Введение
Годовая распространенность мигрени в РФ достигает 20,3%; 48% лиц, страдающих мигренью, отмечают частоту дней с мигренью от 4 до 14 в месяц, у 10% отмечается хроническая головная боль [1]. Анти-CGRP-моноклональные антитела – первые специфические препараты для превентивного лечения мигрени.
Система CGRP
Нейропептид кальцитонин ген родственный пептид (КГРП, CGRP – calcitonin gene-related peptide) синтезируется в периферических чувствительных нейронах и некоторых областях центральной нервной системы. Существует две формы CGRP – α и β [2]. α-CGRP состоит из 37 аминокислот и синтезируется в нейронах, β-CGRP представлен в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Выделение CGRP стимулируется капсаицином. Пресинаптические нейроны расположены на тригеминальных нейронах и регулируют выделение CGRP. Активация 5-HT1B-, 5-HT1D-, а также 5-HT1F-серотониновых рецепторов ингибирует выделение CGRP [3].
В синаптической щели CGRP быстро разлагается металлопротеазами [4].
Рецептор CGRP представляет собой комплекс из нескольких белков. Центральная часть рецептора, G-протеин, является непосредственным рецептором CGRP (CALCRL). Для связывания с CGRP рецептор должен сформировать гетеродимер с протеином, модифицирующим активность рецептора 1 (RAMP1 – receptor activity-modifying protein 1) [5]. Место связывания CGRP находится между CALCRL- и RAMP1-рецепторами. Для связывания CGRP с рецептором необходима ко-экспрессия CALCRL- и RAMP1-рецепторов. Активация рецептора приводит к увеличению внутриклеточной цАМФ, что вызывает фосфорилирование различных мишеней, включая калиевые каналы (КАТР), экстрацеллюлярные сигнал-зависимые киназы и транскрипторные факторы, включая CREB (cAMP response element-binding protein). В гладкомышечных клетках сосудов головного мозга CGRP-индуцированное повышение цАМФ приводит к релаксации сосудистой стенки и расширению сосуда [6]. Существует и второй рецептор CGRP, амилиновый (AMY1). Он состоит из RAMP1 и рецептора кальцитонина, кроме того, представлен в тригеминальном ганглии. Роль этого типа рецепторов в механизмах развития мигрени и ее терапии неизвестна.
CGRP и мигрень
CGRP был обнаружен в нейронах тройничного нерва и является единственным нейропептидом, уровень которого повышается при мигрени. Введение CGRP внутривенно пациентам с мигренью вызывает мигренозную атаку [7], что позволило создать модель заболевания. Наконец, были синтезированы джепанты, блокаторы рецепторов CGRP, которые эффективно купировали приступ [8].
Появление препаратов моноклональных антител открыло возможность блокирования действия CGRP в организме и появление нового класса лекарственных препаратов – фреманезумаба, галканезумаба и эптинезумаба [6, 7]. Эренумаб – человеческое моноклональное антитело к экстацеллюлярным доменам CALCRL и RAMP1 [9]. Фреманезумаб, галканезумаб и эренумаб имеют форму для подкожного введения, эптинезумаб – внутривенного. Максимальная концентрация в сыворотке (Cmax) подкожных форм составляет 4–13 дней, у внутривенного эпитинезумаба Сmax достигается в день введения. Быстрое достижение Сmax обусловливает быстрое начало эффекта препаратов. Период полувыведения составляет 25–32 дня, что позволяет вводить препараты однократно в месяц [10–12]. Выводятся моноклональные антитела ретикуло-эндотелиальной системой.
Все препараты моноклональных тел к CGRP или его рецептору доказали свою эффективность как при эпизодической, так и при хронический мигрени, уменьшая число дней как с головной болью, так и с мигренью. В наибольшей степени препараты показаны пациентам с прехронической мигренью (число дней с мигренью – 8–14 в месяц), а также с хронической мигренью и эпизодической мигренью со средним числом приступов 4–7 в месяц [13]. Препараты следует рассматривать в случаях, если пациент не может принимать стандартную терапию из-за коморбдных заболеваний, побочных эффектов, низкой приверженности лечению [14]. Моноклональные антитела могут быть рекомендованы при неэффективности одного или двух препаратов для стандартной профилактики мигрени [15].
Переключение со стандартной терапии на терапию моноклональными антителами имеет некоторые особенности. При эпизодической мигрени рекомендуется отмена стандартной терапии перед приемом антител. При хронической или эпизодической мигрени с хронической мигренью в анамнезе рекомендуется назначать анти-CGRP-антитела, не отменяя стандартной терапии. Затем при достижении эффекта стандартную терапию можно отменить, что рассматривается индивидуально в каждом конкретном случае. Продолжительность терапии моноклональными антителами составляет 6–12 месяцев. При наличии сопутствующей медикаментозно-индуцированной головной боли моноклональные антитела могут назначаться как до детоксикации, так и после нее. Основными противопоказаниями к назначению моноклональных антител являются беременность и лактация; алкогольная и другие виды зависимости; значимые кардиальные и цереброваскулярные заболевания; тяжелые психические расстройства [14].
Безопасность антительной «платформы» анти-CGRP
Антительные препараты являются мейнстримом в разработке новых лекарственных средств, что обусловлено [16]:
- очень высокой специфичностью действия;
- оптимальными фармакокинетическими характеристиками, позволяющими применять препарат 1 раз в 2–5 недель;
- существенно меньшим по сравнению с малыми молекулами спектром побочных эффектов, включая гепатотоксичность, нефро-, кардио- и нейротоксичность (исключая случаи, когда они обусловлены прямым действием на мишень);
- расширенными возможностями по защите интеллектуальной собственности, что определяется сложностями «копирования» антител.
Угрозы, связанные с применением моноклональных антител, могут быть обусловлены специфическим действием на мишень (см. ниже) или же патологическими реакциями со стороны иммунной системы. Последние могут иметь разную степень выраженности: от незначительной, проявляющейся ознобом и гипертермией, до потенциально фатального цитокинового шторма.
В числе других недостатков антительных препаратов можно обозначить потенциальную иммуногенность (формирование собственных антител к терапевтическим, что может обусловить изменение фармакокинетики и ускользание эффекта при длительном применении) и высокую стоимость их производства.
И иммуногенность, и риск развития патологических реакций со стороны иммунной системы во многом определяются видом используемых антител. Очевидно, что наиболее высок их риск при применении мышиных антител, а наименьший – человеческих (производство которых, как правило, стоит дороже). Химерные/гуманизированные моноклональные антитела занимают по этим параметрам промежуточное положение [17].
Важен и подтип иммуноглобулина G (IgG), к которому принадлежат антитела: IgG1 могут вызывать активацию системы комплемента (которая нежелательна при лечении мигрени) намного чаще, чем IgG4 и IgG2 [18]. IgG2 обладают наименьшим потенциалом антителозависимой клеточной цитотоксичности, в связи с чем этот класс антител наиболее подходит для производства препаратов для лечения мигрени.
Основываясь на свойствах используемых антител, можно предположить, что наибольшей безопасностью и наименьшей иммуногенностью могут обладать относящиеся к классу IgG2 гуманизированное антитело фреманезумаб и человеческое антитело эренумаб.
Потенциально препараты с меньшим риском развития иммуногенности могут быть предпочтительными в применении у пациентов с хронической формой мигрени, которые могут требовать более длительного применения анти-CGRP-моноклональных антител (анти-CGRP МА).
Важно отметить, что анти-CGRP МА не оказывают влияния на центральную нервную систему, т.к. в силу большой молекулярной массы не способны проникать через гематоэнцефалический барьер [6].
Общие вопросы безопасности применения анти-CGRP МА
Спектр побочных эффектов анти-CGRP МА представлен в таблице [17].
В целом применение анти-CGRP МА в КИ было сопряжено с небольшим числом побочных эффектов, при этом тяжелые побочные эффекты были крайне редкими.
Далее будут рассмотрены вопросы безопасности, обусловленные специфическим подавлением системы CGRP, связыванием терапевтических антител с лигандом или рецептором CGRP.
Безопасность анти-CGRP МА для ЖКТ
ЖКТ имеет массивную CGRP-эргическую иннервацию. Его функции включают регуляцию моторики органов ЖКТ и защиту слизистой оболочки от повреждающих факторов [19].
В экспериментах на животных применение анти-CGRP МА приводило к выраженному повреждению слизистой оболочки ЖКТ [20].
Анализ доступных результатов клинических исследований не показывает повышения частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ на фоне применения анти-CGRP МА по сравнению с плацебо. В частности, в исследовании III фазы эренумаба ARICE запоры отмечались у 1,4% пациентов, получавших эренумаб, и у 2,1% получавших плацебо [21]. По данным Medscape, запоры могут наблюдаться у 3% пациентов, получающих эренумаб [medscape.com].
Кардиоваскулярная безопасность анти-CGRP МА
CGRP тесно вовлечен в регуляцию работы сердечно-сосудистой системы на уровне как центральной и периферической нервных систем, так и непосредственно сердца и сосудов [19]. Рецепторы к CGRP экспрессируются в периферических артериях и сердце, кроме того, они иннервируются CGRP-эргическими нервными волокнами. CGRP обладает мощным вазодилатирующим эффектом, а также положительными ино- и хронотропными эффектами [22].
В экспериментальных исследованиях показано, что система CGRP реализует следующий спектр механизмов действия:
- Антигипертензивное действие. Нокаутированные по гену CGRP мыши в различных моделях артериальной гипертензии (АГ) демонстрировали существенное повышение артериального давления (АД) и более выраженное поражение органов-мишеней по сравнению с контрольными животными [23]. Недавно созданные аналоги CGRP в биологических моделях АГ и сердечной недостаточности демонстрировали гипотензивный эффект, а также предотвращали патологическое ремоделирование миокарда и стимулировали ангиогенез [24].
- Антиишемическое действие. Применение CGRP в модели острой окклюзии артерий головного мозга у крыс сопровождалось уменьшением выраженности отека головного мозга [25]. Введение CGRP пациентам с субарахноидальным кровоизлиянием было ассоциировано с уменьшением степени вазоспазма [26].
- Антиаритмическое действие. В биологических моделях инфаркта миокарда введение CGRP уменьшало объем ишемизированного миокарда и предотвращало развитие жизнеугрожающих аритмий [27];
- Инотропное действие. Применение CGRP пациентами с хронической сердечной недостаточностью приводило к улучшению насосной функции сердца [28].
Соответственно, изначально существовали опасения в отношении использования анти-CGRP МА. связанных с риском вазоконстрикции, что в свою очередь может приводить к повышению АД и обусловливать ишемию головного мозга и миокарда.
В связи с этим была развернута программа изучения действия антагонистов CGRP на сердечно-сосудистую систему. В подавляющем большинстве экспериментов на биологических моделях применение антагонистов CGRP не приводило к изменению гемодинамических параметров и не влияло на степень выраженности ишемии при артериальной окклюзии [29, 30], а также на функцию тромбоцитов [30].
Указания на повышение АД на фоне применения антагониста CGRP (ольцегепанта) нам удалось найти только в одной работе, проведенной на модели крыс с разрушенным спинным мозгом [31].
Введение антагонистов CGRP здоровым добровольцам также не приводило к каким-либо негативным последствиям, включая повышение АД [32].
Наибольший интерес представляют данные клинических исследований анти-CGRP МА II и III фаз, в ходе которых проводилось офисное мониторирование АД и регистрация электрокардиограммы (ЭКГ). Ни в одном из исследований, включая наблюдение за пациентами в отдаленном периоде (более 1,5 года), к настоящему времени не было показано негативного влияния анти-CGRP МА на сердечно-сосудистую систему.
Недавно был опубликован специально проведенный анализ кардиоваскулярной безопасности фреманезумаба, объединивший наблюдения за 2298 пациентами, получавшими препарат в ходе четырех исследований IIb/III фаз (средняя продолжительность применения составила 245 дней). У 56% включенных в исследования пациентов были выявлены сердечно-сосудистые заболеваний или факторы риска (сахарный диабет, АГ, ожирение и др.). В результате программы исследований по сравнению с плацебо не было выявлено каких-либо негативных эффектов фреманизумаба на сердечно-сосудистую систему, в т.ч. на АД и параметры ЭКГ [33].
Для изучения эффекта этих препаратов на пациентов высокого риска было проведено отдельное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эренумаба, в которое были включены 90 пациентов со стабильной стенокардией, включая больных, перенесших острый инфаркт миокарда [34]. По данным стресс-теста, было показано, что введение эренумаба в дозе 140 мг внутривенно не оказывает влияния на уровень толерантности к физической нагрузке и развитие ишемии миокарда. Был сделан вывод о безопасности блокирования рецепторов CGRP для сердечно-сосудистой системы.
Авторы подчеркнули, что эренумаб блокирует лишь канонический рецептор CGRP и не влияет на связывание CGRP с рецептором амилина-1, к которому CGRP обладает высокой аффинностью. Эти результаты созвучны с полученными в ходе исследования телкагепанта на пациентах со стабильной стенокардией. Применение телкагепанта также не приводило к развитию ишемии миокарда по данным стресс-теста [35].
Таким образом, имеющиеся у нас данные позволяют говорить о достаточно высокой кардиоваскулярной безопасности анти-CGRP МА при применении в типичной популяции пациентов с мигренью в среднесрочном периоде наблюдения.
Заключение
Несмотря на обнадеживающие результаты одного исследования эренумаба на фоне стабильной ишемической болезни сердца, вопрос о безопасности применения анти-CGRP МА пациентами с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в особенности в долгосрочном периоде, остается открытым. В настоящее время применение этих препаратов противопоказано пациентам с серьезными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
При проведении новых масштабных исследований ингибиторов CGPR можно рекомендовать включать в протокол исследования суточное мониторирование АД.
В небольших исследованиях, изначально включивших пациентов с заболеваниями сердца, чтобы уверенно показать отсутствие кардиотоксичности, оптимально использовать магнитно-резонансную томографию сердца с оценкой перфузии миокарда и анализ биомаркеров (таких, как ультрачувствительный тропонин и NT-pro-BNP).
Не вполне ясной остается роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе мигрени и влияние на нее анти-CGRP МА, в связи с чем актуальным представляется также оценка эндотелиальной функции у пациентов с мигренью, получающих эти лекарственные препараты. Имеющиеся научные данные научных исследований свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности анти-CGRP МА при лечении пациентов с мигренью.
