Введение
Внимание как отечественных, так и зарубежных исследователей последние годы привлечено к проблеме ранней диагностики и эффективной терапии хронического аутоиммунного гастрита (ХАГ). Во-первых, ХАГ занимает второе место как причина формирования предраковых изменений слизистой оболочки желудка (атрофии и кишечной метаплазии). Во-вторых, в реальной клинической практике мы сталкиваемся со случаями запоздалой диагностики аутоиммунного воспаления, причины ХАГ.
В-третьих, врачу первичного звена крайне сложно сориентироваться в необходимости дополнительного обследования, что требует разработки системы поддержки врачебных решений с акцентом на возможные клинические симптомы, особенности анамнеза, характерные лабораторные признаки.
Цель публикации - систематизировать имеющиеся данные о возможных клинических стигмах, ассоциированных с хроническим аутоиммунным воспалением в слизистой оболочке желудка.
Аутоиммунный гастрит (АИГ) - хроническое аутоиммунное заболевание с поражением тела и дна желудка, характеризующееся иммунным ответом, направленным на париетальные клетки и внутренний фактор [1]. Распространенность АИГ в популяции составляет от 1 до 8 % [2], чаще встречается среди женщин по сравнению с мужчинами в соотношении 3:1 [3]. Относительно низкая распространенность АИГ, возможно, объясняется недостаточной диагностикой данного заболевания, в т.ч. из-за отсутствия четких клинических проявлений на ранних стадиях. Хронический гастрит вне зависимости от этиологического фактора может проявлять себя синдромом диспепсии, при этом каких-то специфических маркеров, которые бы указывали, имеется ли аутоиммунное воспаление или какое-то другое (в т.ч. инфекционного генеза), не существует. Более того, на сегодняшний день установлено, что наличие и выраженность синдрома диспепсии не коррелируют с наличием и выраженностью структурных изменений со стороны слизистой оболочки желудка.
Вместе с тем для ХАГ помимо синдрома диспепсии характерно развитие и ряда других симптомов и синдромов, своевременное распознавание которых может помочь в своевременной диагностике заболевания.
Дефицит железа
С. Hershko et al. в 2006 г. показали, что преобладающим гематологическим проявлением пациентов с ХАГ является железодефицитная анемия (ЖДА), определяемая как микроцитарная, которая присутствовала у 30% пациентов [4]. ЖДА - одно из самых ранних проявлений ХАГ, развивающееся из-за ахлоргидрии при атрофии железистого эпителия тела желудка, т.к. для восстановления и абсорбции железа важна соляная кислота. Дефицит железа и микроцитарная анемия могут быть самостоятельным проявлением АИГ [5].
Симптомы, ассоциированные с дефицитом железа, подразделяются на анемический и сидеропенический синдромы. Для латентного дефицита железа характерно наличие изолированного сидеропенического синдрома, тогда как для ЖДА - сочетание обоих синдромов [6].
Проявления анемического синдрома включают общую слабость, повышенную утомляемость, появление одышки при привычной физической нагрузке, учащенное сердцебиение, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, бледность кожных покровов. К лабораторным изменениям в общем анализе крови, которые должны привлекать внимание клиницистов, относятся снижение показателей МНС (среднее количество гемоглобина в эритроците), MCV (средний объем эритроцита), МСНС (средняя концентрация гемоглобина в эритроците), цветового показателя, гемоглобина, эритроцитов. В биохимическом анализе крови определяется снижение уровня сывороточного железа, ферритина, снижение насыщения трансферрина железом и повышение уровня общей железосвязывающей способности сыворотки.
К клиническим признакам сидеропенического синдрома относятся сухость кожи, трещины и изъявления в углах рта, ломкость и выпадение волос, наблюдается изменение вкуса, появляется пристрастие к необычным запахам. Ногти ломкие, отмечается их истончение, поперечная исчерченность, они могут приобретать «ложкообразную» форму (койлонихии).
Несколько исследований показали, что рефрактерная к терапии препаратами железа или ЖДА неясного генеза должна привлечь внимание клиницистов в отношении диагностики ХАГ [7]. В связи с повышенной потребностью в железе в молодом возрасте и у половозрелых женщин его дефицит может предшествовать таковому кобаламина в течение многих лет [8].
Дефицит витамина В12
Пернициозная анемия (ПА) является наиболее частой причиной мегалобластной анемии, возникающей из-за нарушения всасывания кобаламина (витамина B12) вследствие выработки аутоантител к внутреннему фактору Кастла, необходимого для усвоения этого витамина [9]. Недавние эпидемиологические исследования подтверждают, что ХАГ и пернициозная анемия обнаруживаются на всех континентах [10] и, вероятно, недостаточно диагностированы, поскольку большинство пациентов с микр- или макроцитарной анемией лечатся препаратами железа, фолиевой кислоты и витамином В12 без какого-либо дополнительного обследования для выяснения причины анемии.
Точная распространенность дефицита витамина В12 при ХАГ полностью не выяснена, в процентном соотношении сообщаются данные от 37 до 69% случаев [11]. Пернициозная анемия чаще встречается у мужчин и пожилых пациентов в отличие от ЖДА, которая чаще встречается у женщин и у более молодых пациентов.
Возможные клинические проявления дефицита витамина В12 можно разделить три блока:
1. Гастроинтестинальные: глоссит, язык ярко-красного цвета со сглаженными сосочками, т.н. лакированный или малиновый язык, также могут наблюдаться трещины, заеды. У части пациентов могут быть менее выраженные проявления в виде жжения, пощипывания, боли в области языка (глоссалгия).
2. Гематологические: к первоначальным проявлениям дефицита витамина В12 в клиническом анализе крови относятся гиперхромия (повышение цветового показателя более единицы) и макроцитоз эритроцитов (диаметр более 10-12 мкм, объем более 95 мкм3), анизоцитоз (разная величина эритроцитов наряду с макроцитами, имеются эритроциты нормальных размеров), пойкилоцитоз (изменение формы эритроцитов). По мере прогрессирования могут обнаруживаться лейкопения, гиперсегментация нейтрофилов, тромбоцитопения и панцитопения [12]. Из-за неэффективного эритропоэза в биохимическом анализе часто определяется повышение уровней билирубина, лактатдегидрогеназы и ферритина. Клинические проявления анемического синдрома при В12-дефицитной анемии сопоставимы с симптомами при ЖДА.
3. Неврологические: выявляют сенсорные аномалии, такие как нарушение вибрационной чувствительности и дистальные парестезии, онемение нижних конечностей. Также возможны когнитивные и поведенческие нарушения, включая потерю памяти, апатию, депрессию, психоз, изменения походки, обсессивно-компульсивное расстройство. Неврологические изменения при дефиците витамина В12 могут определяться у пациентов и в отсутствие гематологических изменений. Важно помнить, что неврологические изменения при дефиците витамина В12 необратимы, и клиницисту важно вовремя заподозрить данное состояние для своевременной парентеральной коррекции витамина В12, для остановки прогрессирования процесса.
Синдром коморбидности с иной аутоиммунной патологией
Довольно часто ХАГ сочетается с патологией щитовидной железы, сахарным диабетом 1 типа, с изменениями со стороны кожи по типу витилиго. В ретроспективном когортном исследовании 320 пациентов с ХАГ у 116 (36,2%) диагностирован аутоиммунный тиреоидит (АИТ) [13]. И напротив, среди пациентов с АИТ примерно у 40% выявлен атрофический гастрит тела желудка, у 16% — ПА [14]. У пациентов с сахарным диабетом распространенность ХАГ увеличивается в 3-5 раз и, по данным авторов, достигает 5-10% при ХАГ и 2,6-4% при ПА [15]. Также имеются данные об ассоциации ХАГ с болезнью Аддисона, алопецией, аутоиммунным гепатитом, псориазом, ревматоидным артритом, миастенией.
Именно у таких пациентов, которые имеют клинические стигмы ХАГ, помимо синдрома диспепсии в перечень необходимых диагностических исследований должно входить эндоскопическое исследование [16] со взятием биоптатов слизистой оболочки желудка и оценкой лабораторных маркеров.
Среди лабораторных тестов, которые необходимо выполнить в качестве тестов первого уровня, присутствует оценка наличия аутоантител к париетальным клеткам и внутреннему фактору Кастла. Положительный результат теста с выявлением антител к париетальным клеткам и внутреннему фактору может предшествовать клиническим проявлениям ХАГ, особенно у лиц, коморбидных с другой аутоиммунной патологией [17]. При этом диагностированная инфекция Helicobacter pylori не должна служить основанием для того, чтобы не проводить эти лабораторные тесты. Анализируя данные клиники и результаты лабораторно-инструментальных методов исследования, клиницист имеет возможность выявлять АИГ до формирования тяжелых атрофических изменений. А значит, своевременно включив пациента в диспансерное наблюдение, назначив необходимый алгоритм обследования и терапии, предотвращать формирование тяжелых атрофических изменений и их прогрессирование вплоть до формирования рака желудка.
Клинический случай
Предлагаем рассмотреть клинический случай для наглядной демонстрации необходимого алгоритма обследования при подозрении на АИГ.
На прием обратилась женщина 1989 г.р. с жалобами на эпизодическое чувство тяжести после приема пищи, ощущение переполнения после небольшого приема пищи, общую слабость, повышенную утомляемость, эпизодическую одышку после обычной физической нагрузки с анамнезом жалоб в течение года. В общем анализе крови выявлена гипохромная железодефицитная анемия легкой степени тяжести (гемоглобин - 92 г/л, эритроциты - 3,2x1012, сывороточное железо - 4,2 мкмоль/л, ферритин - 13,7 нг/мл). По результатам проведенной амбулаторно эзофагогастро-дуоденоскопии (ЭФГДС) получено заключение: недостаточность кардии, эритематозный гастрит с поражением антрума, проксимальный дуоденит. При морфологическом исследовании в антральном отделе выявлены признаки хронического гастрита без атрофии, без кишечной метаплазии, активность слабая; гиперплазия покровноямочного эпителия с явлениями умеренной кишечной метаплазии на фоне выраженного воспаления в пределах фовеолярного слоя; слабая степень хеликобактерной колонизации. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости - диффузные изменения в поджелудочной железе. По результатам ультразвукового исследования органов малого таза - без структурных изменений.
Из анамнеза жизни: аллергологический анамнез не отягощен, вредных привычек нет, наследственный анамнез отягощен: у дедушки по материнской линии рак толстого кишечника, выявленный в возрасте 70 лет. Из сопутствующих заболеваний имеется АИТ, клинический и гормональный эутиреоз. При физикальном обследовании обращала на себя внимание бледность кожных покровов, язык обложен белым налетом, болезненность при пальпации в эпигастральной области, в проекции антрального отдела желудка.
С учетом наличия у пациентки жалоб на диспепсию, коморбидности с аутоиммунным заболеванием (АИТ) и ЖДА в план дообследования было включено исследование на наличие аутоантител к париетальным клеткам и внутреннему фактору Кастла, антител к тканевой трансглутаминазе IgA, общий IgA, антител к эндомизию Ig A, кал на трансферрин и гемоглобин, гастропанель, уровень витамина В12 и фолиевой кислоты, исследование на антиген Н. pylori в кале. Нами были обнаружены следующие изменения: гипергастринемия, снижение уровня пепсиногена I, снижение соотношения пепсиногена I к пепсиногену II (см. таблицу).
Дообследование на наличие аутоантител оказалось положительным в отношении антител к париетальным клеткам IgG >100 ЕД/мл при норме менее 10, в то время как уровень антител к внутреннему фактору Кастла был в пределах нормы 0,1 ЕД/мл при норме 0-6. Исследование на антиген Н. pylori в кале дало положительный результат. Антитела к тканевой трансглутаминазе IgA, общий IgA, антитела к эндомизию IgA, кал на трансферрин и гемоглобин в пределах нормативных значений. Уровни витамина В12 и фолиевой кислоты были в пределах нормы, серологические маркеры наличия инфекции Н. pylori отсутствовали.
С учетом признаков атрофии тела желудка по данным гастропанели, высокого уровня антител к париетальным клеткам пациентке рекомендовано дообследование на уровень хромогранина А и проведение ЭФГДС аппаратом экспертного класса с функцией близкого фокуса NBI с забором биоптатов в соответствии с протоколом OLGA-system. Значение хромогранина А было повышено до 204,9 мкг/л при норме менее 100. Исследование на хромогранин А не является высокочуствительным и высокоспецифичным методом, однако его можно использовать в качестве дополнительного метода скрининга по выявлению повышенного риска нейроэндокринной гиперплазии клеток.
При проведении ЭФГДС аппаратом экспертного класса получены следующие эндоскопические изменения: складчатость сохранена, складки извиты, высота их снижена, слизистая оболочка в теле и антральном отделе умеренно пятнисто гиперемирована, во всех отделах желудка слизистая оболочка резко истончена, видны сосуды подслизистого слоя, в верхней трети тела желудка по задней стенке виден участок гиперплазии красного цвета до 1 мм. Дано заключение: атрофический гастрит, 0-3 по Kimura-Takemoto. Эндоскопическая картина соответствует АИГ. Очаговая гиперплазия слизистой оболочки тела желудка. Хелпил-тест (система Biohit) отрицательный. При морфологическом исследовании в теле желудка выявлена выраженная пилорическая и очаговая кишечная метаплазия, умеренная мононуклеарная воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. В биоптатах из антрального отдела и угла желудка определялась слабая воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки. При иммуногистохимическом исследовании в материале из тела желудка выявлены нейроэндокринные клетки, расположенные в железах, а также кластеры из 7-10 клеток в собственной пластинке слизистой оболочки. При гистобактериоскопии H. pylori - колонизация не выявлена. Получено заключение: морфологическая картина соответствует хроническому гастриту с преимущественным поражением желез желудка, с выраженной пилорической и очаговой полной кишечной метаплазией в теле желудка, признаки гиперплазии нейроэндокринных клеток (линейная, микронодулярная) в теле желудка.
Пациентке был выставлен окончательный диагноз: хронический аутоиммунный гастрит, Н. pylori -негативный (по данным серологического и гистологического исследований), степень II, стадия II с наличием линейной, микронодулярной гиперплазии нейро-эндокринных желез в теле желудка. Анемия железодефицитная легкой степени тяжести.
Важной терапевтической стратегией для пациентов с ХАГ является выявление и последующее лечение инфекции H. pylori в связи с сопутствующими рисками. Эрадикационная терапия этой категории пациентов ассоциируется с уменьшением активности и выраженности гастрита, в 80% случаев обеспечивает отсутствие прогрессирования атрофии слизистой оболочки желудка при наблюдении на протяжении 2 лет [18, 19]. В нашем клиническом случае у пациентки при первичном гистологическом исследовании биоптатов из тела и антрального отдела желудка выявлена инфекция H. pylori слабой степени колонизации, при последующем дообследовании при серологическом исследовании IgG к Н. pylori, по данным быстрого уреазного теста, и при повторном гистологическом исследовании биоптатов по OLGA-system получены отрицательные результаты, однако исследование на определение Н. pylori в кале оказалось положительным.
С целью верификации инфекции Н. pylori у нашей пациентки ей была дана рекомендация выполнения дыхательного теста с мочевиной, меченной 13С, обладающего высокой специфичностью (93-100%) и чувствительностью (95-100%) [20].
Таким образом, в клиническом примере пациентки с синдромом диспепсии и анемией легкой степени тяжести, с наличием сопутствующего аутоиммунного заболевания щитовидной железы продемонстрирован алгоритм необходимого обследования для диагностики ХАГ.
Заключение
ХАГ относится к числу наиболее распространенных, но сложно и зачастую запоздало диагностируемых заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. Крайне важно учитывать наличие сопутствующей аутоиммунной патологии, признаки дефицита витамина В12 и железа для проведения дополнительного обследования с целью выявления аутоиммунного воспаления слизистой оболочки желудка.
Согласие пациента. Подписанное информированное согласие отсутствует.
