ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на режим дозирования лозартана у больных артериальной гипертензией I–II степеней

И.И. Синицина (1), А.В. Боярко (2), И.И.Темирбулатов (1), Д.А. Сычев (1)

1) Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Россия; 2) ООО «Клиника ЛМС», Москва
Обоснование. Артериальная гипертензия (АГ) занимает ведущую позицию среди сердечно-сосудистых заболеваний, определяя прогноз заболеваемости и смертности среди населения в РФ. Лозартан – первый препарат из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, по-прежнему часто назначаемый при лечении АГ, в т.ч. нередко в виде монотерапии, что зачастую определяет низкую эффективность фармакотерапии АГ. С одной стороны, это обусловлено фармакодинамикой лозартана, с другой – с позиций фармакогенетики; на эффективность лозартана могут влиять полиморфизмы гена CYP2C9, влияющие на активность изофермента цитохрома Р-450 2C9 (CYP2C9), предопределяя фармакологический ответ.
Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.
Методы. В исследование был включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исследование проводилось в течение 12 недель. На первом этапе проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) и генотипирование по аллельным вариантам CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) методом ПЦР-ПДРФ. В зависимости от результатов генотипирования по CYP2C9 пациенты были разделены на две группы, сравниваемые между собой; первая группа (n=55 [67,9%]) – носители «дикого» типа CYP2C9*1/*1, вторая (n=26 [32,1%]) – гомо- и гетерозиготные носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Далее назначался курс лозартана в дозе 25–50 мг/сут. На плановых визитах (2-я, 4 и 8-я недели) проводился мониторинг АД и при необходимости проводилась коррекция терапии. На втором этапе (через 12 недель наблюдения) оценивались эффективность терапии и дозы лозартана в группах с различными генотипами по CYP2C9.
Результаты. Сравнительный анализ доз лозартана показал, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 ассоциировано с увеличением шанса на повышение дозы лозартана: ОШ=7,00 (95% ДИ: 2,225–22,018), р=0,001. Следует отметить, что доза лозартана в начале исследования была значимо выше у лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 (р=0,001), однако в конце исследования достоверной разницы в дозах у пациентов с различными генотипами не обнаружено (р=0,414).
Заключение. Носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 («медленные» аллели) ассоциируется с увеличе-нием дозы лозартана в отличие от такового у пациентов, имеющих генотип CYP2C9*1/*1.

Ключевые слова

артериальная гипертензия
лозартан
генетический полиморфизм CYP2C9
фармакогенетическое тестирование

Введение

Блокаторы рецепторов ангиотензина II – основная группа лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ) [1]. Лозартан – непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов и первый препарат данной группы, используемый вот уже более 25 лет.

Снижение сердечно-сосудистого риска у больных АГ на фоне лечения лозартаном показано в ряде крупномасштабных исследований, таких как ELITE II (2000), LIFE (2002), RENAAL (2007) и др. [2–4].

Эволюция в группе блокаторов рецепторов ангиотензина II и появление новых препаратов, обладающих более выраженным антигипертензивным действием по сравнению с эффективностью лозартана, казалось бы, решает задачу терапии АГ, тем не менее лозартан занимает существенное место в структуре назначений лекарственных средств в амбулаторной практике, в т.ч. нередко в виде монотерапии [5]. Применение лозартана может оказаться неэффективным, что может быть связано с влиянием генов кодирующих ферменты его метаболизма [6]. Являясь пролекарством, лозартан реализует свой фармакологический эффект посредством активного метаболита Е-3174 [7]. Главным ферментом метаболизма лозартана является CYP2С9 [8]. Его генетический полиморфизм характеризуется аллелями со сниженной активностью – CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) [9].

Показано, что носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910), («медленные» метаболизаторы) ассоциировано с уменьшением концентрации E-3174 за счет снижения активности CYP2C9 [10–12], что может в свою очередь значительно снижать клиническую эффективность лозартана.

В отечественной популяции количество индивидов со сниженной активностью CYP2C9 составляет около 20% [13, 14], что может предопределять низкую эффективность применения лозартана для достаточно значительного числа больных АГ.

Цель исследования: изучить влияние генетического полиморфизма CYP2C9 на режим дозирования лозартана у пациентов с АГ I–II степеней.

Методы

Клиническая часть исследования проводилась на базе терапевтического отделения ООО «Клиника ЛМС», Москва, с 2018 по 2020 г. Фармакогенетическое тестирование по CYP2С9 проводили на базе Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. От каждого пациента получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Согласно критериям включения и исключения из исследования, включен 81 пациент – 46 (56,8%) мужчин и 35 (43,2%) женщин с АГ I–II степеней в возрасте от 24 до 74 лет, средний возраст составил 48,83±11,76 года. Исходно пациенты не получали регулярной антигипертензивной терапии. Исследование проводилось в течение 12 недель.

Критерии включения: АГ I–II степеней, возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: АГ III степени и неконтролируемая АГ, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения менее чем за 6 месяцев до включения в исследование, нестабильная стенокардия, ХСН III–IV ФК, а также другие хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации. Кроме того, исключение составляли беременность, алкоголизм, наркотическая зависимость, одновременный прием лекарственных средств, являвшихся субстратом цитохрома Р-450 CYP2C9, а также непереносимость лозартана.

Исследование было проведено в два этапа. На первом этапе (до начала терапии) проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием портативных регистраторов Tonoport V («GE Medical Systems Information Technologies GmbH», Germany).

Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) использовался метод ПЦР в реальном времени, по результатам которого пациенты были разделены на две сравниваемые группы; первая группа (n=55 [67,9%]) – пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1, вторая (n=26 [32,1%]) – гомо- и гетерозиготные носители аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Лозартан назначался в дозе 25–50 мг/сут. На плановых визитах (2-я, 4 и 8-я недели наблюдения) велся мониторинг офисного АД, анализировались данные домашнего мониторинга АД (ДМАД), по результатам чего при необходимости проводилась коррекция терапии либо терапия оставалась прежней в случае снижения АД <140/90 мм рт.ст., что соответствует основным целям лечения. На втором этапе (через 12 недель) оценивалась эффективность лозартана по данным СМАД [15], а также режима дозирования лозартана в группах с различными генотипами по CYP2C9.

Статистическая обработка данных проведена в программном пакете SPSS Statistics 22.0. Носители CYP2C9 *1/*1 были использованы как группа сравнения. Следуя обоснованию Joy et al. [12], полиморфные варианты CYP2C9 (*1/*2, *1/*3, *2/*2 и *2/*3) были объединены в одну группу как «не 1/1». Обработка результатов подразумевала сравнение различных параметров пациентов между двумя генетическими группами в общей выборке (n=81). Для анализа количественных переменных (доза лозартана, данные СМАД) применялся критерий Манна–Уитни. Анализ эффективности антигипертензивной терапии проводился при помощи метода таблиц сопряженности – двустороннего критерия Хиквадрат. Для определения достоверности различий между параметрами использовалась величина p<0,05.

Результаты

Сравнение по параметру дозирования лозартана проведено между двумя группами; первая – пациенты с генотипом CYP2C9*1/*1 (n=55 [67,9%]) и вторая группа – гомо- и гетерозиготные носители по аллельному варианту CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (n=26 [32,1%]); генотипы CYP2C9*1/*2 (n=13 [16%]), CYP2C9*1/*3 (n=9 [11,1%]), CYP2C9*2/*2 (n=2 [2,5%]) и CYP2C9 *2/*3 (n=2 [2,5%]). Достоверных различий наблюдаемого распределения от ожидаемого, согласно закону Харди–Вайнберга, не выявлено (р>0,05).

При сопоставлении клинико-демографических данных между пациентами с различными генотипами по CYP2C9 значимого различия не обнаружено (табл. 1).

88-1.jpg (137 KB)

Доза лозартана в начале исследования пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 составила 40,90±12,13 мг, у носителей полиморфных аллелей CYP2С9*2, CYP2C9*3 – 29,80±10,04 мг (р=0,001); в конце исследования доза лозартана для лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 составила 45±18,25 мг, для пациентов с полиморфными аллелями – 41,82±16,93 мг (р=0,414).

Дельта доз (абс.) для пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1 составила 4,09±12,51, для носителей полиморфных аллелей – 12,02±14,35 (р=0,001). Дельта доз (%) была 10±29,5 против 44,23±49,65 соответственно (р=0,001).

Так, доза лозартана в начале исследования была статистически выше у лиц с генотипом CYP2C9*1/*1 (р=0,001), однако в конце исследования достоверной разницы в дозах между пациентами с различными генотипами обнаружено не было (р=0,414) (табл. 2).

88-2.jpg (86 KB)

Обнаружив разницу в дозах, было решено выяснить, влияло ли носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на вероятность того, что доза лозартана будет увеличена. Показано, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 было ассоциировано с увеличением шанса на повышение дозы лозартана: ОШ=7,00, 95% ДИ: от 2,225 до 22,018; р=0,001 (табл. 3).

89-1.jpg (69 KB)

Обсуждение

Данные ранее выполненных фармакогенетических исследований показали, что «медленные» метаболизаторы служат носителями аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 [15, 16]. Влияние полиморфизма гена CYP2C9 на метаболизм лозартана показано в ранее проведенных исследованиях [10, 11], в т.ч. на группах пациентов с АГ и хронической болезнью почек [12].

Однако оценка влияния генетического полиморфизма CYP2С9 на режим дозирования лозартана не проводилась. В ранее представленной работе показана низкая эффективность лозартана по данным СМАД у пациентов – носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 [17].

В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ дозы лозартана в начале и в конце лечения больных АГ I–II степеней в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C9.

Таким образом, продемонстрировано, что генетический полиморфизм CYP2C9 имеет определенную корреляционную связь с режимом дозирования лозартана, а именно с необходимостью использования более высоких доз для носителей полиморфных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 по сравнению с пациентами с «диким» типом CYP2C9*1/*1.

Заключение

По результатам проведенного исследования больных АГ I–II стереней выявлено, что носительство полиморфных аллелей CYP2C9*2 (rs1799853) и CYP2C9*3 (rs1057910) ассоциировано с повышением дозы лозартана, что может свидетельствовать о недостаточной его эффективности для данной категории пациентов. Однако доза лозартана в начале исследования была достоверно выше в подгруппе пациентов с генотипом CYP2C9*1/*1, в конце же наблюдения значимой разницы по дозе у пациентов с различными генотипами не обнаружено. Возможности и оценка эффективности конкретных терапевтических подходов требуют дальнейшего изучения влияния полиморфизма гена CYP2C9 на режим дозирования лозартана у больных АГ.

Для прогнозирования ответной реакции на применение лозартана больными АГ может быть рекомендовано проведение фармакогенетического тестирования по CYP2C9, позволяющего дифференцированно подходить к выбору как самого лекарственного средства, так и режима его дозирования.

Список литературы

1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):302–104. Doi:10.1093/eurheartj/ehy339.

2. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial – The Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000;355(9215):1582–87. Doi:10.1016/S0140-6736(00)02213-3.

3. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet (London, England). 2002;359(9311):995–1003. Doi:10.1016/S0140-6736(02)08089-3.

4. Eijkelkamp W.B.A., Zhang Z., Remuzzi G., et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol. 2007;18(5):1540–46. doi:10.1681/ASN.2006050445.

5. Suchard M.A., Schuemie M.J., Krumholz H.M., et al. Comprehensive comparative effectiveness and safety of first-line antihypertensive drug classes: a systematic, multinational, large-scale analysis. Lancet. 2019;394(10211):1816–26. Doi:10.1016/S0140-6736(19)32317-7.

6. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие. Под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: ГЭОТАР Медиа, 2007.

7. Sica D.A., Gehr T.W.B., Ghosh S. Clinical pharmacokinetics of losartan. Clin Pharmacokinet. 2005;44(8):797–814. Doi:10.2165/00003088-200544080-00003.

8. Spiering W., Kroon A.A., Fuss-Lejeune M.J.M.J., De Leeuw P.W. Genetic contribution to the acute effects of angiotensin II type 1 receptor blockade. J Hypertens. 2005;23(4):75–58. Doi:10.1097/01.hjh.0000163143.66965.06.

9. Wang B., Wang J., Huang S.-Q., et al. Genetic Polymorphism of the Human Cytochrome P-450 2C9 Gene and Its Clinical Significance. Curr Drug Metab. 2009;10(7):781–834. Doi:10.2174/138920009789895480.

10. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G., et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin Pharmacol Ther. 2002;71(1):89–98. Doi:10.1067/mcp.2002.121216.

11. Sekino K., Kubota T., Okada Y., et al. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59(8-9):589–92. Doi:10.1007/s00228-003-0664-5.

12. Joy M.S., Dornbrook-Lavender K., Blaisdell J., et al. CYP2C9 genotype and pharmacodynamic responses to losartan in patients with primary and secondary kidney diseases. Eur J Clin Pharmacol. 2009;65(9):947–53. Doi:10.1007/s00228-009-0707-7.

13. Gra O.A., Glotov A.S., Nikitin E.A., et al. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin’s lymphoma in adult Russian patients. Am J Hematol. 2008;83(4):279–87. Doi:10.1002/AJH.21113.

14. Шевченко О.В., Бычков Е.Н., Посненкова О.М. и др. Значение фармакогенетических исследований для оптимизации антигипертензивной терапии. Вестник РУДН (серия Медицина). 2012;3:95–100. Shevchenko O.V., Bychkov E.N., Posnenkova O.M., et al. The value of pharmacogenetic studies for the optimization of antihypertensive therapy. Vestnik RUDN. 2012;3:95–100. (In Russ.)].

15. Zhou Y., Ingelman-Sundberg M., Lauschke V.M. Worldwide Distribution of Cytochrome P450 Alleles: A Meta-analysis of Population-scale Sequencing Projects. Clin Pharmacol Ther. 2017;102(4):688–700. Doi:10.1002/cpt.690.

16. Сычев Д.А., Аникин Г.С., Белолипецкая В.Г., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II: новые возможности индивидуализации фармакотерапии? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(2):100–5.

17. Синицина И.И., Боярко А.В., Темирбулатов И.И. и др. Влияние полиморфизмов гена CYP2C9 на эффективность применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией I–II степеней. Фарматека. 2021;28(3):57–61.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Алексей Владимирович Боярко, врач-терапевт, ООО «Клиника ЛМС», Москва, Россия; av.boyarko@mail.ru">href="mailto:av.boyarko@mail.ru">av.boyarko@mail.ru

ORCID:
И.И. Синицина, https://orcid.org/0000-0002-9177-6642 
А.В. Боярко, https://orcid.org/0000-0002-9996-4621
И.И. Темирбулатов, https://orcid.org/0000-0002-1242-0833 
Д.А. Сычев, https://orcid.org/0000-0002-4496-3680 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.