Внебольничные инфекции дыхательных путей (ДП) и ЛОР-органов относят к наиболее распространенным заболеваниям человека. Они имеют важное медицинское и социально-экономическое значение: характеризуются высокой частотой, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации. Эта группа заболеваний чаще всего представлена острым средним отитом, острым тонзиллитом/фарингитом, инфекционными обострениями хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и внебольничной пневмонией [1, 2].
Ошибки в ведении больных инфекциями ДП и ЛОР-органов приводят к затяжному течению воспалительного процесса либо способствуют переходу заболевания в хроническую форму. Кроме того, эти инфекции могут стать причиной серьезных осложнений и даже летальных исходов, риск которых значительно повышается в случае нерациональной терапии. Например, тонзиллиты и фарингиты могут осложняться инфекциями соседних органов (отит, синусит, бронхит), а также вызывать тяжелые регионарные осложнения (паратонзиллярные, боковоглоточные, заглоточные абсцессы и др.), требующие экстренных хирургических вмешательств. Возможно и развитие системных осложнений – ревматизма, миокардита, гломерулонефрита, васкулита и др. Острый средний отит является одной из ведущих причин таких осложнений, как менингит, абсцесс головного мозга, тромбоз сигмовидного синуса. Синуситы могут приводить к развитию тяжелых орбитальных и внутричерепных осложнений. В свою очередь синуситы, отиты, фарингиты, тонзиллиты и бронхиты являются осложнениями гриппа и других ОРВИ. Необходимо учитывать и экономические затраты, обусловленные неправильно выбранной тактикой лечения [3–5].
Главные просчеты при лечении инфекций ДП и ЛОР-органов касаются назначения системных антибиотиков. Ошибки в антибактериальной терапии (АБТ) этих инфекций имеют наибольший удельный вес в структуре всех лечебно-тактических ошибок, совершенных в клинической практике, и оказывают существенное влияние на исходы заболеваний. Именно респираторные и ЛОР-инфекции – самая частая причина назначения антибиотиков: на их лечение приходится около 2/3 всех выписываемых антибактериальных препаратов (АБП), преимущественно в амбулаторной практике. Проблема чрезмерного и неадекватного назначения системных антибиотиков носит глобальный характер. Так, в США их используют более 60 % больных острым насморком. В России детям с ОРЗ антибиотики в поликлинике назначают в 65–85 % случаев (в т. ч. парентерально более чем в 40 %), а в условиях стационара – в 98 % (парентерально – в 90 % случаев) [3]. Необходимо помнить, что нерациональное назначение АБТ может иметь не только медицинские, но и различные социальные, деонтологические, экономические и прочие последствия.
Широкое применение антибиотиков несомненно привело к значительному снижению летальности и оптимизации исходов заболеваний. Но нельзя не учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Инфекции ДП оказались основной “причиной” злоупотребления антибиотиками, что в значительной степени способствует селекции и распространению резистентных микроорганизмов [1].
Наибольшее значение имеет объем антимикробной терапии, особенно когда показания к ее проведению отсутствуют. Бактерии часто, но не всегда являются возбудителями заболеваний ДП и ЛОР-органов, которые могут вызываться и различными вирусами или грибками. Очевидно, что назначение АБП должно быть ограничено случаями инфекций, бактериальная этиология которых высоковероятна. Однако этот принцип на практике чрезвычайно сложно реализовать. При этом необходимо помнить, что АБП не оказывают влияния на течение вирусной инфекции, поэтому системное назначение антибиотиков зачастую не имеет смысла, а иногда, например при грибковом поражении, противопоказано [5]. Укоренившаяся точка зрения о возможности предотвращения бактериальных осложнений вирусных инфекций с помощью назначения АБТ не находит подтверждения в клинике [6, 7].
Указанные тенденции привели к необходимости глобального ограничения использования антибиотиков, по крайней мере в тех ситуациях, когда они не являются жизненно необходимыми и не показаны [2]. Важной задачей является рационализация выбора антибиотиков при внебольничных инфекциях, что ведет к уменьшению частоты назначения этих препаратов, более полному клиническому и бактериологическому излечению больных, в конечном итоге – к ограничению роста микробной резистентности в популяции. В связи с этим очевидным условием потенциально эффективной терапии становятся точная диагностика заболевания, знание врачом вероятного круга возбудителей, региональных тенденций антибиотикорезистентности, а также основ клинической фармакологии различных классов антибиотиков [1].
Перед назначением АБТ врач прежде всего должен ответить на вопрос: есть ли клинические показания к назначению антимикробного препарата? Показанием к назначению АБП является только бактериальная инфекция. Основные принципы АБТ внебольничных инфекций ДП можно сформулировать следующим образом [1]:
- назначать антибиотики только в тех случаях, когда имеются доказательства (или обоснованные подозрения) наличия бактериальной инфекции;
- использовать различные диагностические подходы с целью ограничения необоснованного назначения антибиотиков;
- обеспечивать с помощью проводимой терапии максимально возможное снижение микробной нагрузки или эрадикацию возбудителя;
- применять антибиотики с оптимальной (для достижения эрадикации возбудителя) фармакодинамикой;
- при выборе соответствующей антибактериальной терапии учитывать данные локальной антибиотикорезистентности потенциальных возбудителей заболевания.
В то же время необходимо помнить, что ошибочное назначение АБП при заболеваниях небактериальной природы приведет к [8]:
- задержке принятия действительно необходимых мер;
- неправильным выводам о неэффективности препарата с привлечением альтернативных и резервных антибиотиков;
- развитию вторичной резистентности микроорганизмов;
- возникновению нежелательных явлений.
При проведении рациональной АБТ в соответствии с указанными принципами ее стоимость оказывается несопоставимо ниже по сравнению с последствиями терапевтической неудачи.
АБП представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Наличие их большого арсенала, с одной стороны, расширяет возможности лечения различных инфекций, а с другой – требует от врача осведомленности о свойствах многочисленных антибиотиков (спектр действия, фармакокинетика, побочные эффекты и т. д.), умения ориентироваться в вопросах микробиологии и других смежных дисциплин.
Этиология наиболее частых инфекций ДП и ЛОР-органов предсказуема. Так, пневмококки (Streptococcus pneumoniae) – ведущие возбудители острого синусита, острого среднего отита и внебольничной пневмонии; гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) – основной возбудитель инфекционных обострений ХОБЛ. На долю моракселлы (Moraxella catarrhalis), по данным зарубежных публикаций, приходится около 20 % случаев острого риносинусита и среднего отита, однако в России частота встречаемости данного возбудителя существенно ниже (1–3 % в группе часто болеющих детей) [9, 10]. Основным бактериальным возбудителем фарингитов/тонзиллитов остается Streptococcus pyogenes. Атипичные возбудители (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Legionellapneumophila) являются до 30 % случаев причиной внебольничной пневмонии в период между вспышками. При этом легионелла занимает второе после пневмококка место в качестве причины экстренной госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии.
Согласно существующим представлениям, первостепенной целью АБТ является эрадикация возбудителя. Применение антибиотиков, характеризующихся максимальным потенциалом эрадикации, способно оптимизировать клинический исход заболевания, уменьшить стоимость лечения (главным образом за счет сокращения числа случаев неэффективного лечения и последующих госпитализаций), а также минимизировать селекцию и распространение антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов [11].
При выборе АБП для лечения больных с респираторными и ЛОР-инфекциями необходимо ориентироваться на чувствительность к ним основных возбудителей, как типичных (S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes), так и атипичных.
Чувствительность возбудителей респираторных и ЛОР-инфекций к антибиотикам значительно различается не только по регионам, но и в определенной степени даже в лечебных учреждениях.
В настоящее время в клинической практике проблема резистентности атипичных возбудителей практически отсутствует. Хотя в лабораторных условиях показана возможность развития резистентности некоторых атипичных патогенов, в отношении клинических штаммов C. pneumoniae, M. pneumoniae и L. pneumophila достоверных данныхоб устойчивости нет. S. pyogenes сохраняет чувствительность к пенициллину и всем β-лактамным антибиотикам. Основная потенциальная проблема резистентности этих микробов – устойчивость к макролидам.
Наиболее частым и важным механизмом резистентности бактерий к β-лактамным антибиотикам является ферментативная инактивация β-лактамазами. В последние годы отмечено увеличение числа β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenza и M. catarrhalis. В тех случаях, когда пациенты недавно (в течение последних трех месяцев) получали курсы незащищенных пенициллинов, вероятность выделения микрофлоры, продуцирующей β-лактамазы, значительно повышается [12]. В России ситуация с устойчивостью H. influenzae достаточно благоприятна: около 5 % составляет резистентность к ампициллину, высокоактивны “защищенные” β-лактамы и респираторные фторхинолоны. В то же время следует отметить высокие значения резистентности к ко-тримоксазолу.
Иная ситуация с S. pneumoniae. Пневмококки – микроорганизмы, обладающие феноменальной способностью формировать устойчивость практически ко всем классам АБП, традиционно используемым для лечения инфекций ДП и ЛОР-органов. В отличие от гемофильной палочки и моракселлы пневмококки не способны продуцировать β-лактамазы. Механизм их резистентности к β-лактамным антибиотикам состоит в модификации мишени для этих препаратов в бактериальной клетке – пенициллинсвязывающего белка (ПСБ), в результате чего снижается тропность микробов к указанным АБП. Это приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) β-лактамов и снижению клинической эффективности (МПК отражает активность антимикробного препарата в отношении того или иного вида микроорганизмов: чем она меньше, тем более активен препарат) [11].
Основной проблемой в США, Европе и ряде других регионов являются высокий уровень резистентности пневмококков к пенициллину и другим β-лактамам, а также устойчивость к макролидам. Большинство пенициллинрезистентных пневмококков перекрестно резистентны и к макролидам. Все более широко распространенным явлением становится полирезистентность (устойчивость к трем и более классам АБП).
В России изучение резистентности S. pneumoniae проводится в рамках исследования ПеГАС. В исследовании ПеГАС-I, фаза А (1999–2000), показаны сравнительно низкий уровень устойчивости к пенициллину, крайне низкая резистентность к макролидам и фактически полное ее отсутствие к респираторным фторхинолонам. Основной проблемой являлся высокий уровень устойчивости к ко-тримоксазолу и тетрациклину, который сохранился и в дальнейшем, несмотря на существенное снижение использования данных препаратов в последнее десятилетие (данные исследований ПеГАС-I, фаза Б, 2001–2003; ПеГАС-II, 2003–2005, и ПеГАС-III, 2007–2009). Очевидно, что возвращение природной чувствительности в отличие от выработки резистентности – крайне длительный процесс [13].
По данным ПеГАС-II (2003–2005), в нашей стране частота выделения умеренно резистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae не превышала 6,9 %, высокорезистентных штаммов – 1,1%, что не являлось реальной клинической проблемой. В то же время, согласно результатам исследования ПеГАС-III (2007–2009), в общей популяции клинических изолятов пневмококка число умеренно резистентных штаммов увеличилось до 9 %, что является основой для появления новых высокорезистентных штаммов и сопряжено с высоким риском терапевтической неудачи при использовании β-лактамных антибиотиков. Вызывает тревогу существенный рост (до 5,5 %) в 2007–2009 гг. числа высокорезистентных к пенициллину штаммов S. pneumoniae. Наряду с ростом резистентности к пенициллинам наблюдается и увеличение частоты выделения штаммов пневмококка, устойчивых к макролидам [13].
На фоне высокого уровня заболеваемости респираторными и ЛОР-инфекциями, глобального роста устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний к АБП и появления полирезистентных микроорганизмов отмечается относительное снижение темпов создания инновационных антибиотиков. Это заставляет искать новые подходы к терапии инфекций. Одним из направлений решения проблемы адекватной терапии является обоснованное и рациональное применение уже существующих антибактериальных средств в лекарственных формах, позволяющих улучшать их фармакокинетические характеристики и преодолевать механизмы микробной резистентности [14].
В лечении внебольничных респираторных и ЛОР-инфекций ведущую роль играют препараты группы β-лактамов (в первую очередь аминопенициллины и цефалоспорины). При этом пероральные цефалоспорины цефаклор, цефиксим и цефтибутен не обладают достаточной активностью в отношении ключевых возбудителей респираторных и ЛОР-инфекций, прежде всего S. pneumoniae. Современные макролиды (кларитромицин, азитромицин, джозамицин) следует рассматривать как альтернативные АБП при аллергии на β-лактамы или явной клинике инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями [8, 12].
Среди пероральных β-лактамов для амоксициллина характерен наиболее высокий аффинитет к ПСБ пневмококков, в т. ч. при наличии изменений ПСБ, приводящих к снижению чувствительности к пенициллину и цефалоспоринам, а также низкий потенциал селекции резистентности S. pneumoniae. Этот препарат уже давно стал наиболее используемым антибиотиком благодаря активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микробной флоры, а также значительно более полному всасыванию из кишечника, чем его близкий аналог ампициллин. Амоксициллин создает высокие и стабильные концентрации в крови и многих органах. Так, его концентрация в бронхиальном секрете в 2 раза превышает таковую в крови [8, 12]. Слабая сторона амоксициллина – разрушение под действием β-лактамаз, вырабатываемых различными микробами, прежде всего стафилококками, гемофильной и кишечной палочками.
Основной путь преодоления β-лактамазной активности бактерий – применение комбинации антибиотиков с ингибиторами β-лактамаз. Последние (клавулановая кислота [КК], сульбактам и тазобактам) способны необратимо связываться с ферментами бактерий, тем самым защищая антибиотики от разрушения. Ингибиторы β-лактамаз существенно расширяют спектр активности пенициллинов и цефалоспоринов за счет активности в отношении штаммов бактерий, продуцирующих указанные ферменты. Кроме того, добавление КК придает амоксициллину активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов с природной резистентностью к аминопенициллинам. При инфекциях ДП и ЛОРорганов в многочисленных исследованиях доказана высокая эффективность амоксициллина/клавуланата.
Отличительной чертой амоксициллина/клавуланата является создание оптимальных концентраций активных компонентов в очаге инфекции за счет максимально полного и предсказуемого всасывания амоксициллина и КК в желудочно-кишечном тракте.
Для проведения рациональной АБТ при инфекциях ДП и ЛОР-органов крайне важно учитывать чувствительность основного возбудителя – S. pneumoniae. Хотя в экспериментальных работах показано, что активность амоксициллина в отношении пневмококка несколько повышается при комбинации с КК [15], ингибиторы β-лактамаз не обладают активностью в отношении этого микроба, т. к. он не способен вырабатывать данные ферменты.
Как же преодолеть резистентность пневмококка к амоксициллину? Известно, что антимикробная активность пенициллинов является зависимой от времени, т. е. обусловлена тем, как длительно (какую часть интервала между введениями) в крови сохраняется концентрация препарата выше МПК в отношении данного патогена (T > MПК) [16]. Для амоксициллина показатель T > МПК в течение 40 % междозового интервала достаточен для подавления чувствительных штаммов S. pneumoniaeи H. influenzae[17]. Поэтому для преодоления резистентности пневмококка можно увеличивать кратность приема. Но это значительно снижает приверженность терапии. Оптимальный путь – увеличение дозы, т. к. известно, что бoльшая концентрация амоксициллина обеспечивает высокую активность в отношении пенициллинрезистентных пневмококков [18]. Однако при респираторных и ЛОР-инфекциях высока опасность того, что инфекция вызвана не только пневмококком, но и штаммами H. influenzae, продуцирующими β-лактамазы, и амоксициллин вне зависимости от используемой дозы будет неэффективным [12]. Как поступить в данной ситуации? Цефалоспорины II–III поколений для перорального применения (цефаклор, цефиксим, цефтибутен) – не оптимальный выбор, т. к., имея высокую активность в отношении H. influenzae, они малоактивны в отношении пневмококков, особенно пенициллинрезистентных. Очевидно, что необходимо использовать защищенный пенициллин (амоксициллин/ клавуланат).
Как известно, чувствительность микроорганизма к антибиотику определяется значением МПК. В частности, значение МПК 2 мг/л считается пограничным между умеренно резистентными и резистентными к амоксициллину штаммами S. pneumoniae. При назначении традиционной формы амоксициллина/клавуланата – 875/125 мг – пороговый показатель микробиологической эффективности достигается только в отношении чувствительных и умеренно резистентных штаммов (МПК 1–2 мг/л). Поэтому важным событием стало появление инновационной лекарственной формы амоксициллина/клавуланата – Аугментина СРR.
Новый препарат представляет собой двухкомпонентную двухслойную таблетку, содержащую быстровысвобождаемую фракцию (амоксициллин 562,5 мг и КК 62,5 мг), которая позволяет быстро достигать необходимой концентрации в сыворотке крови и очаге воспаления, и фракцию с замедленным высвобождением (амоксициллин 437,5 мг), которая поддерживает достигнутый эффект.
Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату в новой лекарственной форме обеспечивает концентрацию препарата в плазме, многократно превышающую МПК умеренно резистентных S. pneumoniae. Аугментин СРR эффективен и в отношении резистентных штаммов (МПК 4 мг/л), что можно рассматривать как эффективное средство противодействия селекции высокорезистентных штаммов пневмококка. Уровень МПК выше 4 мг/л поддерживается 49 % времени между последовательно принимаемыми дозами антибиотика. Даже в случае наличия высокорезистентных штаммов показатель микробиологической эффективности препарата достигает 35 %. В новой лекарственной форме Аугментина СРR продолжительность эффекта увеличена за счет замедленного высвобождения амоксициллина. Пролонгированное действие в свою очередь увеличивает эффективность АБП за счет влияния на резистентные штаммы [17, 19, 20].
Изучение микробиологической активности Аугментина СРR показало, что применение препарата позволяет достигать эрадикации устойчивых к пенициллину и эритромицину штаммов S. pneumoniae. Кроме того, Аугментин СРR обладает высоким эрадикационным потенциалом в отношении малочувствительных и нечувствительных к амоксициллину штаммов пневмококка [21].
КК в новой лекарственной форме присутствует только в быстровысвобождаемой фракции, т. к. крайне важно быстро ингибировать активность β-лактамаз. Активность бактерий, продуцирующих β-лактамазы, подавляется при очень низких концентрациях клавуланата, поэтому уменьшение в препарате доли ингибитора ферментов, с которым связывают развитие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, позволяет улучшать переносимость без потери клинической эффективности. Этот факт, а также возможность принимать антибиотик 2 раза в сутки обеспечивают высокую приверженность пациентов рекомендациям врача.
Таким образом, фармакокинетические и фармакодинамические характеристики новой лекарственной формы Аугментина СРR обеспечивают эффективную концентрацию амоксициллина для эрадикации не только чувствительных, но и умеренно резистентных и резистентных штаммов S. pneumoniae, в сочетании с высокой активностью в отношении микроорганизмов – продуцентов β-лактамаз при хорошей переносимости препарата [19].
Для каких пациентов оправдан выбор Аугментина СРR, содержащего высокую дозу амоксициллина и дозу КК, достаточных для эрадикации штаммов, продуцирующих β-лактамазы, в качестве стартового препарата?
Это категории больных с повышенным риском инфекций, вызываемых подобными микроорганизмами:
- старше 65 лет;
- с хроническими заболеваниями органов дыхания (кроме муковисцидоза), многократно леченные антибиотиками;
- страдающих алкоголизмом;
- с иммуносупрессивными состояниями (в т. ч. вызванными системными кортикостероидами);
- с внебольничной пневмонией, возникшей на фоне наличия хронической патологии ЛОР-органов;
- члены семьи лиц, страдающих хроническими заболеваниями органов дыхания и получающих 2 и более курсов АБТ в год;
- получавших антибиотики в течение 3 последних месяцев;
- заболевших в регионах с известной высокой резистентностью S. pneumoniae к антибиотикам пенициллиновой группы и макролидам (Испания, Италия, Юго-Восточная Азия), либо в течение 2–3 месяцев после возвращения из этих регионов;
- живущих в интернатах;
- с острым средним отитом, острым синуситом при неэффективности стартовой эмпирической терапии.
Аугментин СРR показан прежде всего к лечению инфекций дыхательных путей, а также профилактике местных инфекций после хирургических вмешательств в стоматологии у пациентов старше 16 лет. Суточная доза препарата составляет 2 таблетки по 1000/62,5 мг 2 раза в день.
Микробиологическая и клиническая эффективность Аугментина СРR для пациентов с острым бактериальным синуситом, острым средним отитом, внебольничной пневмонией доказана в рандомизированных клинических исследованиях. Накопленные клинические данные свидетельствуют о превосходной переносимости Аугментина СРR: частота нежелательных явлений у пациентов, принимавших этот препарат, ниже, чем при применении традиционных форм Аугментина [22–24].
Таким образом, при проведении антимикробной терапии респираторных и ЛОР-инфекций следует отдавать предпочтение препаратам с наиболее высокой клинической, бактериологической эффективностью и безопасностью. При инфекциях, вызванных пневмококками со сниженной чувствительностью к пенициллинам или продуцирующимиβ-лактамазу штаммами других микроорганизмов, показана высокодозная форма амоксициллина/клавуланата с модифицированным высвобождением.
Рациональное использование антибиотиков предупреждает развитие резистентности микроорганизмов к антибактериальным средствам, уменьшает продолжительность заболеваний и предупреждает их осложнения. Аугментин СРR создает новые возможности в лечении респираторных и ЛОР-инфекций, вызванных резистентными возбудителями.
Данная публикация осуществлена при финансовой поддержке компании “ГлаксоСмит Кляйн”. Мнения автора может не совпадать с позицией компании.
Информация об авторе:
Косенко Ирина Максимовна – кандидат медицинских наук, доцент курса клинической фармакологии
Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Тел. 8 (812) 542-70-56
