ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Аугментин ЕС – препарат с усиленной фармакокинетикой

Таточенко В.К.

Рассматривается ингибитор-защищенный антибиотик амоксициллин/клавуланат (Аугментин) с высокой эффективностью в отношении инфекций респираторного тракта, мягких тканей и мочевой системы. В настоящее время большинство препаратов амоксициллина/клавуланата выпускалось с соотношением компонентов 4 : 1, однако экспериментальные и клинические исследования продемонстрировали преимущества "усиленных" препаратов с более высоким соотношением компонентов, в частности 16 : 1 (Аугментин XR) и 14 : 1 – педиатрический сироп Аугментин ЕС. Показано, что Аугментин ЕС эффективен при остром среднем отите, в т. ч. вызванном как пневмококками со сниженной чувствительностью, так и H. influenzae и M. catarrhalis, выделяющих ?-лактамазу. Препарат показан и при острых бактериальных синуситах, вызванных той же флорой, а также при других инфекциях, вызванных, например, стафилококками, часто имеющими более высокие по отношению к амоксициллину МПК.

Ключевые слова

ингибитор-защищенные антибиотики
?-лактамаза
амоксициллин/клавуланат
Аугментин ЕС
острый средний отит

Полусинтетический аминопенициллин – амоксициллин, уже давно стал наиболее используемым антибиотиком благодаря своей активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем его близкий аналог ампициллин. Cлабая сторона амоксициллина – разрушение под действием β-лактамаз, вырабатываемых все более часто встречающимися устойчивыми микробными штаммами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками.

Для преодоления этого препятствия была использована β-лактамная молекула, продуцируемая Streptomyces clavuligeru. Эта молекула – клавулановая кислота, хотя и не обладает выраженной антибактериальной активностью, способна необратимо связываться с β-лактамазой, ингбируя разрушение ею β-лактамного антибиотика [1].

Амоксициллин/клавуланат был первым ингибиторозащищенным антибиотиком (выпущен под фирменным названием “Аугментин”), который сохранял высокую активность амоксициллина в отношении как β-лактамазонегативных штаммов, так и продуцирующих β-лактамазу штаммов Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophylus influenzae, Мoraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, а также анаэробов, в т. ч. Bacteroides fragilis. Уже ранние исследования Аугментина показали его высокую эффективность в отношении инфекций респираторного тракта, мягких тканей и мочевой системы, вызванных этими патогенами [2].

Первоначально использовалась комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты в соотношении 2 : 1, однако подбор дозы клавулановой кислоты показал, что вполне адекватной дозой являются 250–375 мг/сут для взрослых и 6,4–10 мг/кг/сут для детей. Используя эти данные и исходя из “обычных” дозировок амоксициллина (25–40 мг/кг/сут для детей), большинство препаратов амоксициллина/клавуланата выпускалось с соотношением компонентов 4 : 1. Такие препараты сейчас производятся многими фирмами и рассчитаны на детские дозы 40/10 мг/кг/сут в 2–3 приема. Следует сказать, что все еще рекомендуемые некоторыми справочниками дозы амоксициллина для детей порядка 20–30 мг/кг/cут часто оказываются недостаточными и применяться не должны.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты во многом сходны, после приема внутрь пики концентрации в крови достигаются соответственно за 60–90 и 40–120 минут. При приеме взрослым 250/125 мг амоксициллина/клавуланата средние пиковые концентрации в крови составляют соответственно 4,2 и 2,6 мг/л, концентрация амоксициллина повышается линейно в широком диапазоне концентраций (7,2 мг/л после приема 500 мг и 11,6 мг/л после приема 875 мг). Амоксициллин хорошо проникает в ткани, при приеме амоксициллина/клавуланата их концентрации в мокроте соотносятся как принятые дозы. Период полувыведения (при дозе 500/125 мг) для амоксициллина равен 63, для клавулановой кислоты – 69 минутам. Амоксициллин выводится с мочой на 50–85 %, клавуланат в значительной степени метаболизируется и выводится с калом, но 20–60 % его выводится с мочой.

Оптимизация антибактериальной терапии имеет целью достижение максимальной эрадикации патогена – это важно не только для обеспечения успеха лечения, но и для уменьшения риска развития лекарственной устойчивости. Бактерицидный эффект зависит от фармакодинамических особенностей препарата: для β-лактамов – это показатель времени (% междозового интервала) сохранения в крови концентрации препарата выше минимальной подавляющей его концентрации в отношении данного патогена (T > MПК) [3]. Для амоксициллина показатель T > МПК в течение 40 % (и даже 30 %) междозового интервала достаточен для подавления чувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae и H. influenzae [4, 5].

Подавление устойчивых к пенициллину штаммов S. pneumoniae с более высоким МПК требует либо более частого введения той же дозы препарата (сокращение междозового интервала), либо повышения разовой дозы (концентрация препарата превысит МПК в течение более длительного времени). При соотношении компонентов 4 : 1 повышение кратности приема амоксициллина/клавуланата или его дозы приводит к повышению дозы обоих компонентов, что не повысит эффективности клавулановой кислоты, поскольку обычные дозы достаточны для получения максимального эффекта. С учетом прокинетического действия клавулановой кислоты повышение ее дозы увеличивает риск побочных эффектов (диареи). Это послужило основанием для изменения соотношения компонентов: были выпущены препараты с соотношением компонентов 7 : 1 (Аугментин 2), 8 : 1 (в России не зарегистрирован), 16 : 1 (Аугментин СР) и 14 : 1 – педиатрический сироп Аугментин ЕС. Содержащееся в них количество клавулановой кислоты осталось прежним – его вполне хватает для связывания β-лактамазы [6].

Эффективность новых препаратов изучалась как в эксперименте, так и в клинике. На модели пневмонии крыс, вызванной S. pneumoniae с МПК 2 мкг/мл, показано, что препараты амокициллина/клавуланата 45/6,4 и 90/6,4 одинаково эффективны, однако при МПК возбудителя 4 мкг/мл был эффективен только второй препарат [7].

В подобном эксперименте с инфекцией H. influenzae с МПК 4 мкг/мл препарат с соотношением компонентов 16 : 1 оказался намного эффективнее обычных доз (препарата с соотношением 7 : 1), прежде всего в длительности подавления возбудителя в тканях. Достаточность обычной дозы клавулановой кислоты в препарате очевидна [8].

Таблица. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры для детских лекарственных форм амоксициллина/клавуланата с разным соотношением компонентов [9].

В таблице представлены фармакокинетические/фармакодинамические параметры для детских лекарственных форм амоксициллина/клавуланата с разным соотношением компонентов. Как видно из этой таблицы, только при использовании Аугментина ЕС удается добиться достаточного Т > МПК для штаммов с МПК 4 мкг/мл.

Аугментин EС в 5 мл сиропа содержит амоксициллина тригидрат в пересчете на амоксициллин 652,78 мг, калия клавуланат/кремния диоксид, 1 : 1 смеси в пересчете на клавулановую кислоту 50,41 мг. Вспомогательные вещества: ксантановая камедь, аспартам, кремнезем коллоидный безводный, карбоксиметилцеллюлоза-натрий 12, искусственный земляничный ароматизатор. Препарат выпускается в виде порошка почти белого цвета с характерным запахом земляники, при разведении водой образуется суспензия почти белого цвета. Он рассчитан на использование в дозе порядка 90 мг/кг/сут амоксициллина + 6,4 мг/кг/сут клавулановой кислоты, вводимых 2 раза в день. Препарат предназначен для терапии респираторных инфекций, вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к пенициллинам, прежде всего рецидивирующих отитов и синуситов, представляющих трудности для лечения. Препарат также активен в отношении инфекций, вызванных продуцирующими β-лактамазу штаммами H. influenzae и M. catarrhalis. Эти инфекции вероятны у детей, получавших антибиотики в течение 3 предшествовавших заболеванию месяцев, а также посещавших детские дошкольные учреждения. Аугментин ЕС используется и при других трудных для лечения инфекциях, например стафилодермий, инфекций мочевых путей.

Клинические исследования высокодозового амоксициллина/клавуланата

Эффективность амоксициллина/клавуланата у детей чаще всего изучалась у больных острым средним отитом, которым проводился тимпаноцентез до начала лечения и через 4–6 дней его проведения. Это позволяет оценить как вид возбудителя и степень его устойчивости, так и бактериологическую эффективность лечения. В отношении препаратов с дозой 45/6,4 мг/кг/сут в 2 приема показана эффективность (86,7 % для H. influenzae), превосходящая таковую для азитромицина (10 мг/кг в 1-й день, затем 5 мг/кг 4 дня) – 39,4 %. Такие дозы амоксициллина/клавуланата, эффективные в отношении чувствительных S. pneumoniae и штаммов с промежуточным уровнем резистентности, могут оказаться неэффективными в отношении около 20 % устойчивых штаммов [10, 11].

Изучение бактериологической эффективности “усиленного” амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема) в большой группе детей с острым средним отитом показало высокую его эффективность в отношении H. influenzae (94 %) и S. pneumoniae (96 %), в т. ч. в отношении резистентных (МПК 2–4 мкг/мл) к пенициллину его штаммов (91 %). На 12–15-й день от начала болезни выздоровели 89 % детей [12].

В аналогичном исследовании эффективность амоксициллина/клавуланата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема 10 дней) сравнивалась с таковой 5-дневного курса азитромицина (10 мг/кг/сут, далее – 5 мг/кг/сут). Клиническая эффективность к концу терапии (12–14-й день болезни) составила соответственно 90,5 и 80,9 % (р < 0,01). Клинический эффект во время терапии и в катамнезе (21–25-й день) для амоксициллина/клавуланата составил 94,9 и 88,0 % против 80,3 и 71,1 % для азитромицина. Тем самым амоксициллин/клавуланат показал не только больший процент выздоровления, но и более низкую частоту клинического рецидива, чем азитромицин. Частота эрадикации возбудителя составила 94,2 и 70,3 % соответственно. Амоксициллин/клавуланат способствовал эрадикации 96 % всех S. pneumoniae (против 89,7 % в группе азитромицина) и среди них 92 % полностью резистентных штаммов (против 54,5 %). Эрадикация H. influenzae была достигнута в 89,7 и 80,4 %, а β-лактамозоположительных штаммов – в 92,0 и 49,1 % соответственно [13].

“Усиленные” формы амоксициллина/клавуланата используют не только при средних отитах; недавно опубликовано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование этого препарата (90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема) для лечения острого бактериального синусита у 56 детей1–10 лет. Излечение было достигнуто у 50 % детей опытной группы и у 14 в группе плацебо, полный неуспех лечения отечен соответственно у 14 и 68 % детей [14].

Безопасность

Побочные явления при приеме амоксициллина/клавуланата обычно нетяжелые; чаще наблюдаются расстройство стула, сыпи (печеночный дерматит), рвота. Опубликованные исследования показывают меньшую частоту возникновения диареи при приеме амоксициллина/клавуланата 2 раза в день по сравнению с 3-кратным приемом [15, 16]. В соответствии с этим была отмечена более низкая частота дважды в день вводимого “усиленного” препарата по сравнению с трехкратно вводимым препаратом [17].

Сравнение частоты побочных явлений при приеме обычного и “усиленного” амоксициллина/клавуланата 2 раза в день серьезных различий не выявило: диарея (стул более 3 раз в течение 2 дней) наблюдался у 11 и 8,8 % детей. Средняя частота стула между группами (1,5–1,6 в день), как и максимальная его частота (2,7–2,8 в день), также не различалась [18].

В большом исследовании (521 ребенок) высокодозовый амоксициллин/клавуланат вызывал диарею (3 жидких стула в день или 2 жидких стула 2 дня и более), которую имели 12,5 % детей, но беспокойство эти расстройства вызвали лишь у 4 % родителей. Столь же часто отмечены сыпи (5,4 %), реже – рвота (2,3 %). Лечение было прекращено у 5 % детей [12].

Заключение

Таким образом, “усиленная” форма амоксициллина/клавуланата – Аугментин ЕС – эффективна при остром среднем отите, в т. ч. вызванном как пневмококками со сниженной чувствительностью, так и H. Influenzae, а также M. catarrhalis, выделяющих β-лактамазу. Согласно рекомендациям ВОЗ, амоксициллин/клавуланат – препарат выбора лечения инфекций среднего уха, особенно в регионах с большей частотой продуцирующих β-лактамау штаммов H. influenzae, а высокодозовые формы этого препарата – с распространением резистентных пневмококков [19]. Аугментин ЕС показан и при острых бактериальных синуситах, вызванных той же флорой, а также при других инфекциях, вызванных, например, стафилококками, часто имеющими более высокие по отношению к амоксициллину МПК.

Список литературы

1. Reading C, Cole M. Clavulanic acid: a β-lactamaseinhibiting β-lactam from Streptomyces clavuligerus. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1977;11:852–57.
2. Comber KR, Horton R, Mizen L, et al. Activity of amoxicillin/clavulanic acid (2 : 1) [BRL 25000, Augmentin] in vitro and in vivo. In Current Chemotherapy and Infectious Disease. Proceedings of the Eleventh International Congress of Chemotherapy and the Nineteenth Interscience Conference on Antimicrobial
Agents and Chemotherapy. 1980:343–44. American Society for Microbiology, Washington, DC, USA.
3. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213–17.
4. Woodnutt G, Berry V. Two pharmacodynamic models for assessing the efficacy of amoxicillin–clavulanate against experimental respiratory tract infections caused by strains of Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:29–34.
5. Bowker KE, Noel AR, MacGowan AP. The magnitude of the pharmacodynamic (pD) index which determines outcome with amoxicillin/clavulanate is similar for Streptococcus pneumoniae (Sp) and Haemophilus influenzae (Hi) and not dependent on inoculum. In Abstracts of the Forty-third Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago IL 2003. Abstract A1158, p. 16. American Society for Microbiology, Washington, DC, USA.
6. Cooper CE, Slocombe B, White AR. Effect of low concentrations of clavulanic acid on the invitro activity of amoxicillin against β-lactamaseproducing Branhamella catarrhalis and Haemophilus influenzae. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1990;26:371–80.
7. Jacobs MR. (2003). How can we predict bacterial eradication? International Journal of Infectious Diseases 2003;7(Suppl. 1):S13–20.
8. Berry V, Singley C, Satterfield J, et al. Efficacy of pharmacokinetically enhanced formulation of amoxicillin/clavulanate against experimental respiratory tract infection in rats caused by Haemophilus influenzae. In Abstracts of the Twelfth Euroean Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy, 2002. Clin Microbiol Infect 2002;8(Suppl. 1):abstr. P1375, P322.
9. White1 AR, Kayel C, Poupard Jб et al. Augmentin® (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent. J Antimicrobial Chemother 2004;53(Suppl. S1):i3–i20.
10. Dagan R, Johnson CE, McLinn S, et al. Bacteriologic and clinical efficacy of amoxicillin/clavulanate vs. azithromycin in acute otitis media. Pediatr Inf Dis J 2000;19:95–104.
11. Dagan R. Achieving bacterial eradication using pharmacokinetic/pharmacodynamic principles. Int J Infect Dis 2003;7:S2I–S26.
12. Dagan R, Hoberman A, Johnson C, et al. Bacteriologic and clinical efficacy of high dose amoxicillin/clavulanate in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2001; 20(9):829–37.
13. Hoberman A, Dagan R, Leibovitz E, et al. Large dosage amoxicillin/clavulanate, compared with azithromycin, for the treatment of bacterial acute otitis media in children. Pediatr Inf Dis J 2005;24(6):525–32.
14. Wald ER, Nash D, Eickhoff J. Effectiveness of amoxicillin/clavulanate potassium in the treatment of acute bacterial sinusitis in children. Pediatrics 2009;124(1):9–16.
15. Behre U, Burrow H-M, Quinn P, et al. Efficacy of twice daily dosing of amoxycillin/clavulanate in acute otitis media in children. Infection 1997;25:163–66.
16. Damrikarnlert L, Jauregui AC, Kzadri M. et al. Efficacy and safety of amoxycillin/clavulanate (Augmentin®) twice daily versus three times daily in the treatment of acute otitis media in children. J Chemother 2000;12:79–87.
17. Hoberman A, Paradise JL, Burch DL, et al. Equivalent efficacy and reduced occurrence of diarrhea from a new formulation of amoxicillin/clavulanate potassium (Augmentin®) for treatment of acute otitis media in children. Pediatr Infect Dis J 1997;16:463–70.
18. Bottenfield GW, Burch DJ, Hedrick JA, et al. Safety and tolerability of a new formulation (90 mg/kg/day divided every 12 h) of amoxicillin/clavulanate (Augmentin®) in the empiric treatment of pediatric acute otitis media caused by drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Pediatr Infect Dis J 1998;17:963–68.
19. World Health Organization. WHO Model Prescribing Information. Drugs used in bacterial infections. WHO, Geneva, Switzerland 2001. Информация об авторе:

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.