Вокруг кардиотропных препаратов метаболического действия (их часто называют цитопротекторами) сложилась поистине уникальная ситуация. Доказательная база скромно свидетельствует о возможности их назначения, правда, в отсутствие данных о влиянии на долгосрочный прогноз.
Обратимся к Национальным рекомендациям по сердечно-сосудистой профилактике [1]: “Раздел 21.6.
Препараты метаболического действия. Особенностью ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) в РФ является широкое назначение препаратов метаболического действия. В настоящее время используются этилметилгидроксипиридина сукцинат, имеющий мембранопротекторный и антигипоксический эффекты; триметазидин, обладающий антиангинальным
эффектом; мельдоний, обладающий антиангинальным и вазопротекторным эффектами, а также способностью улучшать когнитивные функции. Антиоксидантные препараты регулируют метаболические процессы в миокарде и сосудистой стенке. Могут применяться в составе комплексной
терапии ишемической болезни сердца (ИБС) и других ССЗ. Способность перечисленных препаратов метаболического действия улучшать отдаленный прогноз пациентов с ИБС и ССЗ не доказана”.
Получается так, что метаболические препараты можно применять в дополнение к стандартной терапии пациентов с ИБС, но данных о влиянии на прогноз нет. Казалось бы, на этом можно поставить точку. Тем не менее в 2012 г. выходит документ под названием “Согласованное мнение экспертов о целесообразности использования миокардиального цитопротектора триметазидина в комплексной терапии больных хроническими формами ишемической болезни сердца” [2]. Экспертное мнение менее нейтрально: “…включение миокардиального цитопротектора триметазидина МВ в схему лечения больных стабильной стенокардией в соответствии с показаниями позволит существенно повысить эффективность терапии хронической ИБС”.
Кроме того, давайте не будем забывать о том, что в нашей стране пациенты с ССЗ очень любят лечиться метаболическими препаратами. Существует показатель – индекс Вышковского, оценивающий информационный спрос на те или иные препараты, а следовательно, и их покупательную способность. Так, например, оригинальный триметазидин – кардио- и нейроантиоксидант – имеет данный показатель на уровне 0,87 (по данным на март 2013 г.), лучшие показатели для мельдония – кардиопротектора, антигипоксанта и антиоксиданта – 1,91, а для этилметилгидроксипиридана сукцината (ЭС) – антиоксиданта и мембраностабилизатора – и вовсе 4,83. Полагаем, что будет интересно сравнить эти показатели с таковыми препаратов, улучшающих прогноз пациентов с
ИБС: ацетилсалициловая кислота – 0,47–0,73, периндоприл – 0,50–0,55; рамиприл – 0,20–0,29; бисопролол – 2,0; метопролол – 0,7–1,5; аторвастатин – 0,30–0,63. То есть востребованность и интерес населения к метаболической терапии аналогичны, а чаще всего в несколько раз выше, чем к препаратам, имеющим доказанное позитивное влияние на прогноз. По спросу конкуренцию более
или менее им могут составить лишь β-адреноблокаторы.
В нашей статье мы предпримем еще одну попытку разобраться: нужна ли вообще метаболическая терапия для улучшения состояния кардиомиоцитов и если нужна, то кому?
Препараты для вторичной профилактики с мощной доказательной базой
Для того чтобы не получить закономерных обвинений от читателей в игнорировании основ доказательной кардиологии, следует отметить, что ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что такие препараты, как антиагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента – АПФ
(рамиприл и периндоприл) и статины (симвастатин и аторвастатин), обладают ярковыраженным кардиопротективным действием. Это нашло отражение во всевозможных рекомендациях и не вызывает сомнений.
Этилметилгидроксипиридина сукцинат. Препарат отечественной разработки, по которому имеются только русскоязычные исследования. Подавляющее большинство работ имеет отношение к неврологии (вегетативная дистония, психовегетативный синдром, цереброваскулярные расстройства, инсульт, рассеянный склероз), в которых добавление препарата к комплексной терапии в основном приводило к улучшению исходов по суррогатным конечным точкам или по субъективной оценке пациентов. Единственная работа по кардиологии белорусских авторов Г.И. Сидоренко и соавт. касается
применения ЭС больными хронической сердечной недостаточностью (ХСН) ишемической этиологии, в
ходе которой ЭС добавляли к стандартной терапии данных пациентов одной из групп вместо плацебо в другой; период наблюдения составил 3 года. Авторы сообщают о снижении частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, повторных госпитализаций и смертности, а также об улучшении сократительной функции миокарда, толерантности к физической нагрузке и повышении
адаптации миокарда. Кроме того, был подтвержден антидепрессантный и “антиневротический” эффекты комплексной терапии с включением ЭС [3].
Таким образом, к настоящему времени убедительных доказательств в пользу целесообразности применения ЭС кардиологическими пациентами слишком мало.
Мельдоний. К основным работам последних лет по кардиологии с участием препарата мельдоний относятся следующие – в основном также отечественные.
Группа исследователей из Волгограда продемонстрировали пользу от применения мельдония в составе
комплексной терапии больных метаболическим синдромом с развившейся сердечной недостаточностью в ранние сроки после перенесенного инфаркта миокарда (n = 60; продолжительность исследования – 3 месяца). В группе сочетанной с мельдонием терапии было отмечено снижение степени выраженности сердечной недостаточности, возрастание толерантности к физической нагрузке, что сопровождалось ростом фракции выбросалевого желудочка (ЛЖ), регрессом морфофункциональных нарушений миокарда ЛЖ, благоприятным влиянием на функциональное состояние почек, а также положительным действием на липидный и углеводный обмены [4]. К недостатку данной работы можно отнести непродолжительный период наблюдения, а также возможность улучшения функционального состояния миокарда на фоне проводимой больным стандартной терапии. Кроме того, с учетом отсут-
ствия “ослепленности” пациентов и исследователей полученные результаты должны трактоваться с большой осторожностью.
Еще в одной работе у пожилых пациентов с ИБС (n = 60; средний возраст – 75 лет) в течение 3 месяцев с помощью добавления к стандартной терапии мельдония приводило лишь к уменьшению продуктов перекисного окисления липидов в липопротеидах низкой плотности, что сложно рассматривать как успешность проведенной терапии [5].
Дизайн еще одного исследования был весьма интересным (двойное слепое перекрестное исследование); изучали влияние мельдония в качестве дополнительной терапии пациентов с ХСН и здоровых добровольцев, но конечной была выбрана суррогатная точка – улучшение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии [6]. К сожалению, корреляция улучшения данного показателя с прогнозом больных представляется сомнительной.
Таким образом, обобщая представленные исследования по ЭС и мельдонию, следует отметить, что
убедительных данных по влиянию этих препаратов на прогноз пациентов с ишемией миокарда (ИБС или ХСН ишемической этиологии) либо недостаточно, либо неоднозначность дизайнов исследований не позволяет трактовать их однозначно.
Триметазидин. Ишемия миокарда однозначно приводит к нарушению метаболизма кардиомиоцитов, в
результате чего не происходит эффективного процесса окисления глюкозы, которая преобразуется в лактат. В результате в ишемизированном миокарде происходит переключение с потребления лактата на его продукцию. Происходит закисление внутриклеточной среды и снижение сократительных свойств кардиомиоцитов. В то же время ишемизированный миокард продолжает получать большую
часть энергии (50–70 %) вследствие окисления жирных кислот, несмотря на высокий уровень продукции лактата. В такой ситуации высокие концентрации жирных кислот оказывают ингибирующее действие на окисление глюкозы. Окисление жирных кислот приводит к уменьшению эффективной деятельности митохондрий и во время реперфузии вызывает повреждение кардиомиоцитов. В связи с этим две ключевые цели клеточной кардиопротективной терапии включают: 1. Переход ишемизированных кардиомиоцитов с продукции лактата на окисление глюкозы.
2. Более плавное “включение” митохондрий после реперфузии миокарда [7].
У пациентов с ИБС и ХСН ишемической этиологии на фоне хронической ишемии кардиомиоцитов возникает состояние апоптоза, что приводит клетки к гибели. Для этого пациенту необязательно демонстрировать острый коронарный синдром или инфаркт миокарда. В ряде работ, включая наше собственное исследование [8, 9], было показано, что нарастание тяжести сердечной недостаточности сопровождается персистирующим некрозом кардиомиоцитов, о чем убедительно свидетельствуют высокие уровни тропонина I и миоглобина.
Клеточные механизмы повреждения миокарда, вызванные реперфузионной ишемией и апоптозом, могут включать перегрузку клеток ионами кальция, избыточную продукцию свободных радикалов, закисление клеточной среды, активацию воспалительных цитокинов и нарушения микроциркуляции.
Препарат триметазидин изучен, пожалуй, наиболее широко среди всех представителей группы метаболических препаратов, которые применяются с целью кардиопротекции.
К числу его основных фармакологических эффектов относят [10]:
• переключение клетки на окисление глюкозы для получения энергии;
• защиту эндотелия микрососудов (активацию высвобождения NO-синтазы, снижение продукции
мощного вазоконстриктора эндотелина-1);
• уменьшение степени хронического воспаления в миокарде (уменьшение инфильтрации нейтрофилами миокарда);
• уменьшение накопления ионов натрия и кальция внутри клеток и выраженности клеточного ацидоза;
• снижение выраженности апоптоза и персистирующего некроза кардиомиоцитов;
• сохранение функции митохондрий;
• защиту от токсического действия свободных радикалов.
С обоснованием кардиопротективного действия у триметазидина все благополучно. Имеются подробные обзоры исследований и мета-анализы. Что же мы имеем не в рамках лабораторных экспериментов в пробирке и на животных, а у реальных пациентов с ишемией миокарда? Забегая вперед, скажем, что данных о влиянии триметазидина на прогноз кардиологических больных в настоящее время не существует, но симптомомодифицирующее действие препарата заслуживает внимания и, по-видимому, обусловливает его место в лечении определенных групп кардиологиче-
ских больных.
Стабильная стенокардия
В одном из ключевых обзоров по эффективности и переносимости триметазидина в рамках Cochrane
Database было проанализировано 23 исследования, в которые в общей сложности вошли 1378 пациентов со стабильной стенокардией. Было выявлено, что триметазидин по сравнению с плацебо достоверно уменьшал число ангинозных приступов в течение недели, снижал потребность в приеме
или ингалировании нитратов и увеличивал время до возникновения 1-миллиметровой депрессии сегмента ST (p < 0,001 для всех параметров). Точки суррогатные, но безусловно оказывающие влияние на симптоматику кардиологических больных и качество их жизни. В четырех исследованиях по сравнению триметазидина и антиангинальных препаратов в одном из них триметазидин по эффективности превзошел нитраты (кстати, также не влияющие на прогноз), в трех остальных была получена достоверная тенденция к преимуществу альтернативных триметазидину антиангинальных средств. Авторы данного обзора делают вывод об эффективности терапии триметазидином пациентов с ИБС по сравнению с плацебо в качестве дополнительного подхода к лечению. Для сравнения с другими антиангинальными препаратами требуется проведение долгосрочных рандомизированных исследований [11].
Хроническая сердечная недостаточность
Не только при ИБС, но и при ХСН клетки миокарда испытывают дефицит кислорода. Поэтому неудивительно, что ряд мета-анализов был посвящен анализу применения триметазидина в качестве дополнительного средства терапии больных ХСН.
В мета-анализе Gao и соавт. [12] изучено 17 исследований, включивших 955 пациентов с ХСН. Основным выводом мета-анализа было клинически значимое увеличение фракции выброса ЛЖ при дополнительном назначении триметазидина к стандартной терапии на 7,5 % (p < 0,01), а также уменьшение функционального класса ХСН по NYHA (New York Heart Association) в среднем на 0,5
(результат, сопоставимый с влиянием ингибиторов АПФ).
Интересно, что позитивная динамика сократительной функции ЛЖ выявлена у пациентов с ХСН не
только ишемической, но и неишемической этиологии. В отличие от мета-анализов исследований пациентов с ИБС в данном мета-анализе было продемонстрировано уменьшение смертности и частоты повторных госпитализаций на фоне добавления к терапии триметазидина.
Еще в одном мета-анализе, проведенном Zhang и соавт. и включившем 16 исследований и 884 пациента, были получены схожие результаты [13]: несмотря на отсутствие влияния триметазидина при добавлении его к проводимой терапии на смертность, было отмечено снижение числа госпитализаций вследствие ухудшения сердечно-сосудистой симптоматики. Точно так же как и в предыдущей работе, было отмечено достоверное увеличение фракции выброса ЛЖ (на 6,5 %) и уменьшение функционального класса ХСН по NYHA.
Безопасность
В течение многих лет применения триметазидина практически отсутствовала информация о его побочных эффектах. И вот в прошлом году появилось достаточно быстро растиражированное сообщение о возникновении экстрапирамидных расстройств на фоне терапии триметазидином
[14]. Давайте внимательно проанализируем данную публикацию.
Есть ли формальный повод для беспокойств из-за 21 случая ухудшения или возникновения экстрапирамидных расстройств? Да, есть. Триметазидин содержит в своей химической структуре точно такое же пиперазиновое кольцо, что и дофаминовые антагонисты флунаризин и циннаризин.
Поэтому потенциально блокада дофаминовых рецепторов 2-го типа может приводить к появлению или усугублению экстрапирамидных расстройств (у 17 пациентов это был паркинсонизм, у 3 человек – нарушения походки и у 1 – синдром беспокойных ног).
Все ли пациенты, принимавшие триметазидин, были подвержены риску развития побочных эффектов?
Нет, не все. Это касалось достаточно пожилых пациентов (средний возраст составил 74 года), и практически все, кроме одного, принимали триметазидин в течение нескольких лет.
Таким образом, несмотря на внесение данной информации в инструкцию по применению триметазидина, пока нет оснований считать подобную терапию небезопасной. Но вот пересмотреть подход к многолетнему (без перерывов) приему препарата лицами старше 70 лет и отслеживать у них возможные экстрапирамидные проявления – это тот вывод, который каждый клиницист
должен сделать из данного сообщения.
Цитопротекция в кардиологии: миф или реальность?
В настоящее время из перечисленных в Национальных рекомендациях препаратов наиболее убедительно в качестве цитопротектора с учетом имеющихся исследований кардиологических больных зарекомендовал себя триметазидин. Метаболическая терапия пациентов с ишемией миокарда и ХСН не имеет достаточной доказательной базы по влиянию на долгосрочный прогноз больных, но
может эффективно улучшать качество жизни, сократимость миокарда и уменьшать частоту ангинозных приступов. Если подобная терапия не подменяет собой препараты, улучшающие прогноз пациентов с ИБС и ХСН (ингибиторы АПФ или сартаны, β-адреноблокаторы, антиагреганты, статины, антагонисты альдостерона), она может быть рекомендована в качестве дополнительной курсовой
терапии пациентам с ИБС и ХСН моложе 70 лет для позитивного влияния на клиническую картину заболеваний.
