Аллергический ринит (АР) – заболевание слизистой обо лочки носа, в основе которого лежит аллергическое воспаление, обусловленное воздействием различных причинно-значимых аллергенов, сопровождающееся комплексом симптомов в виде ринореи, заложенности носа, чихания и зуда в носовых ходах. Дополнительная симптоматика может включать головную боль, нарушение обоняния и клинические проявления конъюнктивита.
Заболеваемость АР возросла за последние два десятилетия, его распространенность во взрослой популяции составляет 10–30 % и достигает 42 % среди детей. Средний возраст дебюта заболевания составляет 10 лет, а наибольшее число случаев регистрируется в возрасте между 13 и 19 годами [1]. Симптомы АР, оказывая влияние на сон, учебу, работу, негативно отражаются на качестве жизни пациентов [1]. Снижение качества жизни взрослых пациентов обусловлено быстрой утомляемостью, снижением жизненного тонуса, ухудшением самочувствия и проблемами социального характера; детей – нарушением способности к обучению, беспокойством, трудностями при общении со сверстниками и ухудшением отношений внутри семьи. С другой стороны, заболевание ложится тяжелым экономическим бременем как на самого пациента, так и на систему здравоохранения в целом. К примеру, распространенность аллергическим ринитом в США составляет 31 % и приводит к значительному финансово-экономическому ущербу, включающему финансовые затраты на посещения врача, стоимость курса лечения, а также 3,5 млн дней нетрудоспособности и 2 млн пропущенных дней в школе [2]. Все это свидетельствует о важности проблемы АР для практического здравоохранения и объясняет пристальное внимание к ней педиатров, аллергологов, отоларингологов и врачей других специальностей.
В основе патогенеза АР лежит особый тип реагирования иммунной системы, а именно иммуноглобулин Е (IgE)- опосредованное воспаление слизистой оболочки носа. Сенсибилизация организма происходит в результате образования антител класса IgE к аллергенам (пыльца растений, перхоть животных, клещ домашней пыли, аллерген таракана). При последующих контактах сенсибилизированного организма с аллергеном происходит развитие IgE-зависимого воспаления в слизистой оболочке носовой полости, объясняя развитие симптомов АР [3]. Патофизиология АР состоит из двух отличных между собой фаз [4]. Ранняя фаза аллергической реакции происходит в течение нескольких минут после воздействия аллергена. Связывание аллергена с IgE-антителами является пусковым механизмом в активации тучных клеток и базофилов. При этом выделяются провоспалительные медиаторы (гистамин, простагландины, лейкотриены), которые, действуя на клеточные структуры, вызывают симптомы АР. Через несколько часов после разрешения ранней фазы наступает поздняя, или отсроченная, фаза аллергического воспаления. Хемоаттрактанты способствуют увели-ению содержания клеток воспаления почти вдвое (эозинофилов, нейтрофилов, макрофагов, T-лимфоцитов). Миграция и скопление клеток воспаления в собственном слое слизистой оболочки носа приводят к выбросу большого количества медиаторов воспаления. Таким образом, возникает хроническое воспаление, к преобладающему симптому которого относится назальная обструкция [3, 5].
На фоне персистирующего воспаления слизистой оболочки носа у пациентов развивается феномен “праймирующего эффекта”, который заключается в повышении специфической назальной реактивности при повторных воздействиях аллергена. При этом последующие воздействия тех же или меньших концентраций аллергена приводят к более выражен-ым клиническим симптомам [3, 5]. “Праймирующий эффект” является особенностью АР и известен с 1960 г. [6, 7]. Ниже хотелось бы привести любопытные данные некоторых клинических исследований, направленных на изучение данного феномена. К примеру, в одном из исследований пациентов с сезонным АР, проведенном J.T. Connell, проявлялись выраженные клинические симптомы после окончания сезона цветения даже на минимальные концентрации аллергена в воздухе. Повышенная чувствительность слизистой носа сохранялась в течение 3 дней после последнего обострения аллергического заболевания [6]. Отмечено повышение специфической назальной чувствительности не только к минимальным концентрациям причинно-значимых сезонных аллергенов, но и воздействие низких доз любых других аллергенов приводило к возникновению яркой клинической симптоматики АР [7]. В исследованиях, которые были проведены позже, изучалась патофизиология, лежащая в основе “праймирующего эффекта”. Несмотря на то что инфильтрация провоспалительными клетками не является причиной клинических симптомов, именно повторные воздействия аллергена приводят к возникновению клинически выраженных симптомов [8]. Таким образом, прайм-феномен непосредственно связан с поздней фазой аллергического воспаления, характе ризующейся миграцией провоспалительных клеток в слизистую оболочку носа. “Праймирующий эффект” и поздняя фаза аллергического воспаления имеют различия: в первом случае воспаление протекает субклинически или бессимптомно, во втором – приводит к клинически выраженным симптомам АР. Прайм-феномен может стать причиной более раннего проявления симптомов сезонного АР, при этом даже малые концентрации аллергена в воздухе приводят к клиническим симптомам уже в начале сезона пыления. После сезона цветения симптомы АР сохраняются продолжительное время. В результате повышения назальной специфической реактивности в слизистой оболочке носа персистирует аллергическое воспаление, несмотря на снижение концентрации аллергена в воздухе [9]. Глобальное потепление с его поздними морозами и повышением среднесуточной температуры может усилить прайм-феномен, увеличив продолжительность периода пыления растений. Экспертиза, проведенная в Италии с 1987 по 2007 г., зарегистрировала прогрессивное увеличение продолжительности сезона пыления для значимых растений (постенница +85 дней, маслина +18 дней, кипарис +18 дней) [10]. Исследования, проведенные в Северной Америке в 1995–2009 гг., показали увеличение продолжительности сезона пыления амброзии (+13 дней к 27 дням) в широтах 44° N [11]. Таким образом, можно ожидать, что число пациентов, сенсибилизированных к бытовым аллергенам, будет оставаться стабильным, а число пациентов с сезонными проявлениями аллергии резко возрастет.
Поскольку прайм-феномен вызывает перекрестную реактивность к другим аллергенам, присутствие бытовых аллергенов в течение года может стать причиной более раннего проявления симптомов и осложнить течение сезонного АР. При контакте с аллергеном пыльцы амброзии у пациентов, страдающих помимо сезонного АР повышенной чувствительностью к бытовым и эпидермальным аллергенам, симптомы возникали раньше и тяжелее, чем у пациентов, у которых в анамнезе отсутствовала бытовая и эпидермальная сенсибилизация [12]. Прайм-эффект может объяснить рост распространенности АР и бронхиальной астмы в индустриально развитых странах [13]. Неспецифические поллютанты раздражают слизистую оболочку дыхательных путей, симулируя развитие воспаления в сенсибилизированной слизистой оболочке носа. У животных и людей воздействие неспецифических раздражителей усиливает инфильтрацию воспалительными клетками и повышает содержание медиаторов воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей [14, 15]. Следствием этого может служить повышение чувствительности пациентов с АР к пыльцевым или бытовым аллергенам. Хотя большинство врачей рекомендуют проводить элиминационные мероприятия по борьбе с бытовыми аллергенами (частая влажная уборка, применение специальных пылесосов, использование чехлов на подушки и матрацы), чтобы минимизировать воздействие аллергенов на организм, исследования не показали значимых преимуществ данных мероприятий [5]. Эффект прайминга может быть одним из причин столь неутешительных результатов.
В одном из исследований сравнивали пациентов, сенсибилизированных к аллергену клеща домашней пыли и не страдающих сезонными признаками аллергии, с лицами, проживающими в том же районе (группа контроля) [16]. У пациентов с АР значительно увеличилось число клеток воспаления и экспрессия межклеточных молекул адгезии 1/CD54 в слизистой оболочке носа и конъюнктивы по сравнению с группой контроля. При этом концентрация аллергена клеща домашней пыли в местах проживания пациентов была низкой. В ходе исследования было доказано, что присутствие даже небольшого количества аллергена в воздухе может быть причиной бессимптомного аллергического воспаления. В результате этого порочного круга у пациентов с АР при последующих воздействиях минимальных доз аллергена возникают выраженные клинические симптомы. Развитие воспаления в сенсибилизированной слизистой оболочке носа обусловливает высокую назальную неспецифическую гиперреактивность – развитие клинических симптомов в ответ на неспецифические раздражители [9]. Однако повышение реактивности к таким стимулам может быть следствием неаллергических форм ринита [5], подтверждая важность дифференциальной диагностики любых форм ринита.
Исходя из вышесказанного и в преддверии очередного сезона поллинации, хотелось бы остановиться на возможностях превентивной терапии АР. Данный вопрос на сегодняшний день остается дискутабельным, в т. ч. и в согласительном документе ARIA (Allergic rhinitis and its impact on asthma). Обследование пациентов с АР включает подробно собранный анамнез, физикальный осмотр, а также специфическое аллергообследование, позволяющее подтвердить или исключить аллергическую природу заболевания [5]. Лечение должно проводиться с позиции правильного понимания природы воспаления, а не просто как симптоматическая терапия [8, 16]. Пациенты, проинформированные о состоянии своего здоровья, могут начинать терапию заблаговременно – до начала периода цветения растений, что приводит к предотвращению субклинического воспаления [5]. Превентивное лечение АР проводят с целью отсрочить сезонные проявления заболевания [9], сократить суммарное проявление симптомов персистирующего ринита в течение года [16], уменьшить степень тяжести беспокоящих симптомов [6], снизить неспецифическую назальную гиперре активность [9] и способствовать купированию воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей [17, 18].
Известно, что для пациентов с АР высок риск развития бронхиальной астмы (БА). Назальная провокация аллергеном приводит к миграции и скоплению массы провоспалительных клеток и цитокинов в слизистой оболочке нижних дыхательных путей, что клинически у пациентов с АР и БА проявляется симптомами БА [17]. Таким образом, концепция “единых дыхательных путей” предполагает, что воспаление в верхних дыхательных путях затрагивает и нижние дыхательные пути [18]. В результате терапия воспалительного процесса в слизистой оболочке носа приводит к снижению интенсивности симптомов БА. Исследование 5000 пациентов с АР и сопутствующей БА, которые получали лечение по поводу АР, показало, что они имели более низкий риск (-47 %) развития тяжелых обострений БА, требующих неотложной помощи или госпитализации [19]. В другом исследовании использование интраназальных глюкокортикостероидов (ГКС) для лечения АР у пациентов с АР и БА приводило к уменьшению бронхиальной гиперреактивности [20], что оказывало сопутствующее терапевти ческое влияние на воспаление в нижних дыхательных путях [20].
Терапия АР назначается индивидуально с учетом возраста, частоты возникновения, тяжести и разнообразия симптомов, степени снижения качества жизни, результатов предыдущего лечения, сопутствующих заболеваний [8, 16]. Помимо образовательных программ для пациентов раннего назначения аллергенспецифической иммунотерапии в арсенале врача-аллерголога имеется широкий выбор фармакотерапевтических средств. Фармакотерапия предусматривает использование нескольких групп лекарственных средств: антигистаминных, стабилизаторов мембран тучных клеток, антихолинергических препаратов, интраназальных ГКС. Безусловно, понимание патофизиологии аллергического воспаления позволяет выбирать эффективную тактику лечения. Препаратом выбора для пациентов с яркой клинической симптоматикой АР, в которой доминирующим клиническим симптомом остается заложенность носа, являются интраназальные ГКС, подавляющие мультифокальное аллергическое воспаление, подтверждая обоснованность назначенной терапии. Противовоспалительный эффект топических ГКС связан с подавле-ием каскада аллергического воспаления на молекулярном уровне [20, 21]. Интраназальные ГКС начинают действовать уже в раннюю фазу аллергического воспаления. В результате их применения у пациентов с АР уменьшается число тучных клеток и резко снижается выброс гистамина. Целью противовоспалительной интраназальной терапии ГКС является также влияние на позднюю фазу аллергического процесса: происходит подавление продукции хемоаттрактантов, снижение миграции воспалительных клеток, уменьшение уровня провоспалительных медиаторов поздней фазы [20, 22,23]. Ингибирование ранней и поздней фаз аллергического процесса приводит к уменьшению симптомов ранней и поздней фаз аллергического воспаления [24]. Превентивная терапия интраназальными ГКС направлена на устранение субклинического воспаления, ассоциированного с прайм-эффектом. Таким образом, интраназальные ГКС – наиболее эффективный класс лекарственных препаратов купирования симптомов АР, согласно американским и европейским согласительным документам [5, 9]. Назначение интраназальных или пероральных антигистаминных препаратов, интраназальных кромонов, антилейкотриеновых препаратов, а также пероральных или интраназальных деконгестантов и других классов терапевтических средств должно быть обосновано и базироваться на индивидуальном подходе в каждом конкретном случае. И хотя пероральные антигистаминные препараты купируют основные симптомы АР, такие как чихание, ринорея, зуд в носу, тем не менее они неэффективны в устранении заложенности носа [5]. Эффективность интраназальных антигистаминных препаратов, кромонов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов ниже, чем интраназальных ГКС, в отношении купирования назальных симптоов; деконгестанты направлены только на устранение заложенности носа [5].
В качестве примера хотелось бы привести результаты ряда клинических исследований. В исследовании C. Pitsios и соавт. сравнивали лечение 61 пациента с сезонным АР назальным спреем мометазоном фуроатом (200 мкг/сут) и или 1 %-ным недокромилом натрия (1,3 мг 3 раза в сутки) за 2 или 4 недели до сезона цветения в течение 4 месяцев. На фоне применения мометазона фуроата суммарное число дней, свободных от симптомов, было гораздо больше, чем на фоне применения недокромила натрия (75,1 против 54,5 %; р < 0,001) [25]. Помимо этого происходило снижение показателя общих назальных симптомов, выраженное в баллах, на фоне использования мометазона фуроата (1,4 к 2,9 балла по шкале 0–12; р < 0,001). Эти эффекты связаны с действием мометазона фуроата на прайм-феномен и подчеркивают большое значение превентивного лечения сезонного АР.
В двойном слепом многоцентровом исследовании с использованием параллельных групп были рандомизированы 218 пациентов, страдающих сезонным АР, которые имели сенсибилизацию к пыльце луговых трав. Часть из них получали лечение флутиказоном пропионатом 200 мкг ежедневно в течение 6 месяцев (n = 110), другая часть – кромогликатом натрия 5,2 мг 4 раза в сутки (n = 108). Терапию 178 пациентов начали до сезона цветения [26]. У пациентов, получавших флутиказон пропионат, суммарное число дней, свободных не только от чихания (р < 0,001) и ринореи (р = 0,002), но и от других назальных симптомов (р < 0,01), было гораздо больше. Средний балл тяжести общих назальных симптомов также был ниже на фоне приема флутиказона пропионата, за исключением ринореи (р < 0,05). В клиническом исследовании E.F. Juniper и соавт. применение пациентами с АР беклометазона дипропионата в дозе 400 мкг/сут показало лучшие результаты по сравнению с антигистаминным препаратом астемизол 10 мг/сут в качестве профилактики риноконъюнктивита, вызванного пыльцой амброзии [27]. Данные исследования подтверждают эффективность интраназальных ГКС в качестве препаратов профилактической терапии сезонных проявлений АР. В связи с тем что профилактическая терапия АР требует постоянного использования лекарственных препаратов в течение длительного времени, безопасность должна быть важной ее составляющей. Современные интраназальные ГКС (мометазона фуроат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат) обладают низкой системной биодоступностью (< 1 %) по сравнению с более старыми препаратами [28, 29] и обеспечивают низкий уровень системных побочных эффектов (влияние на рост детей, минеральную плотность кости, развитие катаракты) [5, 29]. Среди интраназальных ГКС только использование мометазона фуроата и флутиказона фуроата разрешено детям с 2 лет [30, 31].
Мометазон фуроат (Назонекс, MSD) – единственный современный интраназальный ГКС, который, согласно инструкции производителя, может использоваться в качестве препарата превентивной терапии пациентов с сезонными проявлениями АР, что доказано в проведенных исследованиях, где пациенты начинали получать лечение до сезона поллинации [30]. При применении препарата в преддверии сезона цветения причинно-значимого аллергена у пациентов отмечено уменьшение симптомов АР, кроме того, снижался общий индекс неназальных симптомов, таких как аллергический конъюнктивит [32]. Профилактическое использование мометазона фуроата благоприятно сказывалось и на течении сопутствующей БА. В клиническом исследовании с участием 52 взрослых пациентов с АР и БА лечение проводили либо препаратом мометазон фуроат, либо плацебо в течение 28 дней. На фоне приема мометазона фуроата произошло уменьшение интенсивности симптомов БА по сравнению с группой контроля [33].
Может вызывать беспокойство потеря приверженности пациентов длительной терапии. Опрос пациентов, использовавших мометазон фуроат, демонстрирует следующие данные: 98 % из 1,544 респондентов утверждают, что мометазона фуроат легок в использовании, 96 % респондентов ответили, что системой доставки удобно управлять [34].
Клинический эффект, оказываемый интраназальными ГКС на прайм-феномен, подчеркивает важность профилактического подхода к лечению АР, особенно его сезонных форм. Воздействие на субклиническое воспаление сокращает время болезни, улучшает течение заболевания и снижает интенсивность проявления воспаления в дыхательных путях. В качестве превентивной терапии пациентам, страдающим среднетяжелыми и тяжелыми проявлениями сезонного АР, предпочтительно назначать группу интраназальных ГКС, т. к. они обладают высокой степенью избирательности воздействия на воспалительный каскад, что приводит к стойкому клиническому улучшению. Мометазон фуроат – единственный современный интраназальный ГКС, который может быть использован в качестве препарата превентивного лечения АР.
