Безопасность прямых оральных антикоагулянтов в лечении фибрилляции предсердий у гериатрических пациентов: фокус на клинически значимые небольшие кровотечения
Большинство исследований, изучающих безопасность прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) для пациентов с фибрилляцией предсердий, сконцентрировано на больших жизнеугрожающих кровотечениях. Тем не менее клинически значимые небольшие кровотечения (КЗНК) могут приводить к необоснованно длительной отмене ПОАК как самим пациентом, так и врачом, как следствие – повышать риск смерти и/или системных тромбоэмболических осложнений. В статье представлено несколько классификаций типов кровотечений: BARC, GARFIELD-AF, ISTH. Проведен анализ современной литературы, в результате которого выявлено, что частота встречаемости КЗНК выше, чем крупных кровотечений, и варьируется от 6,69 и до 17,4%, плотность событий для КЗНК максимально составила 22,7 случая (95% доверительный интервал [16,3–30,8] на 100-пациенто-лет), причем частота подобных кровотечений имела прямую связь с возрастом исследуемых пациентов: чем старше популяция, тем чаще встречались эпизоды КЗНК. Наиболее частая локализации КЗНК приходилась на область желудочно-кишечного тракта – до 47%, мочеполовых путей – до 32,6% и кожных покровов – до 17,6%. На основании рекомендаций ведущих кардиологических сообществ для предотвращения кровотечений помимо шкалы HAS-BLED представлены дополнительные методы профилактики с учетом возрастных особенностей пациента. В качестве актуального подхода к лечению кровотечений рекомендовано определение тяжести, выявление и устранение источника кровотечения. Отмена ПОАК при кровотечении требует персонализированного подхода и самое главное –скорейшего возобновления приема ПОАК. При этом КЗНК зачастую требуют отмены лишь одной дозы препарата. Поскольку в исследованиях редко представлены данные о частоте и структуре КЗНК или данные представлены в совокупности с другими типами кровотечений, было бы целесообразно, чтобы будущие исследования в отношении безопасности ПОАК включали более подробную информацию о частоте возникновения КЗНК, факторах риска их развития, особенно в гериатрической популяции пациентов.Сычев Д.А., Черняева М.С., Рожкова М.А., Моисеева Е.А., Погодина А.А., Байзель Ю.С., Егорова Л.А., Масленникова О.М., Ломакин Н.В.
Ключевые слова
прямые оральные антикоагулянты (ПОАК)
фибрилляция предсердий
клинически значимые небольшие кровотечения (КЗНК)
пожилой пациент
нежелательные лекарственные реакции
безопасность ПОАК
Список литературы
1. Benjamin E.J., Muntner P., Alonso A., et al. Heart disease and stroke statistics - 2019 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2019;139:e56-e528. Doi: 10.1161/CIR.0000000000000659.
2. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594.
3. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. и др. Рекомендации ESC 2020 по диагностике и лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с европейской ассоциацией кардиоторакальной хирургии (EACTS). Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):4701.
4. Staerk L., Sherer J.A., Ko D., et al. Atrial fibrillation: epidemiology, pathophysiology, and clinical outcomes. Circ Res. 2017;120:1501-17. Doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309732.
5. Праскурничий Е.А, Морозова О.И. Клинический статус и бремя фибрилляции предсердий у лиц с ожирением: оценка эффектов реализации программ по контролю массы тела. Вестник современной клинической медицины. 2021;14(4):15–26.
6. Yamashita T., Suzuki S., Inoue H., et al. Two-year outcomes of more than 30 000 elderly patients with atrial fibrillation: results from the All Nippon AF In the Elderly (ANAFIE) Registry. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;8(2):202–13. Doi: 10.1093/ehjqcco/qcab025.
7. Batey M., Hecht J., Callahan C., et al. Direct oral anticoagulants do not worsen traumatic brain injury after low-level falls in the elderly. Surgery. 2018;164:814–19. Doi: 10.1016/j.surg.2018.05.060.
8. Методические руководства «Фармакотерапия у лиц пожилого и старческого возраста», 2018. URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/Farmakoterapiya_2018.pdf (дата обращения 22.04.2024).
9. Комаров А.Л., Орлова Я.А., Панченко Е.П. и др. Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте: согласованное мнение экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(3):2847.
10. Franco L., Becattini C., Vanni S., et al. Clinically relevant non-major bleeding with oral anticoagulants: non-major may not be trivial. Blood Transfus. 2018;16(4):387–91. Doi: 10.2450/2017.0335-16
11. Patti G., Lucerna M., Pecen L., et al. Thromboembolic Risk, Bleeding Outcomes and Effect of Different Antithrombotic Strategies in Very Elderly Patients With Atrial Fibrillation: A Sub-Analysis From the PREFER in AF (PREvention oF Thromboembolic Events-European Registry in Atrial Fibrillation). J Am Heart Assoc. 2017;6(7):e005657. Doi: 10.1161/JAHA.117.005657.
12. Halvorsen S., Atar D., Yang H., et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014;35(28):1864–72. Doi: 10.1093/eurheartj/ehu046.
13. Bleker S.M., Cohen A.T., Bьller H.R., et al. Clinical presentation and course of bleeding events in patients with venous thromboembolism, treated with apixaban or enoxaparin and warfarin. Results from the AMPLIFY trial. Thromb Haemost. 2016;116:1159–64. Doi: 10.1160/TH16-02-0137.
14. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E., et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014;383:955–62. Doi:: 10.1016/S0140-6736(13)62343-0.
15. Garg J., Chaudhary R., Krishnamoorthy P., et al. Safety and efficacy of oral factor-Xa inhibitors versus vitamin K antagonist in patients with non-valvular atrial fibrillation: meta-analysis of phase II and III randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2016;218:235–39. Doi: 10.1016/j.ijcard.2016.05.059.
16. Hulle T., Kooiman J., Exter P.L., et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2014;12:320–28. Doi: 10.1111/jth.12485.
17. Camm A.J., Amarenco P., Haas S., et al. XANTUS Investigators. XANTUS: a realworld, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2016;37:1145–53. Doi: 10.1093/eurheartj/ehv466.
18. Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos A.C., et al. Definition of clinically relevant non-major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non-surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;13:2119–26. Doi: 10.1111/jth.13140.
19. Kirchhof P., Camm A.J., Goette A., et al. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2020;383(14):1305–16. Doi: 10.1056/NEJMoa2019422.
20. O’Brien E.C., Holmes D.N., Thomas L.E., et al. Prognostic Significance of Nuisance Bleeding in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. Circulation. 2018;138(9):889–97. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031354.
21. Bahit M.C., Lopes R.D., Wojdyla D.M., et al. Non-major bleeding with apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Heart. 2017;103(8):623–28. Doi: 10.1136/heartjnl-2016-309901.
22. Mehran R, Rao S.V., Bhatt D.L., et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation. 2011;123:2736–47. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.009449.
23. Kakkar A.K., Mueller I., Bassand J.P., et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012;163(1):13–9. Doi: 10.1016/j.ahj.2011.09.011.
24. Kearon C., Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005;3:692–4. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.
25. Helmert S., Marten S., Mizera H., et al. Effectiveness and safety of apixaban therapy in daily-care patients with atrial fibrillation: results from the Dresden NOAC Registry. J Thromb Thrombolysis. 2017;44(2):169–78. Doi: 10.1007/s11239-017-1519-8.
26. Tittl L., Marten S., Naue C., et al. 5-year outcomes from rivaroxaban therapy in atrial fibrillation: Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Res. 2021;202:24–30. Doi: 10.1016/j.thromres.2021.03.004.
27. Tittl L., Marten S., Naue C., et al. Patterns of atrial fibrillation anticoagulation with rivaroxaban - 7-year follow-up from the Dresden NOAC registry. Thromb Res. 2024;236:61–7. Doi: 10.1016/j.thromres.2024.02.014.
28. Bassand J.P., Virdone S., Badoz M., et al. Bleeding and related mortality with NOACs and VKAs in newly diagnosed atrial fibrillation: results from the GARFIELD-AF registry. Blood Adv. 2021;5(4):1081–91. Doi: 10.1182/bloodadvances.2020003560.
29. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123(21):2363–72. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004747.
30. Halperin J.L., Hankey G.J., Wojdyla D.M., et al. ROCKET AF Steering Committee and Investigators. Efficacy and safety of rivaroxaban compared with warfarin among elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation in the Rivaroxaban Once Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF). Circulation. 2014;130(2):138–46. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005008.
31. Evans A., Davies M., Osborne V., et al. Incidence of major and clinically relevant non-major bleeding in patients prescribed rivaroxaban for stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation in secondary care: Results from the Rivaroxaban Observational Safety Evaluation (ROSE) study. PLoS One. 2020;15(10):e0240489. Doi: 10.1371/journal.pone.0240489.
32. Catalani F., Campello E., Occhipinti G., et al. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants in older adults with atrial fibrillation: a prospective single-centre cohort study. Intern Emerg Med. 2023;18(7):1941–49. Doi: 10.1007/s11739-023-03375-9
33. Габитова М.А., Крупенин П.М., Соколова А.А. и др. Оценка безопасности применения прямых оральных антикоагулянтов у пациентов старческого возраста с фибрилляцией предсердий. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2019;15(6):802–5.
34. Abdullah A.S., Tan H.P., Mohd Saffian S. Bleeding and Thromboembolic Events in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation Treated with Apixaban or Rivaroxaban. Malays J Med Sci. 2022;29(2):164–72. DOI: 10.21315/mjms2022.29.2.15.
35. Rusin G., Konieczynska M., Natorska J., et al. Low bleeding acceptance is associated with increased death risk in patients with atrial fibrillation on oral anticoagulation. J Thromb Thrombolysis. 2024;57(1):155–63. DOI: 10.1007/s11239-023-02878-8.
36. LaHaye S., Regpala S., Lacombe S., et al. Evaluation of patient’s attitudes towards stroke prevention and bleeding risk in atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2014;111:465–73. Doi: 10.1160/TH13-05-0424.
37. Rusin G., Konieczynska M., Bijak P., et al. Bleeding tolerance among patients with atrial fibrillation on oral anticoagulation. Can J Cardiol. 2020;36:500-8. Doi: 10.1016/j.cjca.2019.09.004.
38. Wang Y.P., Kehar R., Iansavitchene A., et al. Bleeding Risk in Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants and Warfarin: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies. TH Open. 2020;4(3):e145-e52. Doi: 10.1055/s-0040-1714918.
39. Gao X., Huang D., Hu Y., et al. Direct Oral Anticoagulants vs. Vitamin K Antagonists in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: A Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:833329. Doi: 10.3389/fcvm.2022.833329.
40. Ma F., Xu W., Chen J., et al. Non-major bleeding risk of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists for stroke prevention with atrial fibrillation: a systematic review and network meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2023;79(8):1013–22. Doi: 10.1007/s00228-023-03520-5.
41. Hijazi Z., Oldgren J., Lindbдck J., et al. ARISTOTLE and RE-LY Investigators. The novel biomarker-based ABC (age, biomarkers, clinical history)-bleeding risk score for patients with atrial fibrillation: a derivation and validation study. Lancet. 2016;387(10035):2302–11. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)00741-8.
42. Gage B.F., Yan Y., Milligan P.E., et al. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006;151(3):713–19. Doi: 10.1016/j.ahj.2005.04.017.
43. Fang M.C., Go A.S., Chang Y., et al. A new risk scheme to predict warfarin-associated hemorrhage: The ATRIA (Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation) Study. J Am Coll Cardiol. 2011;58(4):395–401. Doi: 10.1016/j.jacc.2011.03.031.
44. O’Brien E.C., Simon D.N., Thomas L.E., et al. The ORBIT bleeding score: a simple bedside score to assess bleeding risk in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2015;36(46):3258–64. Doi: 10.1093/eurheartj/ehv476.
45. Borre E.D., Goode A., Raitz G., et al. Predicting Thromboembolic and Bleeding Event Risk in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review. Thromb Haemost. 2018;118(12):2171–87. Doi: 10.1055/s-0038-1675400.
46. Annoni G., Mazzola P. Real-world characteristics of hospitalized frail elderly patients with atrial fibrillation: can we improve the current prescription of anticoagulants? J Geriatr Cardiol. 2016;13(3):226–32. Doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2016.03.010.
47. Deandrea S., Bravi F., Turati F., et al. Risk factors for falls in older people in nursing homes and hospitals. A systematic review and meta-analysis. Arch Gerontol Geriatr. 2013;56(3):407–15. Doi: 10.1016/j.archger.2012.12.006.
48. Lip G.Y., Clementy N., Pericart L., et al. Stroke and major bleeding risk in elderly patients aged ≥75 years with atrial fibrillation: the Loire Valley atrial fibrillation project. Stroke. 2015;46(1):143–50. Doi: 10.1161/STROKEAHA.114.007199.
49. Chao T.F., Liu C.J., Lin Y.J., et al. Oral Anticoagulation in Very Elderly Patients With Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study. Circulation. 2018;138(1):37–47. Doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.031658.
50. Ruiz Ortiz M., Muniz J., Rana Mнguez P., et al. Inappropriate doses of direct oral anticoagulants in real-world clinical practice: prevalence and associated factors. A subanalysis of the FANTASIIA Registry. Europace. 2018;20(10):1577–83. Doi: 10.1093/europace/eux316.
51. Kim I.S., Kim H.J., Kim T.H., et al. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants have better efficacy and equivalent safety compared to warfarin in elderly patients with atrial fibrillation: A systematic review and meta-analysis. J Cardiol. 2018;72(2):105–12. Doi: 10.1016/j.jjcc.2018.01.015.
52. Alnsasra H., Haim M., Senderey A.B., et al. Net clinical benefit of anticoagulant treatments in elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation: Experience from the real world. Heart Rhythm. 2019;16(1):31–7. Doi: 10.1016/j.hrthm.2018.08.016.
53. Deitelzweig S., Keshishian A., Li X., et al. Comparisons between Oral Anticoagulants among Older Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients. J Am Geriatr Soc. 2019;67(8):1662–71. Doi: 10.1111/jgs.15956.
54. Cavallari I., Patti G. Efficacy and safety of oral anticoagulation in elderly patients with atrial fibrillation. Anatol J Cardiol. 2018;19(1):67–71. Doi: 10.14744/AnatolJCardiol.2017.8256.
55. Shinohara M., Wada R., Yao S., et al. Evaluation of oral anticoagulants in atrial fibrillation patients over 80 years of age with nonsevere frailty. J Arrhythm. 2019;35(6):795–803. Doi: 10.1002/joa3.12231.
56. Chao T.F., Lip G.Y.H., Lin Y.J., et al. Incident risk factors and major bleeding in patients with atrial fibrillation treated with oral anticoagulants: a comparison of baseline, follow-up and Delta HAS-BLED scores with an approach focused on modifiable bleeding risk factors. Thromb Haemost. 2018;118:768–77. Doi: 10.1055/s-0038-1636534.
57. Lip G.Y., Lane D.A. Bleeding risk assessment in atrial fibrillation: observations on the use and misuse of bleeding risk scores. J Thromb Haemost. 2016;14:1711–14. Doi: 10.1111/jth.13386.
58. Рабочая группа по лечению артериальной гипертензии. Европейского общества кардиологов (ЕОК, ESC). Европейского общества по артериальной гипертензии (ЕОАГ, ESH). 2018 ЕОК/ЕОАГ Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2018;(12):143–228.
59. Клинические рекомендации «Падения у пациентов пожилого и старческого возраста», 2022. URL: https://rgnkc.ru/fp-starshee-pokolenie/geriatricheskaya-pomosch/normativno-pravovaya-baza/5/3.pdf (дата обращения 22.04.2024).
60. Клинические рекомендации «Старческая астения», 2020. URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/KR_SA.pdf (дата обращения 22.04.2024).
61. Клинические рекомендации «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста», 2020. URL: https://rgnkc.ru/images/metod_materials/KR_KR.pdf (дата обращения 22.04.2024).
62. Кирилочев О.О., Сычев Д.А. Обновление перечня потенциально не рекомендованных лекарственных препаратов пациентам пожилого и старческого возраста: критерии STOPP/START версии 3. Пациентоориентированная медицина и фармация. 2023;1(4):53–66.
63. Рунихина Н.К., Черняева М.С., Малая И.П. и др. STOPP/START критерии: версия 3. обновленный инструмент для борьбы с полипрагмазией у гериатрических пациентов. Российский журнал гериатрической медицины. 2023;16(4):273–288.
64. Сычев Д.А., Черняева М.С., Рожкова М.А., Воробьева А.Е. Потенциально не рекомендованные лекарственные средства для применения у пациентов пожилого возраста: критерии Бирса (рекомендации Американского гериатрического общества 2023 г.). Безопасность и риск фармакотерапии. 2024.
65. Staerk L., Lip G.Y., Olesen J.B., et al. Stroke and recurrent haemorrhage associated with antithrombotic treatment after gastrointestinal bleeding in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ. 2015;351:h5876. DOI: 10.1136/bmj.h5876.
66. Shen A.Y., Yao J.F., Brar S.S., et al. Racial/ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2007;50(4):309–15. DOI: 10.1016/j.jacc.2007.01.098.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Марина Сергеевна Черняева, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней и профилактической медицины, Центральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации; главный внештатный специалист по гериатрии в ЮВАО г. Москвы ДЗМ, заведующая отделением гериатрии, врач-гериатр, Госпиталь для ветеранов войн № 2 ДЗМ, Москва, Россия; doctor@cherniaeva.ru
ORCID/ eLibrary SPIN:
Д.А. Сычев (D.A. Sychev), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4496-3680; eLibrary SPIN: 4525-7556
М.С. Черняева (M.S. Cherniaeva), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3091-7904; eLibrary SPIN: 2244-0320
М.А. Рожкова (M.A. Rozhkova), ORCID: https://orcid.org/0009-0001-9329-7477
Е.А. Моисеева (E.A. Moiseeva), ORCID: https://orcid.org/0009-0004-5050-4220
А.А. Погодина (A.A. Pogodina), ORCID: https://orcid.org/0009-0009-2933-637X
Ю.С. Байзель (Yu.S. Bayzel), ORCID: https://orcid.org/0009-0009-0003-2035-5132
Л.А. Егорова (L.A. Egorova), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9777-3832; eLibrary SPIN: 8260-2686
О.М. Масленникова (O.M. Maslennikova), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9599-7381; eLibrary SPIN: 5516-9979
Н.В. Ломакин (N.V. Lomakin), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8830-7231; eLibrary SPIN: 8761-0678
Также по теме
