ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Биохимические тесты для прогнозирования преждевременных родов

Е.Х. Тажетдинов (1), И.Н. Костин (2), И.В. Лысюк (1), В.М. Грабовский (1), М.А. Оленева (1), А.А. Гаврилова (2)

1) Городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова, филиал «Родильный дом № 25», Москва, Россия; 2) Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

Актуальность. Преждевременные роды (ПР) – ведущая причина перинатальной заболеваемости и смертности в мире. Цель исследования. Сравнение точности прогнозирования ПР с помощью тестов, основанных на определении плацентарного α-микроглобулина-1 (ПАМГ-1) и фосфорилированного протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР). Методы. В сравнительное проспективное наблюдательное исследование вошли 49 женщин с симптомами угрожающих ПР в сроки гестации от 20/0 до 36/6 недель, длиной шейки матки <30 мм и целым плодным пузырем. Определялись чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое значение для тест-систем на ПАМГ-1 и ФПСИФР-1 и оценка времени наступления родов на основании определения вышеперечисленных параметров в течение ≤7 и ≤14 дней. Результаты. Тест ФПСИФР был положительным у 10 (20,4%) женщин, тест ПАМГ-1 – у 4 (8,2%). ПР произошли в течение 7 суток у 5 (10,2%) пациенток. Чувствительность тестов ПАМГ-1 и ФПСИФР составила 60 и 60%, специфичность – 97,7 и 84,1% (р=0,031), положительное прогностическое значение – 75 и 30% и отрицательное прогностическое значение – 95,6 и 94,9% соответственно. В течение 14 суток ПР произошли у 7 (14,3%) женщин. Чувствительность – 57 и 57%, специфичность – 100 и 85,7% (p=0,031), положительное прогностическое значение – 100 и 40%, отрицательное прогностическое значение – 93,3 и 92,3% для ПАМГ-1 и ФПСИФР соответственно. У женщин с длиной шейки матки 25–29 мм ПР не было. Заключение. Тест ПАМГ-1 служит лучшим предиктором самопроизвольных ПР в течение 7 и 14 дней, чем тест ФПСИФР. Однако для широкого внедрения тестирования ПАМГ-1 в клиническую практику необходимы более крупные исследования.

Для цитирования: Тажетдинов Е.Х., Костин И.Н., Лысюк И.В., Грабовский В.М., Оленева М.А., Гаврилова А.А. Биохимические тесты для прогнозирования преждевременных родов. Фарматека. 2019;26(6):31–35. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/pharmateca.2019.6.31-35 

Ключевые слова

преждевременные роды
плацентарный α-микроглобулин-1 (ПАМГ-1)
фосфорилированный протеин
связывающий инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР)
длина шейки матки
фетальный фибронектин

Введение

Преждевременные роды (ПР) – ведущая причина перинатальной заболеваемости и смертности в мире [1]. Ежегодно в мире рождаются около 15 млн недоношенных детей, что составляет около 10% от всех новорожденных, и этот показатель не имеет тенденции к снижению [2]. При этом 50–70% перинатальной смертности и около 50% всех случаев неврологической заболеваемости детей в возрасте младше 5 лет связаны с осложнениями, обусловленными недоношенностью [3].

В связи со столь высокой социальной и экономической значимостью проблемы точное прогнозирование могло бы обеспечить надлежащие (или предотвратить ненужные) госпитализации или переводы в стационары III уровня.

На сегодняшний день наиболее значимым и эффективным скрининговым мероприятием в отношении риска развития спонтанных ПР, в т.ч. многоплодных, является трансвагинальная ультразвуковая (УЗ) цервикометрия [4]. Однако данный метод обладает характерной для скрининга достаточно низкой специфичностью – 48–68% [5, 6]. Поэтому для уточнения прогноза ПР целесообразно использовать диагностические тест-системы, основанные на определении различных биохимических маркеров в цервико-вагинальном секрете в сочетании с оценкой длины шейки матки (ДШМ) [7]. В настоящее время в мире разработаны и используются экспресс-тесты, основанные на выявлении в цервико-вагинальном секрете трех белков-маркеров: фетального фибронектина, фосфорилированного протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста (ФПСИФР), и плацентарного α1-микроглобулина (ПАМГ-1). На территории Российской Федерации зарегистрирован только один тест – Актим Партус® производства Медикс Биохимика, Финляндия, основанный на определении ФПСИФР. Ряд исследователей рекомендуют его в качестве экспресс-теста при высоком риске ПР [8, 9]. Однако, по данным мета-анализа, включившего 43 исследования и 10 203 пациентки, общая прогностическая способность теста ограничена [10].

Что же касается фибронектина, то мета-анализ (6 рандомизированных клинических исследований и 546 женщин) показал, что тестирование его не связано с профилактикой ПР или улучшением перинатальных исходов [11], к тому же, по данным М. Bruijn et al., тест ФПСИФР превосходит фибронектин по специфичности [12].

Тест ПАМГ-1 обладает более высокой прогностической эффективностью по сравнению с ФПСИФР [13, 14] и фибронектином [15, 16], однако, согласно данным J. Varley-Campbell et al., доказательная база его эффективности недостаточна и необходимы дальнейшие более крупные исследования [17].

Цель исследования: сравнить точность прогнозирования тестов, основанных на определении ПАМГ-1 и ФПСИФР-1 у женщин, которые обращаются с признаками и симптомами ПР, для прогноза времени их наступления.

Методы

Нами на базе ГБУЗ ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, филиал «Родильный дом № 25», с декабря 2015 по июнь 2017 г. проведено сравнительное проспективное наблюдательное исследование, в которое на 1-м этапе вошли 70 женщин со сроком беременности от 20/0 до 36/6 недель, самостоятельно обратившихся с признаками, симптомами или жалобами, при которых можно предположить угрожающие ПР (болезненные и безболезненные сокращения матки, схваткообразные боли внизу живота, тупая боль в пояснице, напряжение в малом тазу и т. п.), подписавшие добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения:

  • прием токолитических препаратов до взятия образца цервико-вагинального содержимого или до измерения ДШМ;
  • раскрытие маточного зева ≥3 см или длина сокращенной части цервикального канала ≥3 см при трансвагинальной УЗ-цервикометрии;
  • предлежание плаценты;
  • срок беременности <20/0 или ≥37 недель;
  • явный разрыв плодных оболочек, определяемый видимым на глаз истечением жидкости из цервикального канала;
  • шов на шейке матки;
  • симптомы, не связанные с идиопатическими ПР (например, возникшие после травмы);
  • бимануальное исследование, произведенное до взятия образца цервико-вагинального содержимого;
  • возраст менее 18 лет и недееспособные;
  • женщины, участвующие в исследовании токолитических препаратов;
  • все пациентки, к которым была применена индукция родов или произведено кесарево сечение до начала активной родовой деятельности, а именно до начала регулярных схваток каждые 10 минут продолжительностью не менее 40 секунд или раскрытия маточного зева ≥3 см.

Процедура исследования

Женщинам, соответствующим критериям включения, на 1-м этапе проведен забор влагалищного содержимого для определения ПАМГ-1 с помощью теста Партошур (AmniSure® International, LLC, Boston, MA) и цервикального секрета для определения ФПСИФР-1 с помощью теста Актим Партус (Медикс Биохимика, Финляндия) в соответствии с рекомендациями производителей и оценки тестов.

На 2-м этапе проведен клинический осмотр пациентки, УЗИ (в т.ч. трансвагинальная цервикометрия) для выявления наличия критериев исключения. При этом специалист, оценивавший результаты тестов, не имел информации, полученной на 2-м этапе, а специалисты, участвовавшие во 2-м этапе, и пациентка не знали результатов тестов.

Дальнейшие диагностические и лечебные мероприятия проведены в соответствии с клиническим протоколом МЗ РФ от 17.12.2013 № 15-4\10\2-9480 «Преждевременные роды» и не зависели от результатов тестов.

На 3-м этапе проведена оценка времени до наступления родов.

Исследование одобрено локальным Этическим комитетом.

Статистическая обработка полученных результатов проведена с помощью прикладного пакета IBM SPSS Statistics 20. Определены следующие параметры: чувствительность, специфичность, положительное прогностическое значение, отрицательное прогностическое значение для тест-систем на ПАМГ-1 и ПСИФР-1, ДШМ при трансвагинальном УЗИ (<30 мм), и осуществлена оценка времени наступления родов на основе определения вышеперечисленных параметров в течение ≤7, ≤14 дней, а также взаимосвязь между результатами вышеперечисленных исследований и родами <37 недель беременности. Для расчета различий показателей чувствительности и специфичности использовали хи-квадрат по методу МакНемара, доверительный интервал рассчитывали по методу Клоппера–Пирсона.

Результаты исследования

Первоначально в исследование вошли 70 пациенток. На 2-м этапе из исследования были исключены 20 женщин (у 19 ДШМ >30 мм, у 1 диагностирован преждевременный разрыв плодных оболочек). На заключительном этапе из исследования была исключена 1 пациентка, родоразрешенная оперативным путем до начала регулярных схваток. Таким образом, в окончательный анализ были включены 49 женщин.

Диапазон возраста пациенток составил от 19 до 40 лет, в среднем – 29,8±4,8 года. Срок беременности исследуемых на момент поступления в стационар составил от 20,5 до 36 недель, в среднем – 29,4±4,1 недели. ДШМ, измеренная при трансвагинальном УЗИ, колебалась от 3 до 29 мм, в среднем – 17,7±3,6 мм. Токолитическая терапия проведена 47 (95,9%) женщинам, кортикостероидную терапию с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденного получили 44 (89,8%) пациентки. Акушерский пессарий с целью коррекции истмико-цервикальной недостаточности был установлен 2 (4,1%) женщинам. У 4 (8,2%) пациенток роды произошли в течение 7 дней с момента поступления в стационар, еще 2 (4,1%) родили в течение последующих 7 дней, у 1 (2,0%) произошел поздний самопроизвольный выкидыш на сроке 21,5 недели (родился мертвый плод массой 440 г). Данные представлены в табл. 1.

Таким образом, у 7 (14,3%) женщин беременность завершилась досрочно в течение 14 дней с момента поступления в стационар. В этой группе была 1 перинатальная потеря (сверхранние ПР на сроке 23,5 недели – мальчик с весом при рождении 555 г умер на 3-е сутки жизни).

Тест ФПСИФР был положительным у 10 (20,4%) женщин, тест ПАМГ-1 – у 4 (8,2%). Согласно цели исследования, нами проведена сравнительная оценка диагностической эффективности двух тестов. Полученные результаты представлены в табл. 2.

Тесты ПАМГ-1 и ФПСИФР для прогноза спонтанных ПР в течение <7 дней продемонстрировали следующие результаты: чувствительность – 60 и 60% соответственно (p=1,0), специфичность – 97,7 и 84,1% соответственно (р=0,031), положительное прогностическое значение – 75 и 30% соответственно, отрицательное прогностическое значение – 95,6 и 94,9% соответственно.

Подобные результаты были получены и при оценке в группе, где роды прошли в течение <14 дней с момента поступления. Тест ПАМГ-1 по сравнению с таковым фПСИФР обладал достоверно большей специфичностью: 100 и 85,7% соответственно (р=0,031), и лучшим положительным прогностическим значением: 100 и 40% соответственно. Чувствительность у обоих тестов была одинаковой и составила 57,1%. Показатель отрицательного прогностического значения также практически не различался – 93,3% у ПАМГ-1 и 92,3% у ФПСИФР.

Обсуждение

Полученные нами результаты показали, что у 85,7% (42 из 49) пациенток, включенных в анализ, несмотря на клинические симптомы, данные трансвагинальной цервикометрии, не произошло ПР, при этом у 33 (78,6%) ДШМ была <25 мм. Все эти женщины были госпитализированы в стационар, токолитическая терапия проведена 41 (97,6%) из них, профилактика РДС – 40 (95,2%). Следовательно, необходим метод, который бы имел и высокую чувствительность, и высокую специфичность для определения риска ПР.

Согласно нашим данным, тест ПАМГ-1 показал достоверно более высокую специфичность при определении прогноза ПР в течение <7 и 14 суток с момента госпитализации пациенток, чем тест ФПСИФР (99,7 и 100% против 84,1 и 85,7% соответственно). Положительное прогностическое значение теста ПАМГ-1 оказалось также более высоким, чем ФПСИФР, – 75 и 100% против 30 и 40% соответственно. Напротив, чувствительность обоих тестов была невысокой – 60 и 57,1%.

Таким образом, согласно полученным нами, а также опубликованным ранее данным [10–17], в настоящее время не существует единственного метода, позволяющего с высокой точностью прогнозировать ПР. Исходя из результатов исследования, можно констатировать, что совместное использование УЗ-цервикометрии и теста ПАМГ-1 позволяет проводить корректную маршрутизацию и своевременно начинать регламентированную терапию при положительном результате теста и укорочении шейки матки (<25 мм).

Отрицательный результат теста и длина шейки матки ≥ 25 мм позволяют избегать госпитализации, снижать риски, связанные с токолитической и кортикостероидной терапией, а также оптимизировать расходование человеческого ресурса и бюджетных средств.

Однако проведенного нами исследования недостаточно для выработки корректных рекомендаций в двух других ситуациях (положительный тест и длина шейки матки ≥25 мм и более; отрицательный тест и длина шейки матки <25 мм). Следует согласиться с мнением J. Varley-Campbell et al. о неубедительных на данный момент доказательствах эффективности теста ПАМГ-1 из-за небольшого числа пациенток в ранее проведенных исследованиях [6, 13–16]. В то же время авторы этого систематического обзора указывают на необходимость проведения тестирования всем женщинам с симптомами угрожающих ПР в сроке <30 недель по экономическим соображениям [17]. Таким образом, более масштабные доказательные исследования позволят окончательно оценить эффективность теста ПАМГ-1.

Заключение

По сравнению с тестом ФПСИФР тест ПАМГ-1 служит лучшим предиктором самопроизвольных ПР в течение 7 и 14 дней при сохранении очень высокого отрицательного прогностического значения. Оба теста представляют собой простые в использовании офисные методы, которые дают быстрые результаты и не требуют специального оборудования для анализа. Кроме того, тест ПАМГ-1 не требует осмотра с помощью зеркал и может использоваться после вагинального обследования и полового акта. Однако данных исследования и существующей доказательной базы недостаточно для широкого внедрения тестирования ПАМГ-1 в клиническую практику.

Список литературы

1. Matei A., Saccone G., Vogel J., Armson A. Primary and secondary prevention of preterm birth: a review of systematic reviews and ongoing randomized controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2019;pii: S0301–2115(18)31153-9. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.12.022.

2. Liu L., Oza S., Hogan D., et al. Global, regional, and national causes of under-5 mortality in 2000-15: an updated systematic analysis with implications for the Sustainable Development Goals. Lancet. 2016;388(10063):3027–35. Doi: 10.1016/S0140-6736(16)31593-8.

3. Акушерство: учебник. Под ред. В.Е. Радзинского, А.М. Фукса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 1040 с.

4. Berghella V., Dugoff L., Ludmir J. Prevention of Preterm Birth with Pessary in Twins (PoPPT): a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(5):567–72. Doi: 10.1002/uog.17430.

5. Mella M.T., Berghella V. Prediction of preterm birth: cervical sonography. Rev Semin Perinatol. 2009;33(5):317–24. Doi: 10.1053/j.semperi.2009.06.007.

6. Ахметгалиев А.Р., Фаткуллин И.Ф. Мунавирова А.А.,Фаткуллин Ф.И. Алгоритм идентификации угрозы преждевременных родов. Казанский медицинский журнал. 2017;1:132–36.

7. Дикке Г.Б. Диагностика высокого риска преждевременных родов на основании биохимических тестов. Акушерство и гинекология. 2018;7:108–13. Doi.10.18565/aig.2018.7.108–13.

8. Goyal M., Kriplani A., Kachhawa G., Badiger S. Prediction of preterm labor by a rapid bedside test detecting phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein 1 in cervical secretions. Int J Gynaecol Obstet. 2016;134(2):165–68. Doi: 10.1016/j.ijgo.2016.01.019.

9. Rahkonen L., Unkila-Kallio L., Nuutila M., et al. Cervical length measurement and cervical phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1 testing in prediction of preterm birth in patients reporting uterine contractions. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(8):901–8. Doi: 10.1080/00016340903104281.

10. Conde-Agudelo A., Romero R. Cervical Phosphorylated Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-1 Test for the Prediction of Preterm Birth: A Systematic Review and Metaanalysis. AmJ Obstet Gynecol. 2016;214:57–73. Doi: 10.1016/j.ajog.2015.06.060.

11. Berghella V., Saccone G. Fetal fibronectin testing for prevention of preterm birth in singleton pregnancies with threatened preterm labor: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Obstet Gynecol. 2016;215(4):431–38. Doi: 10.1016/j.ajog.2016.04.038.

12. Bruijn M.M., Vis J.Y., Wilms F.F., et al. Comparison of the Actim Partus test and the fetal fibronectin test in the prediction of spontaneous preterm birth in symptomatic women undergoing cervical length measurement. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;206:220–24. Doi: 10.1016/j.ejogrb.2016.09.018.

13. Hadzi-Lega M., Maier J.T., Helmer H., et al. Comparison of PAMG-1 and phIGFBP-1 tests for the prediction of preterm delivery in patients with preterm labor. Open J Obstet Gynecol. 2017;7(3):358–68.

14. Nikolova T., Uotila J., Nikolova N., et al. Prediction of spontaneous preterm delivery in women presenting with premature labor: a comparison of placenta alpha microglobulin-1, phosphorylated insulin-like growth factor binding protein-1, and cervical length. Am J Obstet Gynecol. 2018;219(6):610.e1–610.e9. Doi: 10.1016/j.ajog.2018.09.016.

15. Nikolova T., Bayev O., Nikolova N., Di Renzo G.C. Comparison of a novel test for placental alpha microglobulin-1 with fetal fibronectin and cervical length measurement for the prediction of imminent spontaneous preterm delivery in patients with threatened preterm labor. J Perinat Med. 2015;43(4):395–402. Doi: 10.1515/jpm-2014-0300.

16. Wing D.A., Haeri S., Silber A.C., et al. Placental Alpha Microglobulin-1 Compared With Fetal Fibronectin to Predict Preterm Delivery in Symptomatic Women. Obstet Gynecol. 2017;130(6):1183–91. Doi: 10.1097/AOG.0000000000002367.

17. Varley-Campbell J., Mújica-Mota R., Coelho H., et al. Three biomarker tests to help diagnose preterm labour: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2019;23(13):1–226. Doi: 10.3310/hta23130.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Евгений Х. Тажетдинов, к.м.н., врач-акушер-гинеколог, ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова, филиал «Родильный дом № 25», Москва; тел. +7 (499) 137-39-93; e-mail: e_tazhetdinov@mail.ru; ORCID: http://orcid.com/0000-0002-1918-6031; Адрес: 119333, Россия, Москва, ул. Фотиевой, 6

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.