Эпидемиологическая ситуация в Российской Федерации свидетельствует о сохраняющихся тенденциях высоких показателей заболеваемости сердечно-сосудистыми болезнями и смертности населения от них. Рост заболеваемости взрослого населения болезнями системы кровообращения ежегодно составляет до 1 млн случаев. По прогнозам экспертов, смертность от болезней системы кровообращения будет продолжать увеличиваться [4]. Данные эпидемиологических исследований во многих странах мира, включая Россию, свидетельствуют о том, что распространенность артериальной гипертензии (АГ) сохраняется на высоком уровне, тогда как осведомленность пациентов о наличии у них этого заболевания и доля больных АГ, регулярно принимающих антигипертензивные препараты (АГП), особенно достигающих при этом целевых значений артериального давления (АД), весьма невелики [10].
Хорошо известно, что частота АГ увеличивается с возрастом [3]. По данным анализа репрезентативной выборки, в России распространенность АГ (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.) после 60 лет превышает 60 %, а после 80 – приближается к 80 % [9]. Систолическое АД (САД) – единственный фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, значение которого не утрачивается с возрастом, поэтому лечение АГ у лиц пожилого и старческого возраста становится одной из ведущих медико-социальных проблем во всем мире [2]. Помимо сохранения высоких показателей распространенности АГ в Российской Федерации остается высокой и частота ее осложнений, в т. ч. гипертонических кризов (ГК). За последние годы число вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу ГК увеличилось в среднем по РФ в 1,5 раза, составив 20 % всех причин обращений, а общее количество вызовов за год достигает 20 млн [6]. В прогностическом плане частое развитие ГК значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Как показало многоцентровое ретроспективное исследование ОСАДА (Оптимальное Снижение Артериального Давления при гипертонических кризах у больных АГ), при частых ГК достоверно повышается риск развития острых нарушений мозгового кровообращения, хронической сердечной недостаточности (ХСН), ишемии и гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) [3, 7].
Бета-адреноблокатор бисопролол: его место в лечении АГ и других сердечно-сосудистых заболеваний
В настоящее время при выборе рациональной фармакотерапии АГ врач должен ставить своей целью не только снижение АД до целевого уровня, но и уменьшение сердечно-сосудистого риска, а также предотвращение сердечно-сосудистых осложнений. С этой точки зрения приоритетное значение приобретают β-адреноблокаторы (БАБ).
Давно известно, что БАБ с успехом используют в лечении АГ, стенокардии, аритмии, ХСН. Они абсолютно показаны пациентам, перенесшим инфаркт миокарда. Для больных АГ в сочетании с тахикардией назначение БАБ особенно оправданно. Такое лечение позволяет приводить АД к целевым значениям и нормализует частоту сердечных сокращений. БАБ могут применяться в качестве монотерапии, а если гипотензивный эффект недостаточен, целесообразна их комбинация с другими АГП. Следует особо подчеркнуть, что БАБ хорошо сочетаются с основными классами АГП – диуретиками, антагонистами кальция, ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). На фармацевтическом рынке представлены комбинированные препараты БАБ и диуретика или БАБ и антагониста кальция. Комбинированная терапия широко используется в качестве основного подхода к лечению больных АГ, поскольку у большинства пациентов данное заболевание более эффективно контролируется при назначении двух и более АГП. Диуретики в сочетании с БАБ – высокоэффективная и безопасная комбинация для терапии АГ. Данная комбинация изучалась в нескольких крупномасштабных исследованиях (таких как MRC, ALLHAT), и ее эффективность может в настоящее время считаться убедительно доказанной [17].
Последний мета-анализ M. Law (2009) показал, что применение современных БАБ не уступает в плане профилактики осложнений ИБС и инсульта другим АГП [16]. Параллельно установлено, что эффективность БАБ не снижается значимо по мере старения. В течение последних 10 лет в ряде исследований показано, что применение БАБ эффективно и безопасно для больных АГ. В 2010 г. J. Chen и соавт. установили, что добавление БАБ к антигипертензивной терапии (АГТ) эффективнее диуретиков или антагонистов кальция в отношении интенсивности снижения АД [12].
БАБ обладают высокой аффинностью к соответствующим рецепторам на клеточных мембранах и блокируют положительные ино- и хронотропный эффекты катехоламинов. Препараты, действующие более избирательно на β1-адренорецепторы, относятся к кардиоселективным БАБ. Степень кардиоселективности у БАБ различна и составляет 1,8 : 1,0 для пропранолола, 1 : 35 для атенолола и бетаксолола, 1 : 20 для метопролола и 1 : 75 для бисопролола. Последний препарат обладает свойством амфифильности – способностью растворяться как в липидах, так и в воде. Биодоступность бисопролола высокая. После приема внутрь всасывается 80 % дозы препарата, 20 % метаболизируется при “первом прохождении” через печень, с белками плазмы связывается 30 % принятого бисопролола. Максимальная концентрация достигается через 2–4 часа. Период полувыведения составляет 9–12 часов.
Благоприятные фармакокинетические свойства препарата позволяют назначать его при лечении АГ 1 раз в сутки. При длительном применении бисопролол вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ. В сравнительном рандомизированном исследовании, продолжавшемся 6 месяцев, на фоне приема бисопролола в дозах до 20 мг/сут достоверно уменьшился индекс массы миокарда ЛЖ [15].
Необходимо подчеркнуть, что препарат выпускается в двух терапевтических дозах – 5 и 10 мг, что позволяет назначать его при различных клинических ситуациях.
На начальной стадии применения бисопролола целесообразно титровать его дозу в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД, начиная с 2,5 мг, с последующим увеличением до 5 и 10 мг/сут. Следует помнить о том, что резко отменять бисопролол нельзя, т. к. при этом развивается синдром отмены. Последний сопровождается повышением АД, тахикардией и ухудшением общего самочувствия.
К назначению БАБ существуют противопоказания – это гиперчувствительность, синусовая брадикардия (менее 45–50 уд./мин), синдром слабости синусного узла, синоатриальная и AV-блокада II–III степеней, кардиогенный шок, острая и рефрактерная к лечению тяжелая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт. ст.), тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность, беременность, кормление грудью.
Особый интерес представляет благоприятное влияние терапии БАБ на течение и прогноз ХСН, неоднократно доказанное в крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях и нашедшее отражение в международных и национальных рекомендациях [5, 13], где необходимость их использования отнесена к высшему IА-классу доказательности. Тем не менее частота назначения БАБ при ХСН в реальной клинической практике остается относительно низкой: по данным европейских эпидемиологических исследований, представители этого класса препаратов назначаются не более чем в 65 % случаев [1]. Для нашей страны этот показатель еще меньше и не превышает 60 %. Другой важной проблемой является то обстоятельство, что в реальной клинической практике предпочтение нередко отдается БАБ, эффективность которых при ХСН не доказана или сомнительна (атенолол, пропранолол, буциндолол, метопролола тартрат), а БАБ с доказанной эффективностью (бисопролол, метопролола сукцинат, карведилол и небивалол) используются не более чем в 5 % случаев. По данным многоцентровых контролируемых рандомизированных исследований, только эти препараты значительно повышают качество жизни и выживаемость пациентов с ХСН. Известно, что уровень N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) тесно коррелирует с тяжестью ХСН. Доказано, что терапия бисопрололом существенно снижает уровень NT-proBNP у больных ХСН.
Другим важнейшим показанием к применению БАБ является ишемическая болезнь сердца (ИБС). Антиишемический эффект БАБ объясняется снижением потребности миокарда в кислороде вследствие уменьшения ЧСС и силы сердечных сокращений, возникающих при блокаде β-адренорецепторов миокарда. БАБ одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в ЛЖ и повышения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.
Антиаритмическое действие БАБ, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:
• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
• снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);
• сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT);
• замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект). БАБ повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым инфарктом миокарда и могут рассматриваться как средство профилактики фатальных аритмий в остром периоде инфаркта миокарда.
Выраженный антиишемический эффект БАБ продемонстрирован в ряде завершенных многоцентровых исследований. Необходимо отметить, что антиишемическая активность БАБ соизмерима с таковой антагонистов кальция и нитратов, но в отличие от указанных препаратов БАБ не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам мета-анализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняли участие более 27 тыс. человек, селективные БАБ без внутренней симпатомиметической активности у больных острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и смертность от него на 20 % [11].
Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности БАБ бисопролола в урологической клинике для пациентов с мочекаменной болезнью (МКБ) и заболеваниями предстательной железы (ПЖ), страдающих АГ.
Материал и методы
С целью оценки эффективности терапии бисопрололом в урологической клинике для исследования была отобрана группа из 589 пациентов с МКБ и заболеваниями ПЖ с сопутствующей АГ (далее группа I). Диагностика АГ осуществлялась в соответствии с критериями Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) от 2010 г. [8]. Все больные, включенные в исследование, страдали АГ в течение нескольких лет до выявления у них урологического заболевания. В исследование не включены больные доказанной вторичной АГ, декомпенсированным сахарным диабетом, ХСН III–IV функциональных классов.
Контрольная группа (группа экстренных вмешательств, далее группа II) была сформирована из 50 сопоставимых по возрасту мужчин (от 37 до 82 лет) с анамнезом АГ II–III стадий, поступивших в ГКУБ № 47 для экстренного хирургического вмешательства по поводу МКБ или заболевания ПЖ в тот же временной период без предшествующей консультации кардиолога. Из них 15 (38 %) больных постоянно принимали АГП, 13 – иАПФ (эналаприл, лизиноприл или фозиноприл), 2 – комбинированную терапию иАПФ и диуретиком или БАБ. Об эффективности проводившейся АГТ судить сложно, т. к. суточного мониторирования АД (СМАД) до операции больным контрольной группы в отличие от основной не проводилось.
Наиболее частыми причинами госпитализации больных I группы в урологический стационар оказались доброкачественная гиперплазия ПЖ (ДГПЖ; 316 пациентов, 53,7 %) и МКБ (224 пациентов, 38,0 %), у остальных 49 (8,3 %) больных имел место рак ПЖ (РПЖ). Во II группе 86 % (43 человек) больных страдали МКБ, 14 % (7 человек) – ДГПЖ. У 441 (74,9 %) больного I группы имела место сопутствующая ИБС. Группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела, анамнезу, наличию АГ и других сопутствующих заболеваний. Общая клинико-демографическая характеристика больных I и II групп приведена в таблице. Всем больным АГ, направленным на консультацию кардиолога, проведено СМАД до оперативного вмешательства, при необходимости также после подбора терапии. Затем СМАД осуществлено на вторые сутки после операции, и по его результатам у части больных вновь проведена коррекция терапии. Контрольное СМАД имело место на десятые сутки после урологического вмешательства.
Примечание. Все значения представлены как среднее ± стандартное отклонение или как количество больных и доли в % от общего числа лиц в группе. ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, СД – сахарный диабет.
Больным II группы СМАД до оперативного вмешательства не производилось, т. к. они были госпитализированы внепланово и направлены на экстренное хирургическое вмешательство. В послеоперационном периоде больным II группы, так же как и пациентам I группы, СМАД произведено на вторые и десятые сутки после хирургического вмешательства.
Результаты
Коррекция АГТ потребовалась 301 (51,1 %) больному I группы, из них 219 пациентам с сочетанием АГ и ИБС (49,7 % от общего числа больных с указанным сочетанием). Усиление/начало АГТ потребовалось 121 больному с ДГПЖ (38,4 % от общего числа пациентов с данной патологией), 147 (66,2 %) больным с МКБ и 24 (49,0 %) – с РПЖ. Наибольшая доля больных с не эффективной прежде АГТ выявлена среди пациентов с МКБ (65,6 %). При этом больным, которые получали постоянную АГТ, увеличивалась доза принимаемых препаратов и/или присоединялся препарат другой группы (блокатор кальциевых каналов или БАБ). Больным (без заболеваний ПЖ), не получавшим постоянного лечения, назначался иАПФ, метаболизирующийся через печень, фозиноприл по 5 мг 2 раза в день, затем при необходимости его доза увеличивалась до 10 мг 2 раза в день и/или присоединялся блокатор кальциевых каналов нифедипин ретард (в начальной дозе 10 мг 2 раза в день) или амлодипин (в начальной дозе 5 мг 1 раз в сутки). При сочетании АГ и ИБС больные получали бисопролол, доза подбиралась индивидуально и составляла от 2,5 до 5,0 мг/сут в сочетании с фозиноприлом и/или антагонистами кальция. Пациенты с заболеваниями ПЖ получали иАПФ лизиноприл в сочетании с бисопрололом и/или антагонистами кальция. Трем пациентам (1 – с ДГПЖ, 2 – с МКБ) не удалось достичь целевого уровня АД на фоне приема двух АГП, поэтому им было отказано в операции, для подбора эффективной АГТ они были направлены в многопрофильный стационар, из нашего исследования эти больные были исключены.
По результатам СМАД, проведенного на вторые сутки после операции, повышенные значения АД зарегистрированы у 81 больного основной группы из 586 (13,8 %) прооперированных. Наибольшая доля пациентов, которым на вторые сутки после операции потребовалось усиление АГТ, оказалась среди пациентов с МКБ после дистанционной литотрипсии (ДЛТ; 71 из 216, 32,9 %). Статистически значимо (р < 0,0001) меньшая доля больных с повышенными значениями АД по результатам повторного СМАД выявлена после трансуретральной резекции ПЖ (8 из 249, 3,2 %), радикальной простатэктомии (1 из 49, 2,0 %) и контактной литотрипсии (1 из 6, 16,7 %). Нормальные значения АД, по данным СМАД, на вторые сутки послеоперационного периода отмечены у всех больных лишь после аденомэктомии ПЖ (66 пациентов).
Во II группе повышенные значения АД по результатам СМАД на вторые сутки послеоперационного периода, потребовавшие коррекции АГТ, зарегистрированы у 39 больных из 50 (78,0 %) прооперированных.
Доля пациентов с повышенными значениями АД по результатам СМАД на вторые сутки послеоперационного периода оказалась достоверно выше у больных II группы по сравнению с I группой (р < 0,01). Все эти больные подвергались ДЛТ, причем доля пациентов с МКБ и повышенным АД после ДЛТ во II группе составила 90,7 % (39 из 43 больных), что было статистически значимо выше, чем у пациентов с МКБ после ДЛТ в I группе (р < 0,05).
При контрольном СМАД на десятые сутки послеоперационного периода по сравнению с данными СМАД, выполненного на вторые сутки после операции, в основной группе отмечено статистически значимое снижение уровня таких показателей, как среднесуточное систолическое АД (с 149,7 ± 5,7 до 135,2 ± 6,7 мм рт. ст., р < 0,001), среднесуточное диастолическое АД (с 91,2 ± 3,9 до 85,7 ± 4,1 мм рт. ст., р < 0,05), процент повышенных значений ДАД за сутки (> 85 мм рт. ст.; с 36,3 ± 15,7 до 19,8 ± 12,3 %, р < 0,05), среднее САД за дневное время (с 148,8 ± 16,1 до 139,8 ± 12,2 мм рт. ст., р < 0,05), среднее ДАД за дневное время (с 81,3 ± 6,8 до 74,4 ± 5,1 мм рт. ст., р < 0,05), процент повышенных значений ДАД за дневные часы (> 90 мм рт. ст.; с 39,2 ± 8,9 до 25,2 ± 9,8 %, р < 0,001). При этом результаты СМАД достигли уровня нормальных значений у 584 (99,7 %) прооперированных больных I группы. В группе II на десятые сутки послеоперационного периода по сравнению с результатами СМАД на вторые сутки после операции отмечено статистически значимое снижение среднесуточного САД (с 158,3 ± 5,2 до 151,2 ± 6,1 мм рт. ст., р < 0,05), максимального САД (с 181,0 ± 14,2 до 168,6 ± 15,2 мм рт. ст., р < 0,05), процента повышенных значений САД за дневные часы (>140 мм рт. ст.; с 63,1 ± 14,7 до 45,1 ± 12,6 %, р < 0,05). Дальнейший подбор АГТ потребовался 21 (42,0 %) больному. То есть доля больных, потребовавших дальнейшей коррекции АГТ по результатам СМАД на десятые сутки послеоперационного периода, оказалась статистически значимо выше во II группе по сравнению с I (р < 0,0001). В связи с этим всем больным повышенным АД II группы суточные дозы амлодипина и бисопролола были увеличены до 10 мг/сут, а доза иАПФ фозиноприла и лизиноприла – до 20 мг/сут. По данным дневника самоконтроля АД, всеми больными на момент выписки из клиники достигнуты целевые показатели АД.
Заключение
По результатам СМАД на десятые сутки после операции у подавляющего большинства больных I группы уровень АД оказался нормальным (99,7 %), тогда как во II группе 42 % пациентов потребовалась дальнейшая коррекция АГТ. Такой результат может быть объяснен тем, что в I группе подбор доз и комбинаций АГП начался еще на дооперационном этапе и больным не проводились оперативные вмешательства до подбора эффективного лечения, тогда как в группе II титрование доз препаратов началось лишь после лечения основного урологического заболевания. Вероятнее всего, в последнем случае прошло недостаточно времени для проявления эффекта АГТ после назначения наиболее эффективных схем лечения АГ. При этом оказалось, что у урологических больных назначение перед предстоящей операцией комбинации БАБ бисопролола с иАПФ и/или антагонистами кальция позволяет достигать целевых значений АД.
Нами была показана чрезвычайная важность подбора эффективной АГТ больным АГ, направляемым на лечение по поводу МКБ, в особенности методом ДЛТ. При адекватной коррекции АГТ под контролем показателей СМАД у больных МКБ, подвергающихся процедуре ДЛТ, значительно реже возникают ГК в раннем послеоперационном периоде, менее значимо повышается АД в первые дни после вмешательства, меньшее число пациентов нуждается в дальнейшей коррекции лечения АГ.
