Основной причиной обращений за медицинской помощью в педиатрической практике являются острые инфекции дыхательных путей: от банальной “простуды” (ОРЗ, ОРВИ) до внебольничной пневмонии (ВП). При этом различные классы антибактериальных препаратов (АБП) нередко назначаются без учета этиологии и особенностей течения заболевания [1, 2]. Несмотря на существование массы рекомендаций, протоколов, стандартов, посвященных антибактериальной терапии, проблема адекватного выбора АБП сохраняет сегодня свою актуальность. В первую очередь это связано с недостаточными знаниями педиатров о фармакологических свойствах АБП, их переносимости и безопасности применения в детском возрасте.
Совершенно очевидно, что для лечения инфекций респираторного тракта необходимо применять АБП, активные в отношении основных бактериальных возбудителей, с наименьшим потенциалом селекции антибиотико-резистентных микроорганизмов, наиболее безопасные и доступные по цене [3]. Несомненно такими качествами обладают многие макролиды, в частности спирамицин.
Макролидые антибиотики уже более 50 лет применяются в клинической практике, но интерес врачей к этой группе АБП не ослабевает. Ранее макролиды применялись ограниченно – преимущественно при инфекциях верхних дыхательных путей. В последние годы внимание к этим препаратам существенно возросло, что напрямую связано с изменением структуры инфекционных заболеваний и увеличением частоты инфекций, вызванных атипичными микроорганизмами с преимущественно внутриклеточной локализацией – хламидиями и микоплазмами. Появление и внедрение в практику новых макролидов с улучшенными фармакокинетическими характеристиками (азитромицин, кларитромицин) привело к тому, что некоторые ранние препараты этого класса сегодня неоправданно рассматриваются как “устаревшие”, по эффективности и безопасности уступающие появившимся позднее. Ярким примером тому является спирамицин. Очевидно, что его уникальные свойства и большой опыт клинического использования требуют переоценки места спирамицина среди других макролидов.
Фармакологические свойства
Спирамицин, относящийся к природным 16-членным макролидам, синтезирован в 1954 г. Он состоит из трех соединений – спирамицина I, спирамицина II и спирамицина III, главным из которых является спирамицин I (63 %) [4]. В основе его химической структуры лежит лактонное кольцо из 16 атомов углерода, к которым присоединены три углеродных остатка: форозамин, микаминоза и микароза.
Особенности химической структуры спирамицина обеспечивают особенный механизм действия и спектр активности препарата. В отличие от 14-членных макролидов (эритромицин, кларитромицин) спирамицин способен взаимодействовать не с одним, а сразу с тремя доменами (I– III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект [5].
Спектр природной антимикробной активности спирамицина включает грамположительные микроорганизмы, такие как Streptococcuspyogenes(β-гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), Streptococcuspneumoniae, Streptococcusviridans, Corynebacteriumdiphtheriae, метициллиночувствительные штаммы Staphylococcusaureus. Спирамицин активен и в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseriameningitidis, Bordetellapertussis, Campylobacterspp., Helicobacterpylori. Около 50 % штаммов Haemophilusinfluenzaeчувствительны к спирамицину invitro.
Таблица 1.Сравнительная природная антибактериальная активность макролидов (МПК90, мг/л) [6]
Данные об относительной активности спирамицина invitro(значения минимальной подавляющей концентрации – МПК) по сравнению с другими макролидами представлены в табл. 1, но они мало пригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике.
По уровню природной активности спирамицин уступает эритромицину, другим 14- и 15-членным макролидам. Однако исследования, проведенные invivo, и клинические данные свидетельствуют о высокой эффективности спирамицина, в т. ч. при инфекциях, вызванных слабочувствительными к другим АБП микроорганизмами (H. influenzae, L. pneumophila). Такое несоответствие умеренной активности спирамицина invitro(значения МПК) его высокой клинической эффективности описывается как “феномен” или “парадокс” спирамицина. Причины этого феномена заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата. Выделяют ряд факторов, объясняющих высокую клиническую эффективность спирамицина [7]: создание высоких и длительно сохраняющихся концентраций в тканях; внутриклеточное накопление, обеспечивающее бактерицидный эффект в отношении внутриклеточных возбудителей. Накапливаясь в макрофагах и нейтрофилах, спирамицин поступает в очаг воспаления, где создает высокие и стабильные концентрации. Кроме того, он усиливает фагоцитарную активность клеток (хемотаксиса, фагоцитоза, киллинга), обеспечивает выраженный постантибиотический эффект, т. е. сохранение подавляющего действия на размножение ряда бактерий даже после снижения концентрации препарата ниже МПК, а также иммуномодулирующий эффект, основанный на способности снижать образование интерлейкина-2 и стимулировать фагоцитоз (табл. 2).
Спирамицин сохраняет активность в отношении ряда штаммов грамположительных кокков с приобретенной резистентностью к 14- и 15-членным макролидам. Это свойство обусловлено генами mef(кодирующими М-фенотип резистентности) и связано с активным выведением препарата из микробной клетки (эффлюксом), которое чаще всего встречается у штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Данный механизм резистентности обусловливает устойчивость к 14- и 15-членным макролидам при сохранении чувствительности к 16-членным макролидам и линкозамидам.
Кроме того, спирамицин действует на ряд других клинически значимых возбудителей, таких как Mycoplasmaspp., Chlamydiaspp., Toxoplasmagondii, Legionellapneumophila[14]. Устойчивость атипичных микроорганизмов к спирамицину до настоящего времени не описана.
Фармакокинетические особенности
По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает “золотую середину” среди макролидов. Его биодоступность составляет 30–40 % и не зависит от приема пищи. По сравнению с эритромицином спирамицин характеризуется большей кислотоустойчивостью. Под действием соляной кислоты в желудке он частично ионизируется, что замедляет всасывание препарата. Абсорбция спирамицина происходит не только в проксимальных, но и в дистальных отделах желудочно-кишечного тракта [9]. Пиковая концентрация в крови достигается в среднем через 3–4 часа после приема препарата внутрь и зависит от дозы: при приеме 1 г составляет 0,39–1,38 мг/л, при приеме 2 г – 0,89–3,38 мг/л. Площадь под фармакокинетической кривой (ПФК) – 10,8 мг × ч/л. При внутривенном введении 0,5 г препарата пиковая концентрация в конце инфузии составляет около 2,14 мг/л; ПФК – 6,19 мг × ч/л, а плазменный клиренс – 84 л/ч.
Таблица 2. Факторы, обеспечивающие эффективность спирамицина in vitro [7]
Для спирамицина характерна минимальная степень связывания с белками плазмы крови (15–18 %), причем это связывание непрочное, что обеспечивает хорошее проникновение препарата в ткани и минимальное лекарственное взаимодействие [9].
Важным фактором, обеспечивающим хорошее проникновение препарата во многие ткани и среды, является высокая липофильность спирамицина, что проявляется большим объемом распределения – 383 л.
Спирамицин создает высокие и стабильные концентрации во многих отделах респираторного тракта (миндалинах, аденоидах, слизистых оболочках придаточных пазух носа, бронхиальном секрете, мокроте), что обеспечивает высокую эффективность препарата при инфекциях дыхательных путей [10]. Его концентрации в миндалинах составляют 15–49, в ткани легких – до 45 мг/ кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина invitroв отношении возбудителей инфекций дыхательных путей (табл. 3).
В слюне создаются низкие концентрации препарата, однако при курсовом приеме в дозе 2 г/сут его содержание постепенно увеличивается и через 3 дня превышает 4 мг/л [11]. Это является обоснованием к применению спирамицина для санации носительства N. meningitides. Препарат может применяться и в стоматологии благодаря созданию высоких и стабильных концентраций в деснах, альвеолярных отростках и слюнных железах.
Спирамицин плохо проникает через гематоэнцефалический барьер даже при воспалении мозговых оболочек. Особенностью препарата является способность проникать в грудное молоко. Однако информации о безопасности спирамицина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, нет. В связи с этим следует по возможности не назначать спирамицин женщинам, кормящим грудью.
Исследование фармакокинетики при беременности показало, что препарат создает высокие концентрации в плаценте и амниотической жидкости, поэтому он включен в рекомендации по лечению токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [12].
Спирамицин практически не метаболизируется. Препарат не обладает гепатотоксичностью, т. к. при минимальном метаболизме не образуются гепатотоксичные нитрозоалкановые формы [7]. Выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15 % препарата. При нарушении функции почек период полувыведения спирамицина не увеличивается, что не требует коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.
Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, поэтому отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Для спирамицина описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и с комбинацией леводопа/карбидопа [13].
Спирамицин имеет длительный период полувыведения (6–12 часов), что обеспечивает небольшую кратность применения. При тяжелой печеночной недостаточности возможно увеличение периода полувыведения.
Нежелательные лекарственные реакции
Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14-членных макролидов.
Препарат не обладает прокинетической активностью и редко вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Диспепсические расстройства кратковременны и, как правило, слабо выражены. В некоторых случаях может отмечаться незначительная транзиторная эритема. Очень редко возникают аллергические реакции в виде сыпи, васкулита, эозинофилии, тромбоцитопении. По данным многоцентрового отечественного исследования безопасности спирамицина, при его применении наблюдались парестезии пальцев рук у 2,9 % пациентов, кожный зуд – у 1,9 %, боли в эпигастрии и диарея – у 1,4 %, металлический вкус во рту – у 0,5 % [7, 14].
Современные возможности применения спирамицина
Спирамицин зарегистрирован и применяется в РФ с 1994 г., а в настоящее время включен в список жизненно необходимых и важных лекарственных средств и перечень лекарственных препаратов с целью оказания дополнительной бесплатной медицинской помощи.
Таблица 3. Антимикробная активность и концентрации спирамицина в тканях и клетках
(средние сывороточные концентрации 1,5 мг/л) [7]
Области применения спирамицина в клинической практике весьма разообразны и представлены на страницах различных медицинских журналов, в т. ч. и журнала “Фарматека” (табл.4). В данной статье приведены сведения о новых возможностях использования спирамицина (Ровамицин®) в педиатрической практике при лечении респираторных инфекций.
Cпирамицин традиционно может использоваться в качестве лечения инфекций дыхательных путей у детей, инфекций кожи и мягких тканей, тяжелой угревой сыпи, коклюша; санации носителей менингококка, в качестве профилактики ревматизма при аллергии на пенициллин и т. д. [16].
В последние годы появились новые данные об изменении этиологии инфекций респираторного тракта; в частности, обсуждается роль атипичных патогенной микрофлоры (M. pneumoniae, C. pneumoniae) при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей [15]. Значение последних в возникновении рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей было подтверждено в исследовании S. Esposito и соавт. (2005) [18].
Острый тонзиллит/фарингит
Считается, что наиболее частыми этиологическими агентами острого фарингита являются вирусы (риновирусы – 20 %, коронавирусы > 5 %, аденовирусы – 5 %, вирусы парагриппа и др.) и стрептококки S. pyogenes(БГСА) – 15–30 %, β-гемолитические стрептококки групп С и G (5–10 %), в редких случаях встречается смешанная аэробно-анаэробная флора и другие патогены – Neisseriagonorrhoeae, Corynebacteriumdiphtheriae, Arcanobacteriumhaemolyticum, Yersiniaenterocolitica, Treponemapalidum, Chlamydophilapneumoniae, Mycoplasmapneumoniae[19]. Препаратами выбора лечения острого тонзиллита/фарингита являются пенициллины или цефалоспорины, а при наличии в анамнезе аллергических реакций на β-лактамные антибиотики – макролиды и линкозамиды [17, 20].
Проведено исследование с целью определения роли атипичных возбудителей в этиологии острого фарингита. Обследованы 127 пациентов в возрасте от 6 месяцев до 14 лет и 130 здоровых детей того же возраста (контрольная группа) на предмет выявления бактериальных и вирусных заболеваний с использованием исследования полимеразной цепной реакции (ПЦР) назофарингиального аспирата, мазков с задней стенки глотки и серологического исследования в парных сыворотках [21]. Результаты исследования представлены в табл. 5. Острая микоплазменная инфекция была подтверждена серологически (титр специфических IgM < 1 : 100 и/ или 4-кратное нарастание титра [IgG]) у всех пациентов, инфицированных M. pneumoniae. Диагноз был подтвержден с использованием ПЦР-диагностики у 16 пациентов с фарингитом (64 %) и ни у одного ребенка из контрольной группы. Острая инфекция, вызванная C. pneumoniae, диагностирована серологически (4-кратное нарастание титра IgG) у 10 из 17 инфицированных пациентов и у 2 детей контрольной группы и подтверждена ПЦР-диагностикой у 60 % пациентов и ни у одного ребенка группы контроля.
Таблица 4. Области клинического применения спирамицина [11, 10, 14, 17]
Данное исследование подтвердило роль атипичных возбудителей (M. pneumoniae) в развитии острого фарингита и редкое выделение данного патогена у здоровых детей [21].
Острые респираторные заболевания
Традиционно считается, что большинство случаев т. н. острых респираторных заболеваний, острого бронхита и ларинготрахеита вызвано вирусами и не требует назначения антибиотиков. Однако в последнее время появляется информация о роли атипичных возбудителей (B. pertussis, M. pneumoniae, C. pneumoniae) в этиологии таких инфекций [22–24].
В исследовании F. Blasi показано, что частота инфекций, вызванных C. pneumoniaeи M. pneumoniaeпри острых респираторных инфекциях, составляет в среднем до 10 % во внеэпидемический период и резко повышается до 25–50 % во время эпидемических вспышек [22].
Анализ случаев рецидивирующих инфекций дыхательных путей у 6335 польских детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет показал, что в 26,9 % случаев причиной обострений была M. pneumoniae[25], а при острых бронхитах M. pneumoniae и C. pneumoniae являются причиной заболевания в 6–15 % случаев [26]. Частота инфекции, вызванной C. pneumoniae, у детей до 5 лет с острым бронхитом может достигать 43% [27]. В педиатрическом исследовании, проведенном в Японии, C. pneumoniaeбыла выделена в 41,4 % случаев острого бронхита и 24,1 % случаев инфекций верхних дыхательных путей [28]. В исследовании, проведенном в Великобритании, установлена высокая частота выделения респираторных хламидий и микоплазм.
Среди 316 обследованных пациентов с острым бронхитом бактериальные возбудители были выделены в 25,9 % случаев (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis), атипичные возбудители (C. pneumoniae, M. pneumoniae) – в 24,7 %, вирусы – в 19,3 % [29].
В исследовании, в котором приняли участие 1706 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей (группа часто болеющих детей), показано, что независимо от возраста и клинического диагноза назначение макролидов обеспечивало более выраженный клинический эффект по сравнению с β-лактамными антибиотиками (p < 0,0001) или назначением только симптоматической терапии (p < 0,0001) [24].
Заключение
Спирамицин является классическим представителем 16-членных макролидов, имеющим клинически значимые особенности, которые позволяют широко использовать его в клинической практике.
Таблица 5. Сравнительная частота выделения различных микроорганизмов при остром фарингите [21]
Препарат активен в отношении типичных и атипичных возбудителей, вызывающих инфекции дыхательных путей, кожи и мягких тканей, а также простейших (токсоплазмы), характеризуется благоприятными фармакокинетическими параметрами (высокие концентрации в тканях, накопление внутри клеток, низкое связывание с белками плазмы крови, отсутствие лекарственных взаимодействий) и высокой безопасностью, подтвержденной многочисленными клиническими исследованиями. Данные о клинической эффективности и безопасности спирамицина, подтвержденные более чем полувековым опытом применения, позволяют данному антибиотику сохранять достойное место среди макролидных АБП, используемых в практике педиатра.
