Аутоиммунный гастрит
(АИГ) – это, как правило, бессимптомное заболевание, чаще всего выявляемое при прогрессировании атрофии слизистой оболочки тела желудка и развитии дефицита железа или B12-дефицитной (пернициозной) анемии (ПА) [1].
Впервые «выдающуюся форму анемии», позднее названную ПА, описал в 1849 г. Томас Аддисон. В 1860 г. Флинт связал ее развитие с атрофией слизистой оболочки желудка (СОЖ). Успешное лечение сырой печенью позволило предположить, что мегалобластная анемия вызвана недостаточностью внешнего (витамин В12) и внутреннего факторов Кастла в желудочном соке. В 1960 г. Шварц открыл антитела к внутреннему фактору, а в 1962 г. Ирвин обнаружил антитела к париетальным клеткам (ПК), что указало на аутоиммунную природу атрофического гастрита, приводящего к ПА. АИГ был описан в 1965 г. McIntyre и соавт. у пациентов с ПА, у которых выявляли гистаминоустойчивую ахлоргидрию, атрофию СОЖ и антитела к внутреннему фактору Касла [2]. В 1973 г. Strickland и Mackay выделили два основных варианта хронического гастрита – А и В, при этом гастрит А (аутоиммунный) характеризовался первичными атрофическими изменениями слизистой оболочки фундального отдела желудка [3].
АИГ – это хронический атрофический гастрит, по мере прогрессирования которого снижается кислотопродукция желудка. При АИГ в крови выявляются циркулирующие антитела к ПК и внутреннему фактору Касла. Точных данных о распространенности АИГ нет, что определяет актуальность широкомасштабных популяционных исследований [4].
АИГ – наиболее распространенная причина тяжелого дефицита витамина B12 из-за нарушения всасывания кобаламина у пожилых людей. Частота дефицита витамина B12 при АИГ варьируется от 37 до 69% [5], что, вероятно, связано с высокой гетерогенностью рассматриваемых популяций и ограниченным доступом к проспективным исследованиям. Распространенность ПА в общей популяции около 0,1%, но достигает 2% у лиц старше 60 лет [1]. В одном из исследований анализировалось содержание витамина B12 в крови у 729 американцев в возрасте ≥60 лет и было показано, что 1,9% обследованных имели неверифицируемую и нелеченую ПА. Ее распространенность составила 2,7% у женщин, 1,4% у мужчин, а у чернокожих и европеоидов – 4,3 и 4,0% соответственно [7].
В Китае проведено обследование 181 пациента с мегалобластной анемией. ПА была диагностирована в 61% случаев, у 70% пациентов была выявлена атрофия желез желудка по данным гистологического исследования. Сывороточные антитела к внутреннему фактору Касла встречались чаще (73%), чем сывороточные антитела к ПК желудка (65%). Антитела к ПК у мужчин выявлялись чаще (78%), чем у женщин (53%; p=0,018) [8].
Следует отметить, что на всасывание витамина B12 влияет прием некоторых лекарств (ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, метформин). Известно, что Helicobacter pylori вызывает хронический активный гастрит, а его прогрессирование ведет к атрофическому гастриту [9, 10]. При этом H. pylori был выявлен у 56% людей с дефицитом витамина B12 [11].
В пяти исследованиях получены данные о распространенности АИГ у пациентов с дефицитом железа. Dickey и соавт. обследовали 41 пациента с железодефицитной анемией (ЖДА). Атрофический гастрит, по данным гистологического исследования, обнаружен у 8 (20%) пациентов, и у 6 из них выявлены антитела к фактору Касла или ПК, у 1 – обнаружен H. pylori [12]. Исследование Hershko и соавт. включало 150 пациентов с ЖДА неизвестной этиологии. Антитела к ПК в сочетании с гипергастринемией, указывающие на АИГ, были найдены в 27% случаев [13]. В британском исследовании у 12 из 44 (27%) пациентов с анемией и дефицитом железа были выявлены антитела к ПК [14]. Kulnigg-Dabsch и соавт. при оценке причины дефицита железа у 409 пациентов с анемией или без нее выявили антитела к ПК в 18,5% случаев. При этом наличие антител сочеталось с более низкими уровнями гемоглобина и ферритина [15].
Патогенез АИГ
Определенную роль в развитии АИГ играют как генетические, так и экологические (внешние) факторы. На мышиных моделях были обнаружены гены восприимчивости АИГ (Gasa 1, 2, 3 и 4) на хромосомах 4, 6 и в области Н2. Интересно, что 3 из этих генов расположены в том же локусе, что и гены восприимчивости сахарного диабета (СД), что может объяснить ассоциацию между АИГ и СД 1 типа (СД1) [16].
При АИГ гистологически определяется мононуклеарный инфильтрат в СОЖ, затрагивающий собственную пластинку между железами желудка, который включает плазматические клетки, Т-лимфоциты и большую популяцию не-Т-клеток (вероятно, В-клетки), в результате чего происходит выработка антител к антигенам протонной помпы ПК и внутреннему фактору [1]. Повреждение СОЖ – результат опосредованного разрушения циркулирующими аутоантителами протонной помпы насоса (H+/K+-АТФазы) ПК желудка. Предполагают, что этот неограниченный процесс также индуцирует прогрессирующую потерю главных клеток [17]. В результате ПК СОЖ заменяются слизистыми и метапластическими клетками как кишечного, так и псевдопилорического типа. На поздних стадиях заболевания СОЖ представляет собой атрофический и метапластический эпителий.
В нескольких исследованиях сообщалось, что значительное число пациентов с инфекцией H. pylori также экспрессировали аутоантитела против H+/K+-АТФазы. Присутствие этих аутоантител у лиц, инфицированных H. pylori, часто сочеталось с более высоким уровнем гастрина сыворотки, более низким соотношением пепсиноген I/II и выраженным снижением секреции соляной кислоты. Кроме того, показано, что ПА, которая ранее считалась исключительным осложнением АИГ, сопровождалась инфекцией H. pylori. На основании этих гистологических и клинических данных высказана гипотеза, согласно которой классический АИГ может быть вызван инфекцией H. pylori. Однако эти предположения основаны на относительно небольшом количестве клинических исследований. Напротив, в исследовании, проведенном Zhang и соавт., включившем 9684 больных, 53% из которых были инфицированы H. pylori, связь между антителами к ПК и хроническим атрофическим гастритом была более высокой среди пациентов с отсутствием H. рylori (отношение рисков [ОР]– 11,3; 95% доверительный интервал [ДИ] – 7,5–17,1), чем среди позитивных (OР=2,6, 95% ДИ – 2,1–3,3). Общая распространенность антител к ПК составила 19,5% [18].
Связь АИГ с другими аутоиммунными заболеваниями хорошо известна. Опубликованы данные о сочетании АИГ с витилиго, алопецией, целиакией, миастенией гравис и аутоиммунным гепатитом [18]. В нескольких исследованиях отмечено его частое сочетание с СД1 [19], а также с аутоиммунными полигландулярными синдромами (АПГС). ПА встречается среди 10–15% пациентов с АПГС типа I (гипопаратиреоз, болезнь Аддисона, СД и кандидоз слизистой оболочки) и у 15% пациентов с АПГС типа III (СД и аутоиммунные заболевания щитовидной железы) [20, 21].
Наиболее часто АИГ сочетается с аутоиммунным тиреоидитом: более 50% пациентов с АИГ имеют циркулирующие антитиропероксидазные антитела [22]. Связь между аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и АИГ впервые была описана в начале 1960-х гг. Совсем недавно эта ассоциация была включена в АПГС типа IIIb, в котором аутоиммунный тиреоидит представляет собой основное заболевание. Тиреоидит Хашимото является наиболее частым аутоиммунным заболеванием, он ассоциируется с заболеваниями пищеварительного тракта у 10–40% пациентов, с другой стороны, им страдают около 40% пациентов с АИГ. В патогенезе этих двух заболеваний выявлено некоторое сходство, включая сложное взаимодействие между генетическими, эмбриологическими, иммунологическими и экологическими факторами. Несмотря на различные локализацию и функцию, щитовидная железа и желудок имеют сходные морфологические и функциональные характеристики, вероятно, из-за их общего эмбриологического происхождения [23]. Фактически щитовидная железа развивается из примитивной кишки, поэтому ее фолликулярные клетки имеют такое же эндодермальное происхождение, как и ПК. Кроме того, клетки желудка и фолликулярные клетки щитовидной железы демонстрируют способность концентрировать и переносить йод через клеточную мембрану [24]. Йод помимо его существенной роли в синтезе гормонов щитовидной железы регулирует пролиферацию клеток СОЖ. Фактически в присутствии пероксидазы желудка йод действует как донор электронов и участвует в удалении свободных радикалов кислорода, оказывая антиоксидантное действие. Эти эффекты могут объяснить регуляторную роль йода в пролиферации клеток СОЖ и его защитную роль против канцерогенеза в желудке. Эту гипотезу подтверждает связь между дефицитом йода, зобом и повышенным риском развития рака желудка [25].
Частота развития АИГ у больных аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы была оценена в ходе проспективного исследования, исходно включившего 208 взрослых пациентов. У 166 из них был установлен тиреоидит Хашимото, у 42 – болезнь Грейвса. У 51 (24,5%) больного были выявлены антитела к ПК, у 10 (4,8%) – к внутреннему фактору. Двадцать пять пациентов с положительным анализом на антитела согласились принять участие в последующем обследовании. На момент начала наблюдения ни у кого из них не были выявлены гастроинтестинальные и гематологические симптомы. Через 5 лет у 6 (24%) из них гистологически был диагностирован АИГ (лимфоцитарная инфильтрация и/или атрофия слизистой оболочки тела желудка). При анализе тенденций концентрации антител к ПК отмечено, что их уровни аутоантител постепенно нарастают, достигают пикового значения и затем падают в соответствии с прогрессирующим развитием атрофии СОЖ и исчезновением целевого аутоантигена (протонной помпы). Авторы пришли к заключению, согласно которому наличие антител к ПК служит предиктором развития АИГ у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. Следовательно, уровни антител, измеренные с помощью чувствительного количественного иммунометрического метода, значимы для ранней диагностики АИГ [26].
В другом исследовании продемонстрировано, что ЖДА, резистентная к пероральной терапии железом, у пациентов с тиреоидитом Хашимото может быть связана с хроническим атрофическим гастритом [27].
АИГ и СД1
Частота АИГ в 3–5 раз увеличивается у больных СД1 [28]. Известно, что СД1 развивается главным обра-зом в результате разрушения β-клеток поджелудочной железы специфическими аутоиммунными клетками. Предполагают, что аутоиммунные механизмы при развитии СД1 и АИГ могут быть схожими, поэтому высока вероятность, что у одного и того же пациента могут быть оба заболевания. Проведен крупный мета-анализ опубликованных с 1980 по 2014 г. работ, в котором оценивалась связь между наличием аутоантител к ПК и СД1. В мета-анализ были включены 3584 пациента с СД1, в контрольную группу вошли 2650 здоровых лиц. Анализ показал, что наличие антител к ПК было более распространено среди больных СД1, чем среди здоровых людей [29].
Ассоциация АИГ с H. pylori
Хорошо известно, что H. pylori сам по себе может вызывать атрофический гастрит. С другой стороны, важно помнить, что во многих случаях пациенты с АИГ могут одновременно иметь инфекцию H. pylori [30]. Третьим возможным сценарием является прогрессирование гастрита, вызванного H. pylori при АИГ.
Инфицирование H. pylori постепенно ведет к развитию атрофического гастрита [31]. Этот тип гастрита наиболее часто локализуется в антральном отделе желудка, но и может перейти на тело или иметь мультифокальный характер. Тяжелая атрофия развивается на протяжении многих лет, после чего H. pylori нередко исчезает из СОЖ. У некоторых пациентов при этом появляются антитела к ПК, в результате чего заболевание становится похожим на классический АИГ [30]. При индуцированном H. pylori атрофическом гастрите активированные клетки CD4+-Th1, проникающие в СОЖ, перекрестно распознают протонную помпу этих клеток и различные белки H. pylori. Однако не ясно, является ли H. pylori фактором активации Th1-клеток, приводящей к воспалению и апоптозу [32].
У многих пациентов, инфицированных H. pylori, вырабатывается широкий спектр антител – антифовеолярных, антиканаликулярных и классических к ПК. Наиболее часто обнаруживаются антиканаликулярные антитела, которые, как и антитела к ПК, направлены против H+/K+-АТФазы [33].
Несмотря на множество перекрестов, важно дифференцировать АИГ и ассоциированный с H. pylori гастрит. Прежде всего следует помнить, что АИГ поражает тело и дно желудка, в то время как вызванный H. pylori гастрит преимущественно локализуется в антральном отделе желудка.
Другие дифференциально-диагностические критерии:
- гиперплазия энтерохромаффиноподобных клеток чаще встречается при АИГ;
- псевдогипертрофия ПК более характерна для АИГ, однако она может наблюдаться и при ассоциированном с H. pylori гастрите при длительном использовании ингибиторов протонной помпы;
- вовлечение фундальных желез более характерно для АИГ;
- инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками СОЖ с вовлечением глубоких слоев служит признаком АИГ, с поражением поверхностных слоев и активным воспалением ассоциированного с H. pylori атрофического гастрита;
- высокий уровень гастрина-17 характерен для АИГ и, как правило, низкий при инфекции H. pylori; уровень простагландинов низкий при АИГ и может быть нормальным при инфекции H. pylori [34].
Клинические симптомы АИГ
АИГ длительно протекает бессимптомно. Его клинические проявления, как правило, возникают после развития тяжелой атрофии желез, когда клетки желудка становятся неспособными продуцировать в достаточном количестве соляную кислоту, пепсиногены и внутренний фактор Кастла. Желудочно-кишечные симптомы АИГ не специфичны. В исследовании, включившем 99 пациентов, Miceli и соавт. [4] показали, что наиболее часто к постановке диагноза АИГ привели гематологические расстройства (различные формы анемии; в 37% случаев) и гистологически подтвержденный гастрит – в 34%. Менее чем у 10% пациентов подозрение на АИГ вызвано наличием других сопутствующих аутоиммунных заболеваний, целиакии, неврологических симптомов или семейного анамнеза.
ЖДА – одно из самых ранних проявлений АИГ, развивается вследствие ахлоргидрии на фоне атрофии фундальных желез. В нескольких исследованиях показано, что причиной рефрактерной или необъяснимой ЖДА нередко является АИГ, причем не только во взрослой, но и в детской популяции [35].
ПА служит следствием дефицита кобаламина. Несмотря на то что основные механизмы развития мегалобластоза выяснены не полностью, считается, что во многом это связано с существенной ролью кобаламина в синтезе ДНК [36]. Сначала выявляется бессимптомное увеличение среднего объема гиперсегментированных нейтрофилов. По мере прогрессирования болезни пациенты могут жаловаться на слабость, рассеянность и сердцебиение. На поздних стадиях могут проявляться симптомы стенокардии и застойной сердечной недостаточности (периферические отеки и одышка). Помимо характерного изменения эритроцитов обнаруживают тромбоцитопению, повышенные уровни лактатдегидрогеназы и билирубина (признаки гемолиза). Недостаток кобаламина приводит к гипергомоцистеинемии и эндоваскулярной дисфункции, результатом чего является активация системы коагуляции, усиление агрегации тромбоцитов, сужение сосудов и повышенный риск развития тромбоза. У молодых пациентов с тяжелой гипергомоцистеинемией, вторичной по отношению к ПА, описаны острый инфаркт миокарда и легочная эмболия [37, 38].
Неврологические симптомы дефицита кобаламина связаны с демиелинизацией, последующим повреждением аксонов и в конечном итоге – с гибелью нейронов [39]. Интересно, что неврологические проявления, обусловленные дефицитом кобаламина, могут наблюдаться в отсутствие гематологических нарушений [40]. Клинически выявляют сенсорные аномалии, такие как потеря вибрационной чувствительности и дистальные парестезии. Поскольку неврологические поражения необратимы, крайне важно обеспечить своевременное парентеральное введение витамина B12, способное остановить прогрессирование процесса [41]. Периферическая невропатия служит другим неврологическим проявлением ПА. Первоначальные симптомы включают парестезию и онемение нижних конечностей. В этом отношении клинически можно отличить периферическую невропатию и подострую комбинированную дегенерацию [42]. Нейропсихиатрические состояния, связанные с ПА, включают манию, депрессию, обсессивно-компульсивное расстройство, психоз и слабоумие. Следует отметить, что использование высоких доз витаминов В12, В6 и фолиевой кислоты замедляет и уменьшает атрофию головного мозга [43].
После развития гипо- и ахлоргидрии АИГ обычно проявляется только нечеткими диспепсическими симптомами, такими как вздутие живота, раннее чувство насыщения и дискомфорт в эпигастральной области [44]. Одним из следствий дефицита кобаламина является атрофический глоссит, проявляющийся ощущением жжения языка [45]. В Италии в период с 1995 по 2013 г. проведено обследование 379 больных АИГ, у которых оценивались гастроинтестинальные симптомы в соответствии с Римскими критериями-III, связь между ними и признаками анемии, наличие аутоантител к ПК и внутреннему фактору, инфекции H. pylori и сопутствующих аутоиммунных заболеваний. Преобладали женщины (70,2%), средний возраст пациентов составил 55 лет (диапазон – 17–83). ПА была выявлена у 53,6% больных, ЖДА – у 34,8%, антитела к ПК – у 68,8%, сочетание с другими аутоиммунными заболеваниями – у 41,7%. Доминировали заболевания щитовидной железы (89%), среди других – витилиго, алопеция, СД, ревматоидный артрит, гемолитическая анемия, синдром Шегрена, псориаз, аутоиммунный гепатит и миастения.
В 26,1% случаев была диагностирована инфекция H. pylori. Ни у одного из пациентов не был выявлен рак желудка. Желудочно-кишечные симптомы отмечены у 56,7% больных, 69,8% из них предъявляли жалобы исключительно в отношении верхних отделов пищеварительного тракта, 15,8% – нижних его отделов, а 14,4% – их сочетание. Наиболее выражена была постпрандиальная диспепсия, присутствовавшая у 60,2% пациентов [46].
Диагностика АИГ
Определение антител к ПК желудка считается оптимальным скрининговым тестом для АИГ, а определение антител к внутреннему фактору – резервной методикой для подтверждения диагноза. Уровень витамина В12 не коррелирует с титрами антител. Уровни антител к ПК и гипергастринемия значительно коррелируют с воспалением фундальных желез СОЖ, а уровни аутоантител к внутреннему фактору – с ее атрофией [47].
Потеря ПК приводит к серьезным функциональным изменениям. Гипергастринемия, выявляемая практически у всех пациентов, служит результатом стимуляции гастринпродуцирующих G-клеток в условиях ахлоргидрии. Потеря главных клеток фундальных желез ведет к постепенному снижению в сыворотке уровня пепсиногена I, тогда как уровень пепсиногена II (поддерживаемый нормальной секрецией незатронутых антральных желез) существенно не меняется. Это приводит к уменьшающемуся соотношению пепсиноген I/II. Таким образом, типичным серологическим профилем АИГ является гипергастринемия и постепенное снижение соотношения пепсиноген I/II [34].
Биопсия с последующим гистологическим исследованием считается наиболее надежным методом диагностики метапластического атрофического гастрита. Однако в условиях выраженного воспаления достоверно оценить атрофию фундальных желез трудно. Другой причиной неправильной интерпретации гистологических результатов могут послужить ранние стадии АИГ. Для морфологической картины АИГ характерны: 1) инфильтраты лимфоцитов и плазматических клеток в собственной пластинке, 2) фокальная атрофия фундальных желез СОЖ вместе с субэпителиальной капиллярной сетью, 3) псевдогипертрофия ПК и 4) гиперплазия энтерохромафиноподобных клеток. Поскольку гиперплазия – предшественник нейроэндокринных опухолей желудка, важно окрашивать образцы с помощью CgA и синаптофизина [48].
Долгосрочные исследования свидетельствуют о том, что при раннем АИГ не происходит никаких существенных изменений в антральном отделе желудка в отсутствие инфекции H. pylori: эпителий либо нормальный, либо выявляется фовеолярная гиперплазия («реактивная гастропатия»), вероятно, связанная с трофическим эффектом гипергастринемии [49]. При прогрессировании АИГ происходит неравномерная потеря фундальных желез, что приводит к появлению псевдополипоза. Такая макроскопическая картина предполагает необходимость взятия биопсии при эндоскопическом исследовании как из полиповидно измененной СОЖ, так и из видимо неизмененных ее участков. Атрофия СОЖ может возникать в двух разных формах. При одной из них исчезающие железистые клетки заменяются фиброзной тканью, что не сопровождается изменением железистого фенотипа. При второй форме железы СОЖ заменяются метапластическими железами [50]. Прогрессирующая замена функционально специализированных желез желудка нефункционирующей фиброзной тканью или метапластическими клетками приводит к потере основных функций фундальных желез СОЖ, одной из которых является производство соляной кислоты.
Нейроэндокринные опухоли желудка (эндокринные карциномы)
Рецепторы к гастрину имеются на мембранах не только ПК, но и энтерохромаффиноподобных клеткок. При длительном существовании АИГ происходит прогрессирование атрофических изменений слизистой оболочки тела желудка, где и сосредоточены ПК. Уменьшение количества ПК приводит к снижению секреции соляной кислоты. Гипо- и ахлоргидрия приводят к гипергастринемии, гастрин стимулирует рецепторы на энтерохромаффиноподобных клетках, что ведет к гиперплазии с последующей дисплазией, считающейся предраковым поражением, которое может прогрессировать до эндокринной карциномы 1-го типа [51]. Существует 3 типа эндокринных карцином желудка: тип I связан с АИГ, тип II может присутствовать у пациентов с множественной эндокринной неоплазией I типа и синдромом Золлингера–Эллисона, а тип III, наиболее агрессивный вариант, обычно возникает спорадически. Уровни гастрина в сыворотке варьируются в зависимости от типа карциномы: для типов I и II характерны высокие, для типа III – нормальные [52]. Полиповидные образования тела желудка у больных АИГ нередко представляют собой нейроэндокринные опухоли. Эти поражения, как правило, бессимптомны, хотя могут наблюдаться диспепсия и ЖДА. Диагноз обычно устанавливается при эндоскопическом и морфологическом исследованиях [53].
Лечение АИГ
Патогенетической терапии АИГ не разработано. Симптоматическое лечение АИГ зависит от клинических проявлений и результатов лабораторных исследований. На ранних стадиях заболевания до прогрессирования ПА рекомендуется прием железа, фолиевой кислоты и кобаламина. Возможен пероральный прием витамина В12, т. к. показано, что 1% свободного витамина В12 может абсорбироваться в тонкой кишке с помощью пассивной диффузии. Однако пациентам с неврологическими проявлениями рекомендуется парентеральное введение витамина В12.Поскольку АИГ часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, необходимы соответствующие диагностический поиск и лечение [54].
Также было показано, что эрадикационная терапия пациентов с наличием H. pylori ведет к уменьшению активности и выраженности гастрита и в 80% случаев тормозит прогрессирование атрофии СОЖ при наблюдении на протяжении 2 лет. Таким образом, проведение эрадикации H. pylori у пациентов с АИГ – обязательное условие лечения этого заболевания [55].
