Общеизвестно, что в перечне фармакологических средств присутствует значительное количество медицинских препаратов, которые классифицируются в зависимости от механизма действия. Например, механизмы действия β-адреноблокаторов, антагонистов кальция и ряда других средств известны, основательно изучены и, следовательно, клиницисту сравнительно легко прогнозировать результат их применения конкретным пациентом. Однако нельзя утверждать, что этот тезис верен во всех случаях, даже когда препарат в клинике известен годами. Сказанное легко отнести к т.н. парциальным ингибиторам β-окисления жирных кислот (p-FOX inhibitors), которые или тормозят скорость окисления жирных кислот (ЖК) в митохондриях (например, триметазидин), или ограничивают транспорт ЖК через мембраны митохондрий (мельдоний). В свое время в рекомендации Европейского общества кардиологов как корректоры энергетического метаболизма с доказанным антиангинальным эффектом были включены триметазидин (Preductal MR®) и ранолазин. Однако в ходе детальных исследований оказалось, что ранолазин (Ranexa®) воздействует на метаболизм миокарда в сравнительно больших дозах, тогда как в терапевтических дозах действие препарата связано с селективной ингибицией позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Уменьшение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков [1]. За счет последнего эффекта улучшается коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу. Клиническими свидетельствами торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служат значительное укорочение интервала QTc (QTc – корригированное значение QT с учетом частоты сердечных сокращений) и положительное влияние на диастолическое расслабление.
Таким образом, препарат, действие которого в условиях ишемии миокарда первоначально отнесли к торможению окисления свободных ЖК (СЖК), в результате скрупулезных исследований завоевал специфическую нишу в лечении ишемической болезни сердца (ИБС).
Вышесказанное подтверждает, что во многих случаях имеет смысл исследовать механизмы действия давно известных лекарств в тесной взаимосвязи с клинической практикой.
Механизмы действия Милдроната®
Сказанное в полной мере можно отнести и к истории исследования механизмов действия мельдония (Милдронат®). Первоначально «точка приложения» Милдроната® была связана с торможением проникновения СЖК в митохондриях. Почему?
Потому что в условиях ишемии возникает гипоксия миокарда с недостаточным производством энергии. При ишемии, особенно в острых ситуациях, запускается каскад биохимических изменений в тканях: увеличиваются уровни адреналина и норадреналина, СЖК, стероидных гормонов в крови, глюкозы и снижается уровень инсулина в плазме крови. В этом каскаде биохимических изменений самый опасный – прирост уровня СЖК, который индуцируется увеличенным уровнем катехоламинов. Возросшая концентрация СЖК увеличивает потребность к кислороде, ибо СЖК: а) тормозят способность кардиомиоцитов использовать другие ресурсы производства энергии – глюкозы, лактата и пирувата (равновесие Randle) [2]; б) усиливают прием и окисление СЖК (равновесие Randle); в) тормозят транспорт АТФ и его использование.
Таким образом, СЖК в условиях ишемии увеличивают дефицит энергии в миокарде.
Милдронат® представляет собой структурный аналог γ-бутиробетаина (ГББ) [3], поэтому является конкурентным ингибитором ГББ-гидроксилазы – последнего фермента в цепи биосинтеза карнитина в организме человека и животных. Вследствие этого препарат обратимо снижает концентрацию карнитина как в плазме крови, так и в цитозоле и митохондриальном матриксе.
Снижение уровня карнитина оказывает двоякое влияние на организм человека. Oграниченная доступность карнитина в цитозоле снижает скорость активации и транспорта длинноцепочечных ЖК к месту их окисления в митохондриях. Иначе говоря, в условиях ишемии Милдронат® замедляет скорость проникновения и накопления длинноцепочечных ЖК в митохондриях, предотвращая таким образом блокаду транспорта АТФ из митохондрий в цитозоль, а также препятствуя нарушению целостности митохондриальных мембран из-за разрушающих свойств активированных ЖК (ацилкарнитина и ацил-КоА) [4]. Вследствие ограниченного транспорта и окисления ЖК в митохондриях их концентрация в цитозоле увеличивается, что служит сигналом включения альтернативного пути производства энергии путем аэробного гликолиза.
Следует отметить, что Милдронат® [5] – единственное в мире лекарственное средство, снижающее уровень карнитина в организме человека.
Описанный выше механизм действия Милдроната® доказан в ходе клинических исследований, в которых строго соблюдались принципы и требования «доказательной медицины» и которые опубликованы в течение последних лет.
В частности, всем критериям «доказательной медицины» соответствуют два знаменательных исследования применения Милдроната® при ИБС, результаты которых были опубликованы ранее [6–8]:
– клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы MILSS I (окончено в 2010 г.) «Эффективность и безопасность Милдронатa® при лечении пациентов со Стабильной Стенокардией» с 5 параллельными группами пациентов. Исследования проводились на 512 пациентах в 74 центрах 4 стран длительностью 3 месяца;
– клиническое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы MILSS II (окончено в 2009 г.). Продолжительность лечения – 12 месяцев, проведено в 37 центрах 4 стран, включило 278 пациентов с ИБС (стабильная стенокардия).
Результаты исследования MILSS II продемонстрировали, что стандартная терапия в сочетании с применением Милдроната® повышает толерантность пациентов к функциональной нагрузке, увеличивает уровень максимальной достигнутой функциональной нагрузки и продолжительность ее выполнения до возникновения приступа стенокардии и депрессии сегмента ST, а также улучшает качество жизни больных ИБС. При длительном приеме (до 12 месяцев) Милдронат® характеризовался благоприятным профилем безопасности, в т.ч. у пациентов пожилого возраста.
Таким образом, результаты проведенных иследований позволяют сделать общее заключение: применение Милдроната® пациентами со стабильной стенокардией позволяет значительно снизить частоту ангинальных приступов, существенно уменьшить их потребность в короткодействующих нитратах, повысить переносимость физической нагрузки, улучшить эндотелиальную функцию сосудов, что приводит к улучшению качества жизни больных.
Следовательно, данные клинических исследований об улучшении работоспособности сердечной мышцы пациентов с ИБС убедительно подтверждают тезис, согласно которому механизмы действия Милдроната® действительно связаны с «переструктуризацией» энергетического обмена веществ и цитопротекцией в условиях ишемии.
Под влиянием Милдроната® в плазме крови увеличивается концентрация предшественника карнитина ГББ, который, и прежде всего его эфиры, способствует биосинтезу NO – окиси азота, основного фактора, регулирующего тонус сосудов и также влияющего на агрегацию тромбоцитов и эластичность эритроцитов. Было показано, что эфиры ГББ обладают мощным ацетилхолин-подобным действием на тонус кровеносных сосудов. Таким же эффектом обладают и эфиры Милдроната®.
Следовательно, существуют карнитин-независимые эффекты Милдроната®, обусловливающие его положительное действие на микроциркуляцию.
Необходимо подчеркнуть, что характерной особенностью NO является способность быстро (менее чем за 5 секунд) диффундировать через мембрану синтезировавшей его клетки в межклеточное пространство и легко (без участия рецепторов) проникать в клетки-мишени. Внутри клетки он активирует одни и ингибирует другие ферменты, участвуя в регуляции клеточных функций и фактически действуя как локальная сигнальная молекула. NO – очень мощный вазодилататор, который синтезируется в эндотелии сосудистой стенки, быстро проникает в субэндотелиальное пространство и влияет на гладкомышечные клетки сосудов. Молекула NO по гуанилатциклазному механизму снижает содержание внутриклеточного кальция. Это приводит к расслаблению гладкомышечных клеток сосудов, улучшению микроциркуляции и эндотелиальной функции [9].
Подтверждением вышеописанного механизма действия Милдроната® служат результаты двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований [10, 11].
В первом из них было изучено влияние Милдроната® на эндотелийзависимую вазодилатацию у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Были обследованы 30 пациентов с симптомной, гемодинамически стабильной ХСН, получавших стандартную терапию (диуретик, ингибитор АПФ, β-адреноблокатор), а также 30 клинически здоровых лиц сопоставимого возраста. Всем обследованным проведена манжеточная проба с УЗИ-регистрацией диаметра плечевой артерии в исходном состоянии и в фазе реактивной гиперемии. Пациентам с ХСН указанная проба проведена с соблюдением условий двойного слепого контроля: а) до и после инфузии 100 мл изотонического раствора NaCl (плацебо); б) до и после инфузии 1000 мг Милдроната® в 100 мл изотонического раствора NaCl. Относительный прирост диаметра плечевой артерии (%ΔД) во время реактивной гиперемии у пациентов с ХСН по сравнению с контролем был снижен (p<0,01). После инфузии Милдроната® наблюдали существенное возрастание %ΔД в фазе реактивной гиперемии (с 8,6±0,8% от исходного состояния до14,4±0,9%; р<0,001), в то время как после инфузии плацебо достоверная динамика %ΔД отсутствовала (9,3±0,7 и 10,4±0,8%; р>0,05).
Эти данные позволили заключить, что Милдронат® улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию у пациентов с гемодинамически стабильной ХСН.
Второе исследование (MI&CI – Mildronate® – Efficacy And Safety In Patients With Intermittent Claudication) было посвящено оценке эффективности и безопасности терапии Милдронатом® в дозе 500 мг 2 раза в сутки в сочетании со стандартной терапией пациентов с болезнью периферических артерий в течение 24 недель. В исследование были включены 62 пациента со стабильными симптомами перемежающейся хромоты. Исходно и через 4, 12 и 24 недели применения Милдроната® или плацебо всем больным проведен тредмилтест по стандартному протоколу. Первичным критерием служило изменение абсолютной дистанции до возникновения симптомов перемежающейся хромоты через 24 недели лечения. По мере продолжения лечения в обеих группах (Милдронат® и плацебо) эта дистанция увеличивалась, причем ее приросты на этапах исследования были существенно больше у больных, получавших Милдронат®. Среднее значение прироста дистанции до перемежающейся хромоты после 24 недель лечения по сравнению с началом исследования (визит рандомизации) в группе Милдроната® было 231,22±179,02 метра (+62,3%), а у пациентов группы плацебо оно составило 126,67±120,72 метра (+34,4%). Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,026). Особо следует отметить, что были получены доказательства сохранения эффекта Милдроната® при болезни периферических артерий и после прекращения приема препарата. Разница в дистанции до развития перемежающейся хромоты между группами сохранялась и через месяц после прекращения терапии: в группе Милдроната® дистанция ходьбы имела тенденцию к дальнейшему увеличению, в то время как у больных, принимавших плацебо, результаты тредмил-теста ухудшились. В группе Милдроната® отмечено увеличение средней длины дистанции на 19,68 метра, а в группе плацебо – ее снижение на 31,43 метра. Различие между группами лечения было статистически значимым (р=0,032).
Таким образом, метаболическая цитопротекция является одним из перспективных направлений в лечении хронической ишемии нижних конечностей, а улучшение эндотелиальной функции представляется важным патогенетическим звеном в улучшении функциональных возможностей таких пациентов.
Перспективы применения Милдроната® при сахарном диабете
В настоящее время коморбидность – наиболее актуальная проблема во многих высокоразвитых странах, где число коморбидных больных уже велико и возрастает с каждым годом. Клиницистам хорошо известна четверка: ИБС, артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) 2 типа и ХСН, которых связывает тесное патогенетическое взаимодействие. Для этих состояний характерны дисфункция эндотелия с присущими ей вазоконстрикторными и протромботическими реакциями, нарушения микроциркуляции, ишемизация и нарушения метаболизма тканей.
СД является одним из ведущих факторов риска развития нарушений функционирования сердца и сосудов, в основе которых лежит изменение метаболизма клеток. СД ухудшает течение ИБС и артериальной гипертензии, способствуя дисфункции эндотелия, ускоряя процесс атеросклероза коронарных и магистральных артерий, усугубляя процессы гипоксии в миокарде, усиливая оксидативный стресс на фоне снижения активности систем антиоксидативных ферментов.
Поскольку нарушения обмена углеводов коррелируют с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, в частности ХСН, попытки применения корректоров метаболизма у пациентов с этими заболеваниями и СД являются вполне обоснованными и необходимо дальнейшее изучение механизмов их действия.
Выдвинутый в начале статьи тезис о том, что исследование механизмов действия препарата значительно расширяет спектр его клинического применения, наглядно подтверждают последние исследования механизмов действия Милдроната® в условиях СД 2 типа.
Поскольку одним из механизмов действия Милдроната® является стимуляция гликолиза, была выдвинута гипотеза, согласно которой он может влиять на процесс развития СД [12]. В основе этого тезиса лежат результаты исследования на экспериментальных моделях. Показано, что после введения Милдроната® в крови крыс значительно снижается уровень карнитина и увеличивается уровень ГББ, что приводит к уменьшению скорости окисления ЖК и усилению метаболизма глюкозы, обеспечивая противодиабетическое действие препарата [13].
Другие экспериментальные исследования показали, что Милдронат®:
-
стимулирует потребление инсулинозависимой глюкозы в изолированном сердце мыши;
-
усиливает экспрессию некоторых генов и энзимов, вовлеченных в метаболизм глюкозы;
-
усиливает воздействие инсулина и ускоряет окисление глюкозы в сердце крысы в условиях гипоксии;
-
увеличивает чувствительность тканей к инсулину;
-
оказывает нефропротективное действие в условиях гипергликемии;
-
противодействует факторам патогенеза диабетической кардиомиопатии.
Результаты приведенных экспериментальных исследований позволяют прогнозировать целесообразность применения Милдроната® больными СД. Сразу следует сказать, что в настоящее время в распоряжении клиницистов нет достаточных данных клинических рандомизированных исследований, соответствующих принципам «доказательной медицины», подкрепляющих это утверждение. Однако существующие клинические исследования указывают на необходимость проведения работ в указанном направлении для решения вопроса о целесообразности применения Милдроната® при СД и его осложнениях.
Выше уже было указано, что Милдронат® способствует улучшению функции эндотелия [10], расширению сосудов у пациентов с ПБА. Эти факты в свою очередь позволяют прогнозировать уменьшение проявлений макроангиопатий у пациентов с СД. Следовательно, назначение Милдроната® при диабетической ангиопатии конечностей в рамках вспомогательной терапии следует считать вполне оправданным.
Улучшение мозгового кровообращения также является приоритетом при лечении пациентов с СД, поскольку гипергликемия, как известно, усиливает последствия ишемии и гипоксии. В нескольких исследованиях подтверждено антиоксидативное и гипогликемическое действия Милдроната®, что позволяет рекомендовать препарат пациентам с нарушениями мозгового кровообращения и СД [16, 14].
В клинических исследованиях, посвященных влиянию Милдроната® на функцию сердца при ХСН и ИБС в сочетании с СД, однозначно показана целесообразность применения Милдроната® в указанной ситуации, о чем свидетельствует снижение частоты ангинальных приступов, существенное уменьшение потребности пациентов в короткодействующих нитратах, уменьшение проявлений ХСН и улучшение систолической и диастолической функций миокарда [16, 17].
В некоторых специально спланированных исследованиях пациентов с кардиоваскулярной патологией (ИБС, ХСН) и СД 2 типа установлено, что Милдронат®, благоприятно влияя на функцию сердца, параллельно воздействует на течение СД. Так, после 16-недельной терапии с добавлением Милдроната® уровень гликированного гемоглобина снизился у больных на 12 против 3% в контрольной группе. Одновременно отмечено значительное снижение уровней триглицеридов (на 26,9%) и липопротеидов низкой плотности (на 27,1%) по сравнению с -7,7 и -8,3% соответственно в контрольной группе [18].
Диабетическая невропатия (ДНП) – одно из наиболее серьезных и тяжелых осложнений СД, возникающих у 8–26% больных и требующих применения специальной терапии. Как известно, рекомендованные при ДНП антидепрессанты, противоэпилептические и некоторые другие средства далеко не всегда достаточно эффективно устраняют невропатическую боль, причем их применение может быть сопряжено с рядом нежелательных явлений [19]. Перспективность применения Милдроната® для смягчения проявлений ДНП обоснована результатами некоторых экспериментальных и клинических исследований [12].
Например, экспериментально доказано, что Милдронат® полностью предупреждает развитие ДНП у крыс со стрептозотоциновым диабетом, а в клинике установлено, что 3-месячное применение препарата в дозе 1 г/ сут в дополнение к основной противодиабетической терапии благоприятно влияет на течение ДНП. Результаты электромиографических исследований показали, что совместное применение Милдроната® и α-липоевой кислоты на фоне стандартной терапии СД с целью уменьшения симптоматики ДНП более эффективно, чем назначение одной α-липоевой кислоты: скорость проведения импульсов в моторных и сенсорных нервах после 12-недельной терапии была значительно больше в группе пациентов, получавших Милдронат® и α-липоевую кислоту.
Представленные данные позволяют сделать осторожное заключение: под влиянием Милдроната® смягчаются проявления невропатических болей и парестезии в конечностях.
Диабетическая нефропатия – очень серьезное осложнение СД. До настоящего времени известны лишь немногие попытки изучения эффектов Милдроната® при этой патологии. Высказано предположение о нефропротективном действии Милдроната®, основанное на данных о прямом действии препарата на метаболизм нефроцитов [20]. Усиление гломерулярной фильтрации, снижение уровня креатинина и микроальбуминурии у пациентов с СД 2 типа и ХСН при применении Милдроната® в дозе 1 г в день показаны в исследовании авторов из Волгоградского университета [21].
Таким образом, результаты ряда клинических исследований подтверждают данные экспериментальных исследований о широком спектре механизмов действия Милдроната® и позволяют предполагать целесообразность применения этого препарата в составе комбинированной терапии СД 2 типа. Однако с позиций «доказательной медицины» для подкрепления этого необходимо проведение крупных рандомизированных клинических исследований.
