Анализ частоты встречаемости полиморфизмов генов CYP2C9, AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2 у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2 степеней
Обоснование. Недостаточная клиническая эффективность фармакотерапии артериальной гипертензии (АГ) может быть связана с межиндивидуальной генетической изменчивостью. Наибольшую актуальность приобретает выявление генетических полиморфизмов в генах ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы, ассоциированных с функционированием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС): генах, кодирующих ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II 1=го типа, альдостеронсинтетазу, а также в гене фермента CYP2C9 – одного из главных ферментов метаболизма блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).Реброва Е.В., Ших Е.В., Казаков Р.Е., Мелконян Г.Г., Кулагина Н.П.
Цель исследования: определить частоту встречаемости полиморфных вариантов генов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (M235T), ACE (I/D-полиморфизм), CYP11B2 (С-344T) и комбинаций аллелей риска для пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, наблюдающихся в условиях поликлиники Москвы.
Методы. В исследование включены 179 пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2±6,4 года). У пациентов с впервые выявленной АГ 1–2-й степеней, постоянно проживающих в Москве, методом молекулярно-генетического анализа проанализированы аллельные варианты генов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu), AGTR1 (A1166C), AGT (М235Т), ACE (I/D полиморфизм), CYP11B2 (С-344T).
Результаты. Распределение частот генотипов по гену CYP2C9*2 было следующим: генотип *1*1 определялся у 141 (78,8%) пациента, гетерозиготный генотип по аллелю риска *1*2 у 34 (19%), гомозиготный *2*2 у 4 (2,2%) пациентов. Распределение генотипов по генетическому полиморфизму CYP2C9*3 было следующим: генотип *1*1 выявлен у 146 (81,6%) пациентов, гетерозиготный по нефункциональному аллелю *1*3 у 33 (18,4%) пациентов; больных, гомозиготных по аллелю риска гена CYP2C9*3, выявлено не было. Распределение генотипов пациентов по генетическому полиморфизму A1166C гена AGTR1 следующее: генотип АА был определен у 85 (47,5%) пациентов, генотип АС у 80 (44,7%) , генотип СС 14 (7,8%).
В результате молекулярно-генетического анализа по однонуклеотидному полиморфизму M235T гена AGT получили следующее распределение генотипов: носителями генотипа СС были 36 (20,1%) пациентов, генотип СТ определялся у 98 (54,7%) больных и генотип ТТ у 45 (25,1%). По полученным данным, частота носительства аллеля риска D по I/D-полиморфизму гена ACE составила 48,3%, в то время как гомозиготны по данному аллелю и носителями DD-генотипа были 45 (25,1%) пациентов, а гетерозиготными представителями ID-генотипа – 83 (46,4%). Распределение частот генотипов по полиморфизму гена альдостеронсинтетазы CYP11B2 (С-344T) было получено следующее: генотип СС определялся у 38 (21,2%) больных, генотип СТ у 90 (50,3%) и генотип ТТ у 51 (28,5%).
Заключение. Не было выявлено статистически значимых отклонений наблюдаемой частоты генотипов от теоретической, определяемой равновесием Харди–Вайнберга, что говорит о нахождении в генетическом равновесии данной группы пациентов и возможности экстраполировать результаты исследования на популяцию. У 16,2% данной выборки пациентов определялась комбинация аллелей риска по всем изучаемым в исследовании генам, оказывающим влияние на фармакодинамику ингибиторов РААС, ключевых факторов регуляции сердечно-сосудистой системы. У 6,1% пациентов данной выборки определялось носительство аллелей риска по CYP29*2 и генам фармакодинамики AGT, ACE, CYP11B2, 4,5% больных были носителями аллелей риска по CYP2C9*3 и генам фармакодинамики AGTR1, AGT, ACE, CYP11B2.
Ключевые слова
артериальная гипертензия
CYP2C9
AGTR1
AGT
ACE
CYP11B2
Список литературы
1. Oliveira-Paula G.H., Pereira S.C., Tanus-Santos J.E.,et al. Phamacogenomics And Hypertension: Current Insights. Pharmgenom. Pers Med. 2019;12:341–59. Doi: 10.2147/PGPM.S230201.
2. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A., et al.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2019;139(10):e56–528. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000659.
3. Torrellas C., Carril J.C., Cacabelos R. Benefits of Pharmacogenetics in the Management of Hypertension. J Pharmacogenom Pharmacoproteom. 2014;5:126. Doi: 10.4172/2153-0645.1000126.
4. Johnson J.A. Advancing management of hypertension through pharmacogenomics. Ann Med. 2012;44(Suppl. 1):S17–22. Doi: 10.3109/07853890.2011.653399.
5. Luizon M.R., Pereira D.A., Sandrim V.C. Pharmacogenomics of Hypertension and Preeclampsia: Focus on Gene-Gene Interactions. Front Pharmacol. 2018;9:168. Doi: 10.3389/fphar.2018.00168.
6. Padmanabhan S., Joe B. Towards Precision Medicine for Hypertension: A Review of Genomic, Epigenomic, and Microbiomic Effects on Blood Pressure in Experimental Rat Models and Humans. Physiol Rev. 2017;97(4):1469–528. Doi: 10.1152/physrev.00035.2016.
7. Cacabelos R., Martinez-Bouza R., Carril J.C., et al. Genomics and pharmacogenomics of brain disorders. Curr Pharm Biotechnol. 2012;13(5):674–725. Doi: 10.2174/138920112799857576.
8. Zanger U.M. Pharmacogenetics – challenges and opportunities ahead. Front Pharmacol. 2010;1:112. Doi: 10.3389/fphar.2010.00112.
9. Николаева Т.Я., Эверстова Т.Е., Чугунова С.А. и др. Этнические особенности носительства сочетаний генотипов cyp2c9 и VKORC1 среди пациентов с кардиоэмболическим ишемическим инсультом. Consilium Medicum. 2020;22(2):9–12.
10. Павлова О. С., Огурцова С. Э., Горбат Т. В., и др. Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2016;22(3):253–62.
11. Mathew J., Basheeruddin K., Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups. Angiology. 2001;52(6):375–79. Doi: 10.1177/000331970105200602.
12. Lee Y.J., Tsai J.C. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients. Diab Care. 2002;25(6):1002–8. Doi: 10.2337/diacare.25.6.1002.
13. Saab Y.B., Gard P.R., Overall A.D. The geographic distribution of the ACE II genotype: a novel finding. Genet Res. 2007;89(4):259–67. Doi: 10.1017/S0016672307009019.
14. Kim H.K., Lee H., Kwon J.T., Kim H.J. A polymor-phism in AGT and AGTR1 gene is associated withlead-related high blood pressure. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):712–19. Doi: 10.1177/1470320313516174.
15. Chen K., Xiao P., Li G., et al. Distributive characteristics of the CYP2C9 and AGTR1 genetic polymorphisms in Han Chinese hypertensive patients: a retrospective study. BMC. Cardiovasc Disord. 2021;21(1):73. Doi: 10.1186/s12872-021-01895-w.
16. Dong H., Wang F.Z., Shi K., et al. Association of Cytochrome P450 2C9*3 and Angiotensin II Receptor 1 (1166A>C) Gene Polymorphisms With the Antihypertensive Effect of Irbesartan. Am J Hypertens. 2021;34(1):121. Doi: 10.1093/ajh/hpaa134.
17. Liu Y., Kong X., Jiang Y., et al. Association of AGTR1 A1166C and CYP2C9*3 Gene Polymorphisms with the Antihypertensive Effect of Valsartan. Int J Hypertens. 2022;2022:7677252. Doi: 10.1155/2022/7677252.
18. Wang Z., Hou J., Zheng H., et al. Genetic and phenotypic frequency distribution of ACE, ADRB1, AGTR1, CYP2C9*3, CYP2D6*10, CYP3A5*3, NPPA and factors associated with hypertension in Chinese Han hypertensive patients. Medicine (Baltimore). 2023;102(10):e33206. Doi: 10.1097/MD.0000000000033206.
19. Bae J.W., Kim H.K., et al. Allele and genotype frequencies of CYP2C9 in a Korean population. Br J Clin Pharmacol. 2005;60(4):418–22. Doi: 10.1111/j.1365-2125.2005.02448.x.
20. Patel D.D., Parchwani D.N., Dikshit N., et al. Analysis of the Pattern, Alliance and Risk of rs1799752 (ACE I/D Polymorphism) with Essential Hypertension. Indian J Clin Biochem. 2022;37(1):18–28. Doi: 10.1007/s12291-020-00927-0.
21. Ji X., Qi H., Li D.B., et al. Associations between human aldosterone synthase CYP11B2 (-344T/C) gene polymorphism and antihypertensive response to valsartan in Chinese patients with essential hypertension. Int J Clin Exp. Med. 2015;8(1):1173–77.
22. Мулерова Т. А., Морозова Н. И., Максимов В.Н.и др. Полиморфизм генов-кандидатов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (АСЕ, AGT, AGTR1) и эффективность лечения артериальной гипертензии. Результаты исследования в Горной Шории. Системные гипертензии. 2020;4.
23. Тимохина Е.В., Стрижаков А.Н., Игнатко И.В.и др. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента ACE существенно увеличивает риск развития преэклампсии. Биохимия. 2019;84:181–86.
24. Rohman M.S., Fajar J.K., Kuncahyo B.H., et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) I/D and bradykinin B2 receptor T/C genes polymorphism in patients with ACE inhibitors-related cough. Egyptian J Med Human Genet. 2018;19(4):307–13. Doi: 10.1016/j.ejmhg.2018.05.006.
25. Bezerra K.R.V., Tanaka S.C.S.V., Silva V.R.S., et al. Contribution of rs1799998 polymorphism in CYP11B2 gene in susceptibility to preeclampsia. Rev Bras Saude Mater Infant. 2020;20(2):467–71. doi: 10.1590/1806-93042020000200008.
26. Park Y.A., Song Y.B., Yee J., et al. Influence of CYP2C9 Genetic Polymorphisms on the Pharmacokinetics of Losartan and Its Active Metabolite E-3174: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Pers Med. 2021;11(7):617. Doi: 10.3390/jpm1107061.
27. Rysz J., Franczyk B., Rysz-Gorzynska M., Gluba-Brzozka A. Pharmacogenomics of Hypertension Treatment. Int J Mol Sci. 2020;21(13):4709. Doi: 10.3390/ijms21134709.
28. Mocan O., Radulescu D., Buzdugan E., et al. Association Between M235T-AGT and I/D-ACE Polymorphisms and Carotid Atheromatosis in Hypertensive Patients: A Cross-Sectional Study. In Vivo. 2020;34(5):2811–19. Doi: 10.21873/invivo.12107.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Екатерина Владиславовна Реброва, к.м.н., доцент, доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Россия; katrina1987@rambler.ru
ORCID:
Е.В. Реброва (E.V. Rebrova), https://orcid.org/0000-0002-4374-9754
Е.В. Ших (E.V. Shikh), https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Р.Е. Казаков (R.E. Kazakov), https://orcid.org/0000-0003-0802-4229
Г.Г. Мелконян (G.G. Melkonyan), https://orcid.org/0000-0001-7234-4185
Также по теме
