Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки

Федянин М.Ю., Трякин А.А., Тюляндин С.А.
Отделение клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Рак толстой кишки занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. На момент постановки диагноза рак ободочной кишки I–III стадий выявляется у 67,6 % больных. Этим пациентам показано хирургическое лечение. Целью адъювантной химиотерапии (АХТ) в данной ситуации является эрадикация микрометастазов и снижение риска развития местного рецидива. Показано, что проведение послеоперационной ХТ больным раком ободочной кишки III стадии улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости и оно рекомендовано в качестве стандартного лечения. У пациентов со II стадией болезни проведение АХТ позволяет улучшать показатели выживаемости только в группе с факторами риска прогрессирования болезни. Решение о выборе схем и начале АХТ должно основываться на наличии у пациентов факторов риска прогрессирования болезни, эффективности и потенциальных осложнениях планируемой терапии, индивидуальных особенностях самого пациента, таких как возраст и сопутствующая патология.

рак толстой кишки

адъювантная химиотерапия

капецитабин

Кселода

Введение

Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей. В 2007 г. в России было зарегистрировано 54 738 новых случаев РТК, от которого умерли 37 111 человек [1]. На момент постановки диагноза рак ободочной кишки I–III стадий выявляют у 67,6 % больных (I–II стадий – 35,5 %, III стадии – 32,1 %). Этим пациентам показано хирургическое лечение. Целью адъювантной химиотерапии (АХТ) в данной ситуации является уничтожение микрометастазов и снижение риска развития местного рецидива. Показано, что послеоперационная ХТ улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных раком ободочной кишки III стадии и она рекомендована в качестве стандартного лечения [2, 3]. При раке ободочной кишки II стадии АХТ позволяет улучшать показатели выживаемости только у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования болезни [4, 5]. Решение о выборе схем и начале проведения АХТ должно основываться на наличии у пациентов факторов риска прогрессирования болезни, эффективности и потенциальных осложнениях планируемой терапии, индивидуальных особенностях самого пациента (возраст, сопутствующая патология). В данном обзоре мы рассмотрим применение АХТ при раке ободочной кишки, данные по возможности индивидуализации терапии у больных с ранним раком ободочной кишки с учетом особенностей пациента и опухоли.

Сроки начала АХТ

В теории начинать АХТ необходимо как можно раньше после операции. Однако на практике на этот срок влияют два основных фактора: сроки восстановления после операции и время, которое нужно затратить пациенту на то, чтобы попасть от хирурга к химиотерапевту. Ранее считали, что лечение нужно начинать не позднее 3 месяцев с момента операции, но доказательств данного положения не было. На конференции ASCO GI (American Society of Clinical Oncology’s Gastrointestinal Cancers Symposium) 2011 было доложено о результатах мета-анализа результатов исследований, посвященных определению сроков начала АХТ. J.J. Biagi и соавт. провели систематический обзор литературы, объединив данные 9 исследований, включивших 14 357 пациентов. Было показано, что с увеличением интервала времени от операции положительный эффект АХТ уменьшается. Так, если пациенту в возрасте 65 лет в хорошем состоянии с РТК III стадии начать химиотерапию (с включением фторпиримидинов) в течение 4 недель после операции, риск смерти снижается на 15 %, в сроки от 4 до 8 недель – на 10 %, а от 12 до 16 недель – только на 5 %. При начале терапии позже 16 недель выигрыша от применения АХТ не наблюдается. Авторы делают вывод, что проведение АХТ будет полезно только в течение 12 недель (3 месяца) после операции [6]. Недостатком мета-анализа можно считать то, что объединены данные в основном нерандомизированных и ретроспективных исследований, в которых в качестве АХТ применяли фторурацил (ФУ). Положительным моментом исследования является подтверждение постулата, что чем раньше начинать АХТ, тем лучше для пациента.

Адъювантная химиотерапия при раке ободочной кишки III стадии

Фторпиримидины

ФУ был и остается основой современной химиотерапии больных колоректальным раком. Еще с конца 1990-х гг. появились результаты первых исследований, показавших достоверное снижение частоты рецидивов и риска смерти на 16 % при применении струйного режима введения фторурацила с левамизолом в течение одного года [7]. Позже была показана равная эффективность более короткого курса АХТ (6 месяцев) при комбинации ФУ с кальцием фолинатом (Лейковорин – ЛВ) [8]. С конца 1990-х гг. возрос интерес к длительным инфузиям высоких доз ФУ, при схожей активности обладавших существенно меньшей токсичностью по сравнению со струйными режимами [10–12].

Пролонгированное введение ФУ требует постоянного доступа в центральную вену и наличия специальных устройств для постоянной инфузии препарата, что ассоциируется с дополнительным риском развития таких осложнений, как венозный тромбоз, инфекции. В связи с этим были разработаны пероральные формы фторпиримидинов. Капецитабин (Кселода) – пероральный препарат класса фторпиримидинов, активирующийся в клетках опухоли. При приеме капецитабина в клетках опухоли создается концентрация ФУ, более высокая, чем при длительных внутривенных инфузиях. Это предопределило широкое использование пероральных фторпиримидинов в клинической практике. Избирательность действия капецитабина в опухоли основана на более высокой, чем в нормальных тканях, активности фермента тимидинфосфорилазы [13]. Благодаря карбаматной структуре капецитабин быстро всасывается в неизменном виде. Первые этапы трансформации препарата проходят в печени и опухолевой ткани, где последовательно, под действием ферментов карбоксилэстеразы и цитидиндезаминазы происходит образование промежуточного метаболита, не обладающего цитотоксическим действием. На заключительном этапе тимидинфосфорилаза, обладающая высокой активностью в тканях опухоли, способствует превращению промежуточного метаболита в ФУ. Наиболее часто используется капецитабин в дозе 1250 мг/м2 – 2 раза в сутки в 1–14-й дни каждые 3 недели. При применении капецитабина в комбинированных режимах доза препарата снижается до 1000 мг/м2 2 раза в сутки в 1–14-й дни каждые 3 недели. В исследовании X-ACT (Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy) пациенты с III стадией были рандомизированы в две группы: капецитабин 2500 мг/м2 в сутки в 1–14-й дни и болюсное введение ФУ/ ЛВ (схема Мейо). При медиане наблюдения 3,8 года показатели выживаемости без признаков болезни не различались (3-летняя выживаемость – 64,2 и 60,6 % соответственно; р = 0,87). Однако наблюдалась тенденция к значимому различию в показателях общей выживаемости (3-летняя общая выживаемость 81,3 и 77,6 % соответственно; р = 0,07). По сравнению с болюсным введением ФУ/ЛВ при терапии капецитабином реже развивались такие побочные эффекты, как диарея, стоматит, алопеция, чаще – ладонно-подошвенный синдром [14]. В исследовании NSABP C-06 (National surgical adjuvant breast and bowel project C–06) применение тегафура (другой пероральной формы фторпиримидинов) совместно с кальцием фолинатом авторы показали результаты, аналогичные полученным в предыдущей работе [15].

Таким образом, пероральные формы фторпиримидинов являются равноэффективной и более удобной альтернативой инфузионным режимам в качестве АХТ РТК.

Оксалиплатин

Оксалиплатин относится к третьему поколению производных платины. В основе механизма его действия лежит способность образовывать внутри- и межнитевые сшивки ДНК, что прекращает репликацию генома. Препарат практически лишен почечной и гематологической токсичности, однако обладает специфической нейротоксичностью – развитием периферической невропатии [12], которая носит кумулятивный характер и проявляется в виде нарастающих парестезий и дизестезий, способных развиваться на холоде (“холодовые реакции”). У большинства пациентов невропатии носят преходящий характер с постепенным уменьшением проявлений токсичности после отмены оксалиплатина. C учетом синергизма двух препаратов (оксалиплатина и производного фторпиримидинов) [16] в клинике наиболее часто используют режимы XELOX, FOLFOX, FLOX.

В 2004 г. были опубликованы результаты первого рандомизированного исследования III фазы по сравнению режима FOLFOX-4 и инфузионного режима введения ФУ/ЛВ (схема de Gramont) у пациентов с РТК II–III стадий в адъювантном режиме (исследование MOSAIC – Multicenter International Study of Oxaliplatin/5FULV in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer). В исследование были включены 2246 больных. Были достигнуты достоверные различия в показателях 3-летней выживаемости без признаков болезни (отношение рисков [ОР] = 0,77; p = 0,002). Добавление оксалиплатина снизило риск рецидива на 23 % [17]. В 2009 г. авторы обновили результаты исследования (см. таблицу), показав, что 6-летняя общая выживаемость также достоверно лучше в группе с FOLFOX (ОР = 0,8; p = 0,03) [18]. Подгрупповой анализ выявил, что достоверное улучшение выживаемости без признаков болезни и общей выживаемости наблюдается у больных только с III стадией болезни.

Таблица. Результаты исследований по применению схем с оксалиплатином в адъювантном режиме у больных РТК.

Положительный эффект от добавления оксалиплатина к болюсному режиму введения ФУ (FLOX против схемы Roswell Park) в адъюванте был подтвержден в исследовании NSABP C-07 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-07) [19]. Риск развития рецидива при добавлении оксалиплатина к струйному режиму введения ФУ снизился на 21 %. Различий в общей выживаемости не выявлено. При подгрупповом анализе улучшение показателей выживаемости без признаков болезни наблюдалось только у пациентов с III стадией РТК. При сравнении обоих исследований необходимо отметить, что переносимость режима FOLFOX была значительно лучше, чем FLOX, т. к. на фоне последнего отмечена более высокая частота диарей III– IV степеней (10,8 против 38,0 %), что в 6,9 % случаев привело к развитию энтеропатического синдрома (повреждению стенки кишки и развитию сепсиса). Достоверно чаще данное осложнение наблюдалось у лиц старше 60 лет и у женщин. В то же время частота и выраженность полиневропатий, возникших на фоне обоих режимов, существенно не различались и они характеризовались обратимостью. Так, если по завершении шести месяцев терапии практически у каждого пациента развилось данное осложнение, то через 2 года полиневропатии I–II степеней отмечены лишь у 10–15 % больных.

После того как была доказана эффективность капецитабина в адъювантном режиме, инициировано исследование NO 16968, где сравнивались схемы XELOX и режимы Roswell Park/Мейо. Достигнуты достоверные различия в 3-летних показателях выживаемости без признаков болезни (71 против 67 %; см. таблицу).

Сравнительный анализ этих трех исследований четко показывает достоверный выигрыш от добавления оксалиплатина к фторпиримидинам, а также схожую эффективность всех трех режимов химиотерапии. Все это сделало комбинации с включением оксалиплатина стандартом АХТ больных РТК III стадии.

Иринотекан

Иринотекан – полусинтетическое производное алкалоида камптотецина. В основе механизма действия препарата лежит блок фермента топоизомеразы I [12], которая участвует в процессе репликации и транскрипции ДНК, разворачивая для этого на время двухнитевую спираль ДНК. Связываясь с ферментом, иринотекан стабилизирует ДНК в развернутом состоянии, что приводит к ее разрывам.

У больных метастатическим РТК наиболее популярный режим с иринотеканом FOLFIRI обладает схожей с FOLFOX эффективностью. Однако в качестве АХТ все три исследования с иринотеканом потерпели фиаско. Режимы со струйным (IFL) [21] или инфузионным (FOLFIRI) введением ФУ [22, 23] не показали улучшения выживаемости без прогрессирования по сравнению с монотерапией ФУ. Кроме того, экспериментальные режимы характеризовались большей токсичностью. По этим причинам режимы с иринотеканом не могут рекомендоваться к применению в качестве АХТ.

Таргетная терапия

Антиангиогенная терапия

Бевацизумаб – моноклональное антитело, блокирующее фактор роста эндотелия сосудов. На экспериментальных моделях показано, что бевацизумаб приводит к быстрому снижению плотности микрососудистого русла; нормализует структурно и функционально измененные сосуды, что улучшает проникновение химиопрепаратов в опухоль; ингибирует механизмы неоваскуляризации [24–26]. Значение бевацизумаба в первой линии терапии метастатического колоректального рака доказано рандомизированных исследованиях. Естественно, что следующим этапом были инициированы исследования по изучению эффективности бевацизумаба в адъювантной терапии РТК. В исследование NSABP С-08 были включены более 2600 больных РТК II–III стадий. Сравнивали режимы FOLFOX ± бевацизумаб. При медиане наблюдения 36 месяцев не получено достоверного повышения выживаемости без признаков болезни (75,5 % в группе без бевацизумаба против 77,4 % в группе с бевацизумабом; р = 0,15; ОР = 0,85) [27]. В другом исследовании со схожим дизайном (AVANT) получены аналогичные результаты [28]. В настоящее время проводится исследование QUASAR-2 , в котором изучают АХТ с добавлением бевацизумаба к капецитабину.

Таким образом, вопрос о включении бевацизумаба в АХТ больных РТК в настоящее время остается открытым.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста

Цетуксимаб – химерическое моноклональное антитело к наружному домену EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Отмечена корреляция между эффективностью терапии анти-EGFR антителами и наличием мутации в гене KRAS (чаще в экзонах 12 или 13). Активность препаратов реализуется только в группе больных, не имеющих мутации [29, 30].

В 2010 г. на ASCO были доложены результаты исследования по сравнению адъювантного лечения режимами FOLFOX ± цетуксимаб больных РТК II стадии с диким типом гена KRAS в опухоли. При промежуточном анализе результатов терапии 1624 пациента без мутации KRAS различий в показателях 3-летней выживаемости без признаков болезни получено не было (ОР = 1,18; p = 0,33) [31]. Более того, в группе больных старше 70 лет добавление цетуксимаба даже ухудшило 3-летнюю общую выживаемость (83,9 против 75,4 %), в связи с чем исследование было досрочно прекращено. Наиболее вероятной причиной негативных результатов была большая токсичность, сопровождавшая применение цетуксимаба (диарея), что приводило к снижению числа курсов АХТ. Недавно завершено исследование PETACC-8 с аналогичным дизайном. Результаты пока не опубликованы.

Таким образом, несмотря на положительный опыт применения моноклональных антител при метастатическом колоректальном раке, в качестве АХТ они оказались неэффективными.

Адъювантная терапия при раке толстой кишки II стадии

Если необходимость применения АХТ при III стадии уже ни у кого не вызывает сомнения, то ее роль при II стадии болезни остается неопределенной. При II стадии 60–70 % пациентов излечиваются благодаря одной операции, у 15–20 % рецидив разовьется независимо от терапии и выигрыш от АХТ существенно снижается [32]. Так, в исследовании QUASAR применение ФУ/ЛВ больными РТК II стадии привело к увеличению 5-летней общей выживаемости лишь на 2,9 % [33]. Эти данные указывают на необходимость выделения группы больных с высоким риском рецидива и прогрессирования, а также факторов, предсказывающих эффективность АХТ (см. рисунок).

В настоящее время выделены следующие клинические факторы при II стадии болезни, увеличивающие риск рецидива болезни:

операция на фоне кишечной непроходимости;
инфильтрация опухолью лимфатических и кровеносных сосудов;
низкая дифференцировка опухоли;
показатель Т⁴;
удаление при операции менее 12 лимфоузлов.

Анализ исследования MOSAIC показал, что выигрыш от АХТ с включением оксалиплатина у больных II стадии высокого риска соответствует таковому при III стадии (разница в 5-летней безрецидивной выживаемости составила 7,2 %; ОР = 0,74; 95 % доверительный интервал [ДИ] – 0,52–1,08). В то же время у остальных больных со II стадией (с “низким” риском) она не различалась [17, 18]. Улучшение безрецидивной выживаемости не привело к увеличению общей выживаемости больных со II стадией как с “низким” (ОР = 1,0), так и с “высоким” риском (ОР = 0,94). По-видимому, это связано прежде всего с недостаточным числом пациентов со II стадией “высокого” риска.

Кроме клинических факторов, позволяющих выбирать кандидатов для АХТ среди пациентов со II стадией, в последнее время все большее значение начинают придавать молекулярным прогностическим факторам, особенно наличию микросателлитной нестабильности (MSI) и потере гетерозиготности длинного плеча 18-й хромосомы (18qLOH). При РТК II стадии MSI выявляется в 16–22 % случаев. Эти опухоли характеризуются благоприятным прогнозом, и добавление АХТ фторпиримидинами не улучшает результатов лечения [34–37]. До сих пор остается открытым вопрос об эффективности терапии на основе оксалиплатина у этих пациентов. По данным ретроспективного наблюдения, потеря гетерозиготности длинного плеча 18-й хромосомы была ассоциирована с увеличением числа рецидивов при II стадии [38]. В настоящее время эти данные подтверждаются в проспективном исследовании Е5202, в котором на основе MSI и 18qLOH выделяют пациентов с высоким риском рецидива при II стадии болезни, которым в дальнейшем будет проводиться химиотерапия FOLFOX с бевацизумабом.

Адъювантная химиотерапия у лиц пожилого возраста

V. Sundararajan и соавт. сообщили о результатах анализа данных базы SEER, в который были включены 4768 больных старше 65 лет. Половине (52 %) пациентов проводили АХТ ФУ. Больные, которые получали адъювантное лечение, имели достоверно более высокие показатели общей выживаемости (ОР = 0,66) [39]. Таким образом, пожилые пациенты выигрывают от проведения АХТ так же, как и лица более молодого возраста. К аналогичному выводу пришли и J.M. Jessup и соавт., которые провели ретроспективный анализ данных 85 934 больных РТК III стадии [40]. Однако около 30 % пожилых больных РТК III стадии, которым была начата АХТ, прекращают лечение, не завершив его. Смертность среди таких пациентов в 2 раза выше, чем среди тех, кому удалось провести 7 курсов АХТ [41].

В исследовании X-ACT проведен подгрупповой анализ в соответствии с возрастом (менее и более 65 лет). Отмечено, что токсичность капецитабина у пожилых пациентов находится в зависимости от функции их почек. При многофакторном анализе выявлено, что возраст является значимым фактором, влияющим на выживаемость больных [14]. Анализ результатов АХТ 245 пациентов пожилого возраста из базы данных Австралии выявил, что применение капецитабина ассоциировалось с тенденцией к большей частоте токсических реакций [42]. Объединенный анализ данных базы ACCENT был посвящен сравнению результатов АХТ 10 499 больных моложе 70 и 2170 – старше 70 лет со II–III стадиями болезни, принимавших участие в 6 рандомизированных исследованиях. Три четверти больных старше 70 лет имели III стадию болезни. Безрецидивная выживаемость, выживаемость без признаков болезни, общая выживаемость были достоверно выше в экспериментальной группе по сравнению с контрольной у лиц моложе 70, но не старше 70 лет. Эти результаты касаются всех экспериментальных режимов: с оксалиплатином, иринотеканом или пероральными фторпиримидинами. Авторы пришли к выводу, что больные пожилого возраста (старше 70 лет) не выигрывают в общей выживаемости (ОР = 0,86; 95 % ДИ – 0,98–1,32) от применения в адъювантном режиме комбинированных схем с оксалиплатином и/или пероральными фторпиримидинами [43]. Отметим также, что в адъювантном исследовании FOLFOX ± цетуксимаб отмечена более высокая смертность среди лиц старше 70 лет, в связи с чем был приостановлен их набор в данное исследование. Аналогичная тенденция имела место и в исследовании NSABP C-08 (FOLFOX ± бевацизумаб) [44].

Таким образом, у лиц пожилого возраста с РТК III стадии рекомендуется применять инфузионные режимы введения ФУ/ЛВ (менее токсичные по сравнению с болюсными). Другие лечебные опции: капецитабин в монорежиме, FOLFOX, XELOX, по эффективности не уступают ФУ/ЛВ в адъюванте у лиц старше 70 лет.

Капецитабин можно назначать пожилым при адекватной функции почек. Таблетированная форма капецитабина позволяет больному проходить лечение в комфортных домашних условиях.

Информация об авторах:
Федянин Михаил Юрьевич – кандидат медицинских наук, врач-онколог отделения клинической
фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
E-mail: fedianinmu@mail.ru;
Трякин Алексей Александрович – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клиническойфармакологии и химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН;
Тюляндин Сергей Алексеевич – доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапииРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, заместитель директора по научной работе РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. // Вестник Российского онкологического центра им. Н.Н. Блохина РАМН 2009. Т. 20. № 3 (прил. 1).

2. O’Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, et al. Controlled trial of fluorouracil and low dose leucovorin given 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 1997;15:246–50.

3. Barone C. Adjuvant chemotherapy of colon cancer current strategies//Eur J Cancer 2008;6(Suppl):60–3.

4. Van Cutsem E, Costa F. Progress in the adjuvant treatment of colon cancer. Has it influenced clinical practice? JAMA 2005;7:2758–60.

5. Connell MJ. Oxaliplatin or irinotecan as adjuvant therapy for colon cancer: the results are in. J Clin Oncol 2009;27:3082–84.

6. Biagi JJ, Raphael M, King WD, et al. The impact of time to adjuvant chemotherapy (AC) on survival in colorectal cancer (CRC): A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2011;29(4): abstr 364.

7. Laurie JA, Moertel CG, Fleming TR, et al. Surgical adjuvant therapy of large bowel carcinoma: an evaluation of levamisole and the combination of levamisole and fluorouracil; The North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. J Clin Oncol 1989;7:1447–56.

8. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet 1995;345:939–44.

9. Andre T, Colin P, Louvet C, et al. Semimonthly vs monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: results of a randomised trial. J Clin Oncol 2003; 21:2896–903.

10. Saini A, Norman AR, Cunningham D, et al. Twelve weeks of protracted venous infusion of fluorouracil is as effective as 6 months of bolus 5 FU and folinic acid as adjuvant treatment in colorectal cancer. Br J Cancer 2003;16:1859–65.

11. Carrato A, Kohne C, Bedenne L, et al. Folinic acid modulated bolus 5 FU or infusional 5 FU adjuvant treatment of patients of UICC stage III colon cancer: preliminary analysis of the PETACC 2 study. Proc ASCO 2006;24:18s.

12. Jan HM. Schellens. Cancer clinical pharmacology. Oxford Univercity Press. 2006;52.

13. Pentheroudakis G, Twelves C. The rational development of capecitabine from the laboratory to the clinic. Anticancer Res 2002;22:3589–96.

14. Twelves C, Wong A, Nowacki MP. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696–704.

15. Lembresky BC, Wieand HS, Petrelli NJ, et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with intravenous fluorouracil and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from NSABP protocol C-06. J Clin Oncol 2006;24:2059–64.

16. Raymond E, Buquet-Fagot C, Djelloul S, et al. Antitumor activity of oxaliplatin in combination with 5-fluorouracil and the thymidylate synthase inhibitor AG337 in human colon, breast and ovarian cancers. Anticancer Drugs 1997;8:876–85.

17. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, 5 fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment of colon cancer: results of the international randomized MOSAIC trial. N Engl J Med 2004;350:2343–51.

18. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009;27:3109–16.

19. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198–204.

20. Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/ LV for stage III colon cancer (NO16968): impact of age on disease free survival. Proc ASCO 2010;20:Abst. 3521.

21. Saltz L, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Irinotecan plus fluorouracil/leucovorin (IFL) versus fluorouracil/ leucovorin alone (FL) in stage III colon cancer (Intergroup Trial CALGB C89903) // J Clin Oncol 2004;22:245s.

22. Ycou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III trial of LV5FU2+CPT11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer. Proc ASCO 2005;36:16s [abstract 3502].

23. Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009;27:3117–25.

24. Baluk P, Hashizume H, McDonald DM Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. Curr Opin Genet Dev 2005;15:102–11

25. Lu J, Gaudreault J, Novotny W, et al. A population pharmacokinetic model for bevacizumab. Clin Pharmacol Ther 2004;75:91.

26. Prewett M, Huber J, Li Y, et al: Antivascular endothelial growth factor receptor (fetal liver kinase 1) monoclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors. Cancer Res 1999;59: 5209–18.

27. Wolmark N, Yothers G, O’Connell MJ, et al. A phase III trial comparingmFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or III carcinoma of the colon: results of NSABPProtocol C-08. J Clin Oncol 2009;27(15):793s.

28. de Gramont A, Van Catsem E, Tabernero J, et al. AVANT: Results from a randomized three-arm multinational phase III study to investigate bevacizumab with either XELOX or FOLFOX4 versus FOLFOX4 alone as adjuvant treatment for colon cancer. J Clin Oncol 2011;29(4): abstr 358.

29. Di Fiore F, Blanchard F, Charbonnier F, et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer 2007;96:1166–69.

30. Lievre A, Bachet JB, Boige V, et al. KRAS mutations as an independent prognostic factor in patients with advanced colorectal cancer treated with cetuximab. J Clin Oncol 2008;26:374–79.

31. Alberts SR, Sargent DJ, Smyrk TC, et al. Adjuvant mFOLFOX6 with or without Cetuximab (Cmab) in KRAS wild-type (WT) patients (pts) with resected stage II colon cancer (CC): result from NCCTG Intergroup Phase III Trial N0147. J Clin Oncol 2010;28(18):959s.

32. Grothey A. Adjuvant chemotherapy in colon cancer – Is it worth it? Eur J Cancer 2010; 46:1768–69.

33. Quasar collaborative group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007;370:2020–29.

34. Koopman M, Kortman GA, Mekenkamp L, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2009;100:266–73.

35. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005; 23:609–18.

36. Jover R, Zapater P, Castells A, et al. The efficacy of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil in colorectal cancer depends on the mismatch repair status. Eur J Cancer 2009;45:365–73.

37. Bertagnolli MM, Niedzwiecki D, Compton CC, et al. Microsatellite instability predicts improved response to adjuvant therapy with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin in stage III colon cancer: Cancer and Leukemia Group B Protocol 89803. J Clin Oncol 2009;27:1814–21.

38. Roth AD, Tejpar S, Yan P, et al. Stage-specific prognostic value of molecular markers in colon cancer: Results of the translational study on the PETACC 3– EORTC 40993–SAKK 60-00 trial. J Clin Oncol 2009;27:4002.

39. Sundararajan V, Mitra N, Jacobson JS, et al. Survival associated with 5-fluorouracil-based adjuvant chemotherapy among elderly patients with node-positive colon cancer. Ann Intern Med 2002;6(5):349–57.

40. Jessup JM, Stewart A, Greene FL, et al. Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: implications of race/ethnicity, age, and differentiation. JAMA 2005;294(21):2703–11.

41. Neugut AI, Matasar M, Wang X, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for colon cancer and survival among the elderly. J Clin Oncol 2006;24(15):2368–75.

42. Field KM, Kosmider S, Desai J, et al. Capecitabine in colorectal cancer: a five-year review of use in routine clinical care. ASCO gastrointestinal cancers symposium; 2009.

43. McCleary NJ, Meyerhardt J, Green E, et al. Impact of older age on the efficacy of newer adjuvant therapies in >12,500 patients (pts) with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol 2009;27(15): Abstr 4010.

44. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ, et al. Initial safety report of NSABP C-08: a randomized phase III study of modified FOLFOX6 with or without bevacizumab for the adjuvant treatment of patients with stage II or III colon cancer.J Clin Oncol 2009;27(20):3385–90.