На сегодняшний день ишемический инсульт (ИИ) является одной из основных причин летальности и стойкой утраты трудоспособности [1, 2]. Пациенты, перенесшие эпизод острой церебральной ишемии (ИИ, транзиторная ишемическая атака), характеризуются значительным повышением риска развития повторного ИИ. Вероятность его возникновения у этой категории больных в 9 раз выше таковой среди лиц без эпизодов церебральной ишемии в анамнезе [3]. Риск развития повторного ИИ определяется рядом факторов, важнейшими из которых являются патогенетический подтип первичного ИИ, степень его выраженности и распространенность поражения сосудистого русла головного мозга. Так, у пациентов с атеросклеротическим стенозом внутренней сонной артерии, в особенности с критическим стенозом, гетерогенной атеросклеротической бляшкой, риск намного выше по сравнению с больными микроангиопатиями, обусловленными артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом, при условии адекватного контроля артериального давления (АД) и уровня гликемии [4].
Нередко ИИ протекает асимптомно (т. н. немые или молчащие инсульты), не проявляясь развитием очагового неврологического дефицита. Как правило, такие инсульты выявляются только при проведении магнитно-резонансной или рентгеновской томографии головного мозга, проводимой по различным поводам. Распространенность подобных ИИ в популяции выше, чем инсультов с характерной клинической симптоматикой. Вместе с тем повышенный риск повторного ИИ существует как среди больных, перенесших клинически явный ИИ, так и среди пациентов с асимптомными инсультами [5].
Несмотря на разнообразие патогенетических механизмов развития ИИ, стратегические направления вторичной профилактики различных его вариантов являются в принципе сходными. Основа вторичной профилактики ИИ – систематическая коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска. Считаются целесообразными отказ от курения и избыточного потребления алкоголя, рациональное питание, обеспечение адекватного состоянию пациента уровня физических нагрузок. Указанные мероприятия, эффективность которых в качестве средств первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний может считаться доказанной, должны проводиться и при ведении больного, перенесшего ИИ. Важным фактором, препятствующим проведению полноценных превентивных мероприятий, является недостаточная медико-санитарная грамотность населения, низкая информированность об основных факторах риска развития ИИ [6].
Трудно переоценить значимость во вторичной профилактике ИИ адекватной медикаментозной терапии. Исключительное значение имеет строгий контроль уровня АД, в особенности у пациентов с критическим стенозом внутренней сонной артерии и тем более при двустороннем поражении [7]. Оптимальным считается поддержание АД на уровне 140/90 мм рт. ст. Важно, чтобы мероприятия вторичной профилактики, в первую очередь соответствующая лекарственная терапия, начинали проводиться максимально рано после перенесенного эпизода острой церебральной ишемии.
Кардинальным направлением вторичной профилактики ИИ является назначение антитромбоцитарных препаратов. С этой целью наиболее широко применяется ацетилсалициловая кислота (АСК), характеризующаяся высокой эффективностью при относительно низкой стоимости. В качестве обезболивающего и жаропонижающего средства АСК применяется более 100 лет, а в 1970–1980 гг. была установена ее способность препятствовать процессам тромбообразования, и АСК стала широко применяться в качестве базового средства предупреждения эпизодов коронарной и церебральной ишемии.
По результатам большого числа рандомизированных клинических испытаний была доказана способность АСК при систематическом применении достоверно снижать частоту повторных случаев ИИ, инфаркта миокарда и сосудистой смертности в целом [8]. Проведенный на основании данных множества качественных клинических исследований мета-анализ однозначно подтвердил эффективность препарата в качестве средства вторичной профилактики ИИ [9]. В первую очередь положительный эффект наблюдался в отношении атеротромботического и лакунарного ИИ (некардиоэмболические ИИ), значительно меньшей эффективность АСК оказалась при предупреждении ИИ кардиоэмболического происхождения.
Выполненный в 2009 г. повторный мета-анализ, включивший результаты последних клинических исследований, посвященных предупреждению сердечно-сосудистых катастроф (всего под наблюдением находились около 100 тыс. пациентов), однозначно подтвердил эффективность АСК в качестве средства вторичной профилактики ИИ [10]. Было продемонстрировано снижение частоты развития острого инфаркта миокарда, ИИ и случаев смерти от сосудистых причин.
Более сложным является вопрос о возможности назначения АСК в качестве средства первичной профилактики ИИ. Установлено, что при ее использовании среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском наблюдалось существенное уменьшение риска развития острого инфаркта миокарда, при этом менее убедительными оказались данные о снижении риска развития острого ИИ. Несколько более выраженный превентивный эффект в отношении ИИ был зарегистрирован среди женщин, однако при последующем анализе эта зависимость подтверждена не была. Интересно, что не было продемонстрировано снижения риска развития ИИ при назначении АСК пациентам, страдающим сахарным диабетом [11]. Таким образом, вопрос о целесообразности применения АСК в качестве средства первичной профилактики ИИ на сегодняшний день остается открытым.
Считается, что выраженный антитромботический эффект АСК при относительной безопасности достигается при использовании невысоких дозировок – 0,5–1,5 мг/кг/сут. Убедительных преимуществ использования препарата в более высоких дозах не установлено. Серьезную проблему представляет вопрос о длительности применения АСК. Ее использование должно продолжаться на протяжении всего периода времени, пока существует риск развития ИИ, т. е. для больных, у которых не производилось оперативного лечения по поводу стенозирования артерий головы, терапия, по сути, должна быть пожизненной. При решении вопроса о назначении АСК больной должен быть информирован о необходимости постоянного приема препарата и нецелесообразности проведения т. н. лекарственных каникул. Убедительно показано, что отмена АСК способна приводить к повышению риска развития острой коронарной и церебральной ишемии [12].
Систематическое применение АСК сопряжено с высоким риском повреждающего действия препарата на слизистую оболочку желудка. Установлено, что вероятность развития гастроинтестинальных осложнений выше у пациентов в возрасте старше 65 лет, страдающих язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, курящих, а также при одновременном применении нестероидных противовоспалительных препаратов и/или глюкокортикостероидов. Даже при использовании АСК в низких дозировках сохраняется вероятность поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Одним из путей снижения риска повреждения слизистой оболочки желудка является одновременное назначение т. н. гастропротекторов.
Как было показано в ряде исследований, на фоне их применения уменьшается число случаев желудочных кровотечений. Вместе с тем, как свидетельствуют результаты некоторых исследований, одновременное назначение АСК и ингибиторов протонной помпы ассоциируется с повышением риска повторных сосудистых катастроф [13]. Выраженное уменьшение гастротоксического эффекта АСК возможно при использовании ее кишечнорастворимой формы – препарата Тромбо АСС. При его применении высвобождение АСК происходит не в желудке, а в кишечнике, вследствие чего и уменьшается риск повреждения слизистой оболочки желудка. Препарат выпускается в дозах 50 и 100 мг в таблетке, что обеспечивает возможность подбора адекватной дозы АСК.
Считается, что прием АСК в качестве средства вторичной профилактики ИИ показан подавляющему большинству пациентов с повышенным АД и симптомными расстройствами мозгового кровообращения, причем особенно нуждаются в нем больные с наличием нескольких факторов сосудистого риска [14, 15]. Убедительные данные о негативном влиянии приема АСК на уровень АД отсутствуют. Вместе с тем назначение антиагрегантов, в частности АСК, ни в коей мере не исключает необходимости систематического контроля уровня АД, использования антигипертензивных препаратов, а также немедикаментозных мероприятий борьбы с АГ.
Несмотря на доказанную эффективность АСК, в 10–20 % случаев к ней наблюдается резистентность (низкая чувствительность) [16]. Это может быть обусловлено рядом факторов – низкой биодоступностью препарата, усиленным образованием тромбоцитов, избыточной стресс-индуцированной экспрессией в них циклооксигеназы-2, повышенной чувствительностью тромбоцитов к проагрегантам, генетически детерминированными особенностями структуры рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, коллагена, тромбоксана, ферментов, участвующих в их синтезе [17]. Снижение чувствительности к АСК часто наблюдается среди пациентов с острым ишемическим поражением органов, сахарным диабетом, курильщиков. К сожалению, лабораторные тесты оценки агрегации тромбоцитов в ответ на действие различных индукторов далеко не всегда позволяют своевременно диагностировать резистентность к АСК.
В случае резистентности к АСК, которая проявляется в виде повторных эпизодов церебральной и/или коронарной ишемии, возникающих на фоне лечения, считается показанным одновременное назначение дипиридамола. Препарат за счет угнетения активности фосфодиэстеразы тромбоцитов обеспечивает повышение концентрации цАМФ и цГМФ, оказывая антитромбоцитарный и вазодилатирующий эффекты.
Многочисленные исследования показали, что эффективность дипиридамола в отношении предупреждения риска повторного ИИ близка к таковой АСК, однако эффект значительно менее выражен в отношении инфаркта миокарда и сосудистой смерти [18]. Показано, что максимальную пользу от назначения комбинированной терапии получают пациенты с симптомным поражением экстра- или интракраниальных артерий, перенесшие неинвалидизрующий инсульт (атеротромботический ИИ) [19]. Как свидетельствуют результаты нескольких рандомизированных клинических исследований, именно такая терапия оказывает на них достоверный положительный превентивный эффект. Важно отметить, что подавляющее большинство исследований комбинированной профилактической терапии ИИ было проведено с использованием медленновысвобождающейся формы дипиридамола, обеспечивающей его постоянную концентрацию в крови и стабильность параметров центральной гемодинамики. Указанная лекарственная форма позволяет назначать дипиридамол в адекватно высокой дозировке при удовлетворительной переносимости лечения.
Кроме того, с целью вторичной профилактики ИИ широко используется антитромбоцитарный препарат клопидогрел – блокатор комплекса гликопротеидов IIb/IIIa тромбоцитов [20]. Назначение клопидогрела по 75 мг/сут оказывает значительный профилактический эффект в отношении развития повторного ИИ и других тяжелых сердечно-сосудистых событий. Вместе с тем назначение клопидогрела также сопряжено с повышением риска повреждения слизистой оболочки желудка, причем одновременное назначение ингибиторов протонной помпы способно снижать антитромбоцитарный эффект препарата.
В связи с тем что монотерапия тем или иным антиагрегантом далеко не всегда обеспечивает адекватное снижение риска развития повторного ИИ, неоднократно предпринимались попытки оценки эффективности и переносимости комбинированной антитромбоцитарной терапии. Так, в исследовании MATCH сравнивалась эффективность лечения в двух группах больных, в недавнем прошлом перенесших транзиторную ишемическую атаку или ИИ, причем первая группа получала клопидогрел (75 мг/сут), вторая – клопидогрел (75 мг/сут) в сочетании с АСК (75 мг/сут) [21]. Частота всех острых сосудистых событий в группах оказалась практически идентичной, однако количество угрожающих жизни геморрагических осложнений было в 2 раза выше в группе комбинированной терапии.
Проведенное несколько позже исследование CHARISMA также показало, что, несмотря на некоторые преимущества комбинированной терапии (75 мг клопидогрела и 75–162 мг АСК в сутки) в отношении предупреждения сосудистых событий, сочетанное применение двух антиагрегантов ведет к значительному повышению риска развития побочных эффектов [22]. Наконец мета-анализ результатов серии исследований эффективности и безопасности одновременного применения АСК и клопидогрела подтвердил нецелесообразность долговременного применения такой комбинации как рутинного средства вторичной порфилактики ИИ вследстие высокого риска геморрагических осложнений [23].
Считается, однако, что в ряде случаев комбинированная антиагрегантная терапия является необходимой. В первую очередь это касается больных, перенесших эндоваскулярное вмешательство на магистральных артериях головы (ангиопластика, стентирование), которым применение клопидогрела и АСК показано на протяжении 6–12 месяцев после проведенной операции.
Целесообразность проведения комбинированного лечения должна рассматриваться при резистентности к АСК, обусловленной, в частности, генетически детерминированными нарушениями функции тромбоцитов, тромбоцитемиями. Оптимальной в этой ситуациии считается комбинация АСК и дипиридамола, хотя имеются сообщения о применении на протяжении достаточно длительного периода времени (до 28 месяцев) комбинации трех антиагрегантов – АСК, дипиридамола и клопидогрела [24].
Важным направлением как первичной, так и вторичной профилактики ИИ у ряда больных является применение непрямых антикоагулянтов. Наиболее широко с этой целью используются производные кумарина (варфарин). Препарат обладает несомненными достоинствами; в частности, он обеспечивает поддержание стабильного уровня антикоагуляции. Высокая эффективность варфарина и предсказуемость оказываемого им эффекта позволяют сегодня рассматривать его в качестве "золотого стандарта" непрямого антикоагулянта при профилактике кардиоэмболического ИИ [2, 25].
Прямыми показаниями к назначению варфарина с целью предупреждения кардиоэмболического ИИ являются неклапанная мерцательная аритмия, наличие тромба в полости левого желудочка, связанная с его дисфункцией, застойная сердечная недостаточность. Показано, что риск развития кардиоэмболических осложнений (в т. ч. церебральных) возрастает при сочетании указанных факторов, а также среди больных, уже перенесших церебральные кардиогенные эмболии, при наличии сопутствующих АГ, сахарного диабета 2 типа.
Оценка необходимости применения непрямых антикоагулянтов проводится путем стратификации степени риска, в частности, с применением шкалы CHADS2, позволяющей решать вопрос о назначении непрямых антикоагулянтов непосредственно у постели больного [26]. Абсолютное снижение риска ИИ при применение варфарина составляет 31 случай на 1000 человек в год, при этом относительный риск уменьшается на 68 %.
Назначение варфарина следует проводить под контролем определения международного нормализованного отношения (МНО), значения которого должны находиться в пределах 2–3. Поддержание этого уровня МНО обеспечивает выраженный защитный эффект в отношении риска развития эмболий и характеризуется низким риском геморрагических осложнений. При правильном отборе пациентов и адекватном контроле МНО вероятность развития тяжелых кровотечений составляет 1,3 % в год [27].
Вместе с тем проведение лечения варфарином больных, перенесших ИИ, имеет ряд существенных особенностей. Так, вследствие имеющихся двигательных нарушений (парезы, атаксия) значительная часть пациентов, перенесших инсульт, не в состоянии самостоятельно посещать медицинские учреждения с целью определения уровня МНО, что может приводить к неконтролируемому приему препарата и повышению риска побочных эффектов. Расстройства походки у таких пациентов ассоциированы с повышенным риском падений и геморрагических осложнений. Риск передозировки антикоагулянтов также повышен у больных с когнитивными расстройствами, нарушениями памяти, поэтому при невозможности контроля режима приема препарата такими пациентами медицинским персоналом или оказывающими уход родственниками поте циальный риск от назначения антикоагулянтов значительно перевешивает возможную пользу лечения.
Если необходимость применения варфарина больными с риском кардио-эмболического ИИ убедительно доказана, его использование для вторичной профилактики ИИ у пациентов со стенозирующим поражением магистральных и внутричерепных артерий (исследование WASID) представляется нецелесообразным в связи с отсутствием значимого лечебного эффекта при нарастании риска геморрагических осложнений.
При невозможности применения варфарина, обусловленной непереносимостью препарата, высоким риском кровотечений и т. д., могут использоваться антиагреганты, в частности в виде комбинированной терапии, однако, как свидетельствуют результаты серии проведенных исследований, профилактический эффект антиагрегантов в данной ситуации существенно ниже, чем при приеме непрямых антикоагулянтов. Одновременное назначение антиагрегантов и непрямых антикоагулянтов возможно только отдельным пациентам в связи с высоким риском геморрагических осложнений.
Серьезную терапевтическую проблему представляет низкая приверженность пациентов к систематическому лечению. Это в полной мере относится и к использованию антитромбоцитарной терапии с целью вторичной профилактики ИИ. Низкая приверженность лечению в значительной степени связана с недостаточной мотивацией больного в отношении устранения факторов сердечно-сосудистого риска, отсутствием понимания необходимости систематического лечения, наличием неверных представлений о существующих опасностях терапии.
Так, результаты двулетнего наблюдения за группой из 3796 больных, перенесших острую церебральную ишемию и имеющих показания к применению антитромбоцитарных препаратов, показали, что 689 (18 %) пациентов самостоятельно прекратили такую терапию, причем практически половина из них – без веских на то медицинских оснований [28]. Интересно, что значительно большая приверженность больных лечению была установлена в проспективном исследовании, проведенном Германским банком данных по инсульту, в которое были включены 3420 больных, проходивших курс терапии в специализированных сосудистых отделениях по поводу ИИ. Оказалось, что 96 % пациентов через год после выписки из стационара продолжали проведение по меньшей мере одного из направлений вторичной профилактики ИИ с применением антитромбоцитарных препаратов.
Причины низкой приверженности проведению систематической антитромбоцитарной (как и любой другой) терапии помимо низкой медико-санитарной грамотности населения, недостаточной информированности пациентов о преимуществах продолжения лечения могут быть связаны и с желанием избежать расходов на приобретение лекарственных препаратов. Отказ от лечения, нарушения режима приема лекарственных препаратов могут также быть обусловлены необходимостью одновременного применения нескольких препаратов, большой кратностью их приема в течение суток. Зачастую неприятные субъективные ощущения, в частности изжога, тошнота, боль в эпигастрии, наблюдающиеся при приеме антиагрегантов, расцениваются пациентами как признаки тяжелого осложнения лечения, что и ведет к отказу от продолжения лечения.
С низкой приверженностью терапии ассоциированы возраст старше 65 лет, исходно низкий образовательный уровень, когнитивное снижение, обусловленное перенесенным ИИ или другими причинами.
Конечная эффективность проводимого профилактического лечения во многом определяется наличием контакта между лечащим врачом и пациентом или его близкими, если сам больной имеет когнитивные, депрессивные или выраженные двигательные расстройства. Повышению приверженности лечению может способствовать применение препаратов пролонгированного действия, комбинированных средств, не требующих многократного приема в течение суток. Целесообразно применение антитромбоцитарных средств, оказывающих минимальное воздействие на слизистую оболочку желудка, в частности кишечнорастворимых форм АСК, таких как Тромбо АСС, являющийся наиболее широко распространенным в России препаратом АСК.
