Синдром раздраженного кишечника (СРК) – самая распространенная функциональная патология желудочно-кишечного тракта. Высокая частота заболевания, развивающегося у лиц наиболее трудоспособного возраста, рецидивирующий труднопредсказуемый характер течения СРК, сложности дифференциальной диагностики и лечения определяют высокую клиническую и социальную значимость данного синдрома.
СРК – функциональное кишечное расстройство, при котором абдоминальная боль или дискомфорт ассоциируется с дефекацией или изменениями частоты и характера стула или другими признаками нарушения опорожнения кишечника.
СРК: диагностические критерии, патогенез, клиника, принципы лечения
Диагностические критерии синдрома раздраженного кишечника (Римские критерии-III): Рецидивирующая боль или дискомфорт в животе не менее 3 дней в месяц в последние 3 месяца, связанные с 2 или более из следующих симптомов:
- боль или неприятные ощущения ослабевают после дефекации;
- появление боли и дискомфорта по времени совпадает с изменением частоты стула;
- появление боли и дискомфорта по времени совпадает с изменением формы (внешнего вида) стула.
Диагноз СРК ставится при условии, что соответствующие симптомы появились не менее чем 6 месяцев назад и сохраняются в течение последних 3 месяцев. Поводом для обращения за врачебной помощью у большинства больных является болевой синдром. Согласно современным представлениям, СРК рассматривается как биопсихосоциальное полиэтиологическое расстройство, в основе развития которого лежит взаимодействие двух основных патофизиологических механизмов: психосоциального воздействия и сенсорно-моторной дисфункции. Проявлением сенсорно-моторной дисфункции являются висцеральная гиперсенситивность (повышенная чувствительность) и нарушение двигательной активности кишечника.
Патогенетическая модель развития СРК в упрощенном виде может быть представлена следующим образом. Под воздействием психосоциальных факторов происходит трансформирование кишечной моторики и висцеральной чувствительности к нейрогуморальной и механической стимуляции. Данные изменения образуют замкнутый круг.
Нарушения моторики являются универсальной реакцией нервно-мышечного аппарата на воздействие различных этиологических факторов, таких, например, как повреждение, стресс, перенесенная кишечная инфекция, какие-либо компоненты пищевого химуса, избыток кишечного газа, излишек деконьюгированных желчных и гидроксидов жирных кислот и др.
Движение химуса по пищеварительному каналу осуществляется двумя основными типами сокращений кишечной стенки. Перистальтика включает волну расслабления с последующей волной сокращения, которые продвигают содержимое по кишечнику. Ускоренный транзит химуса по кишке, обусловленный повышением пропульсивной активности продольного мышечного слоя, приводит к диарее. Второй тип сокращения кишечника – сегментация – это непропульсивное сокращение, определяющее перемешивание кишечного содержимого. Замедление транзита за счет гипертонуса циркулярной мускулатуры толстой кишки обусловливает развитие запора. В норме перистальтические и сегментирующие сокращения скоординированы. Дисмоторика является причиной нарушений кишечного транзита и может приводить к появлению таких симптомов, как запор, диарея, метеоризм или их сочетание, чередованию всевозможных комбинаций, что и определяет различные классификационные формы СРК.
Координация моторных сокращений достигается взаимодействием многих факторов, из них наиболее важными являются импульсы, поступающие из симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. Парасимпатические импульсы активируют сокращения толстой кишки. Это связано с тем, что ацетилхолин вызывает деполяризацию мембран мышечных клеток и при достижении пороговой величины потенциала действия возникают медленные волны. Симпатическая стимуляция и норадреналин, напротив, вызывают гиперполяризацию, приводящую к расслаблению мышц. Посредством эффектов вегетативной нервной системы на моторику толстой кишки может влиять и центральная нервная система (табл. 1).
Таблица 1.Сбалансированное влияние симпатической и парасимпатической систем на кишечник.
Конечным реализующим механизмом в этом процессе являются ионы кальция, движение которых в клетку и из клетки через специализированные мембранные каналы определяют сбалансированную работу гладкомышечного аппарата кишечной стенки. Открытие кальциевых каналов приводит к увеличению концентрации кальция, образованию комплекса актин– миозин и сокращению гладких мышц, а блокирование каналов сопровождается, соответственно, уменьшением концентрации кальция в миоците и его расслаблением. Количество кальция и кинетика его проникновения в цитозольное пространство обусловливают скорость и силу сокращения миоцитов, а кинетика диссоциации кальция с регуляторными белками – скорость расслабления гладких мышц кишечной стенки.
Кроме того, в мембранах гладкомышечных клеток кишечника человека недавно были открыты кальциевые каналы, чувствительные к механическим воздействиям. По-видимому, они являются зоной взаимодействия между гладкомышечными и интерстициальными клетками Кайала, пейсмейкерными клетками кишечника. Существование такого типа кальциевых каналов позволяет считать, что гладкомышечные клетки толстой кишки выполняют не только двигательную, но и сенсорную функцию.
У пациентов с СРК, особенно при доминирующем болевом или диарейном синдроме, отмечается значимо большая реактивность как сегментирующей, так и перистальтической двигательной активности кишки на различные стимулы. Аггравированный моторный ответ приводит к дискинезии (табл. 2).
Таблица 2.Типы нарушений моторики кишечника у больных СРК.
Результатом гиперкинетических моторных расстройств циркулярного слоя гладких мышц кишечной стенки является повышение тонуса кишки с развитием гладкомышечного спазма, имеющего следствием возникновение болей спастического или атонического характера за счет перерастяжения органа повышенным внутрипросветным давлением.
Основным патогенетическим последствием дискинезии является возникновение абдоминальной висцеральной боли. Но у пациентов с СРК боль связана и с особенностями функционирования ноцицепторного аппарата кишки.
Термин “ноцицепция” (лат. nocens – вредный) означает восприятие организмом повреждающих (сильных) стимулов. Раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов) вызывает возникновение “ноцицептивного” типа боли. Ноцицепторы – это единственный тип чувствительных рецепторов, которые не адаптируются и не десенсибилизируются под воздействием длящегося или повторяющегося сигнала. Напротив, в ноцицептивных нервных окончаниях имеется прямо противоположное явление – сенсибилизация болевых рецепторов, которая проявляется снижением порога чувствительности рецепторного аппарата кишки, возникновением болевых ощущений, моторных и секреторных нарушений в ответ на допороговые стимулы (табл. 3).
Таблица 3.Основные виды висцеральной гиперчувствительности.
Условием формирования гиперсенситивности являются нарушения ноцицептивной чувствительности в слизистой оболочке кишечника и в мезентериальном сплетении. Гипералгезия и/ или аллодиния могут обусловливаться повышением уровня провоспалительных цитокинов, высвобождающихся иммунными клетками при воспалении; или изменением состава кишечной микрофлоры, что приводит к чрезмерной дегрануляции тучных клеток, прилежащих к энтеральным нервам, и повышению местной серотониновой и гистаминовой активности, высвобождению простагландинов.
В отличие от собственно ноцицепции боль, которую испытывает человек, представляет собой более сложное ощущение. В нем ноцицепция соединяется с индивидуальным опытом, включающим сильный эмоциональный (аффективный) компонент, рефлекторные изменения функций внутренних органов, двигательные безусловные рефлексы, волевые усилия по устранению боли.
При одном и том же ноцицептивном компоненте аффективный компонент может существенно изменяться. Иными словами, у разных людей субъективное ощущение боли при воздействии одного и того же по силе раздражителя может значительно отличаться.
Специфическими проводниками информации от ноцицепторов является два типа нервных волокон: толстые миелинизированные Аδ-терминали, а также тонкие немиелинизированные С-волокна. Возбуждение по афферентным путям проводится преимущественно в дорзальные рога спинного мозга. Во 2-м слое клеток дорзальных рогов расположена желатинозная субстанция. Эта система ответственна за проведение импульсов от периферических афферентных волокон к таламусу через передающие нейроны дорзальных рогов. Затруднение проведения импульсов через желатинозную субстанцию уменьшает мощность того потока импульсов, который впоследствии, пройдя через таламус и достигнув соматосенсорных полей коры головного мозга, формирует ощущение боли.
При СРК под воздействием сенсибилизирующих факторов (инфекционный агент, эмоциональный стресс) феномен первичной висцеральной гиперчувствительности, ассоциированный с энтеральной нервной системой, вызывает перевозбуждение большего количества, чем в норме, спинальных нейронов с выделением значительного количество нейротрасмиттеров, стимулирующих двигательную активность кишки. Aggarwal и соавт. показали, что вагусная дисфункция ассоциирована с СРК с преобладанием констипации, симпатическая адренергическая дисфункция – при доминирующей диарее. Таким образом, нарушения моторики, транзита и акта дефекации являются вторичными факторами, вызванными чрезмерным возбуждением болевых рецепторов.
В свою очередь гиперкинетические моторные нарушения, приводящие к повышению внутрипросветного давления, способствуют формированию и поддержанию висцеральной гипералгезии, снижению порога болевой чувствительности. На практике это подтверждается переходами одной клинической формы СРК в другую, а также результатами лечения, когда при стихании болевого синдрома отмечаются уменьшение метеоризма и нормализация стула.
В настоящее время очень популярна гипотеза, объясняющая возникновение абдоминальной боли при СРК нарушением контроля центральной нервной системы над потоком восходящих болевых импульсов. Возникновение боли связывают с амплификацией, т. е. усилением восприятия боли в коре головного мозга за счет избыточной восходящей афферентной импульсации и недостаточной антиноцицепции, т. е. недостаточным нисходящим ингибированием висцеральных болевых сигналов. С помощью позитронно-эмиссионной томографии было показано, что в ответ на проведение баллонно-дилатационного теста у здоровых лиц отмечается активация передней части ободка перешейка коры. Эта зона лимбической системы связана с активными опиатными соединениями, что, возможно, в норме обеспечивает снижение восприятия входящих болевых стимулов. У больных СРК активируются другие отделы коры головного мозга – префронтальная зона, которая не связана с опиатами. В формировании симптоматики участвует следовая память, когда, например, при обычном наполнении кишки возникает боль. Эмоциональная окраска ощущений может меняться под воздействием нервно-психических факторов.
Центральную нервную систему можно рассматривать как фильтр для периферических афферентных сигналов, при этом порог восприятия во многом зависит от эмоционального состояния человека. Большинство афферентных возбуждающих сигналов достигает подкорковых структур, лишь единичные – коры. Оценка висцеральной афферентной информации осуществляется на разных уровнях: от периферических до корковых структур (табл. 4).
Таблица 4.Уровни преобразования сигналов от кишки.
Таким образом, генетические факторы, специфика психосоциального функционирования личности, стрессовые влияния, нейроиммунные нарушения физиологии кишки через ось мозг–кишка приводят к формированию симптоматики и особенностям клинического течения СРК. Психосоциальные факторы играют важную роль в адаптации пациента к симптомам заболевания, определяют терапевтические возможности и клинический прогноз.
Несмотря на массу групп препаратов, применяемых для лечения СРК, вопрос поиска эффективных методов терапии остается открытым. Традиционным подходом к купированию висцеральной боли является снятие мышечного спазма, который является универсальным ответом гладкой мускулатуры на любые патологические воздействия, что неизбежно приводит к возбуждению ноцицепторов, расположенных в мышечном слое желудочно-кишечного тракта.
С современных позиций патогенеза СРК для лечения боли при этом заболевании целесообразно назначать препараты, которые не только купировали бы спастические реакции, но и уменьшали бы чувствительность ноцицепторов и модифицировали бы проведение болевых сигналов в кору головного мозга.
Представителем препаратов этой группы является Дицетел (пинаверия бромид). Эффект пинаверия бромида на двигательную активность кишки обусловлен его свойствами антагониста кальция. Boyer и соавт. (2001) продемонстрировали, что пинаверия бромид снижает сократимость изолированных гладкомышечных клеток путем ингибирования потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа, препятствуя избыточному поступлению кальция внутрь клетки. Высокая тканевая селективность препарата обусловлена тем, что мишенью для Дицетела являются а1-субъединицы Ca2+-канала L-типа, локализованные исключительно в миоцитах кишечника. В отличие от других антагонистов кальция пинаверия бромид проявляет одинаковое сродство к каналам в доступном и инактивированном состоянии, с чем связаны его высокая эффективность и отсутствие привыкания.
Дицетел модулирует транспорт ионов кальция не только в гладкой мускулатуре, но и на уровне чувствительных, а также двигательных волокон энтеральной нервной системы, проявляя свою способность снижать висцеральную чувствительность. Снижение висцеральной гиперсенситивности реализуется за счет как блокады потенциал-зависимых и рецептор-управляемых кальциевых каналов гладкомышечных клеток толстой кишки, так и снижения чувствительности рецепторов кишечной мускулатуры к гастроинтестинальным гормонам и медиаторам, таким как холецистокинин и субстанция Р. (Christen, 1995). Эти вещества играют ключевую роль в этиологии “гиперчувствительной кишки” – характерного признака синдрома раздраженного кишечника.
В экспериментах показано, что пинаверия бромид селективен в отношении афферентных нейронов желудочно-кишечного тракта. Препарат не влияет на низкопороговые афферентные нейроны, участвующие в передаче неболевых ощущений, которые запускают висцеральные рефлексы, однако действуют на высокопороговые афферентные нейроны и т. н. молчащие афферентные нейроны, которые активируются при воспалении и участвуют в передаче хронических болевых импульсов.
Химическое строение Дицетела, имеющего структуру четвертичного аммониевого основания, ограничивает его прохождение через клеточные мембраны. Поэтому абсолютное значение биодоступности составляет менее 0,5 %. Примерно 5–10 % пероральной дозы пинаверия бромида резорбируется из желудочно-кишечного тракта, но экскреция происходит через гепатобилирную систему, что может рассматриваться как “закрытая система”, изолированная от основного кровотока.
Результаты собственного исследования
Материал и методы
С целью совершенствования лечебной тактики при СРК нами проведено исследование по оценке влияния монотерапии Дицетелом на интенсивность абдоминального болевого синдрома и диспепсических явлений у больных СРК. Клиническое исследование проводилось на базе городской поликлиники № 209 Москвы.
В исследование были включены 75 больных СРК: 56 женщин и 19 мужчин с длительностью заболевания 1–7 лет в возрасте от 21 года до 49 лет. Диагноз СРК был установлен после полного клинического обследования желудочно-кишечного тракта на основании Римских критериев-III.
Больные были разделены на три группы. В первую группу были включены 32 больных СРК с преобладанием абдоминальной боли и метеоризма. Во вторую группу вошли 25 пациентов с СРК с запорами, в третью группу – 18 пациентов с диареей.
Все пациенты получали лечение Дицетелом по 100 мг 3 раза в сутки в течение 2 недель в виде монотерапии. Другие препараты, купирующие боль, влияющие на характер стула или явления метеоризма, не применялись в течение недели до начала приема Дицетела и в период его применения. Для изучения клинической эффективности Дицетела интенсивность абдоминальной боли оценивали в баллах от 0 до 3 до и после лечения (0 – симптом отсутствует, 1– слабо выражен, 2 – умеренно выражен, 3 – сильно выражен).
Результаты
По субъективным ощущениям наиболее выраженный болевой синдром в исходном периоде отмечен у больных СРК с преобладанием болей и метеоризма. Среди пациентов первой группы 53,1 % больных оценили интенсивность болей максимально высоким баллом. Боль как сильно выраженную также оценили 32 % пациентов второй и 16,7 % больных третьей групп (табл. 5).
Таблица 5.Характеристика болевого синдрома в обследованной группе пациентов до и после лечения в баллах.
После курса монотерапии Дицетелом 48 % больных к 14-му дню лечения отметили полное купирование болевого синдрома, остальные пациенты (52 %) зарегистрировали существенное улучшение состояния, выразившееся в уменьшении болевого синдрома. Существенным является тот факт, что треть пациентов отметили снижение интенсивности и продолжительности болей уже на 2–3-й день лечения.
Наиболее выраженный эффект наблюдался при СРК с преобладанием болей и метеоризма. В этой группе отсутствие боли отметили 65,6 % обследованных и 25 % оценили боль как слабовыраженную. Положительная динамика в отношении уменьшения болевого синдрома у пациентов первой группы не зависела от первоначальной интенсивности болей. Параллельно уменьшению боли отмечено и снижение метеоризма.
В группе больных СРК с преобладанием диареи полное купирование болевого синдрома отмечено в 44,4 % случаев. Все остальные пациенты этой группы по завершении лечения оценили боль как слабовыраженную.
В группе СРК с запором на отсутствие боли по завершении лечения указывали 28 % пациентов, до начала приема Дицетела 8 (32 %) пациентов оценивали боль как сильную (3 балла), к 14-му дню у 2 из них боли полностью прошли, у 4 интенсивность болевых ощущений снизилась до 1 балла (слабовыраженная).
В группе СРК с запором к 14-му дню лечения отмечена тенденция к нормализации стула до 5 раз в неделю при исходной частоте 1–3 раза в неделю у 10 (40 %) пациентов. В группе СРК с диареей по завершении лечения отмечено снижение частоты дефекаций до 1–2 раз в день при исходной частоте 4–5 раз в день у 11 (61,1 %) больных. Нормализация опорожнений кишечника отмечена у пациентов II и III групп с легким и умеренно выраженным болевым синдромом.
Ни у одного пациента на фоне приема Дицетела не возникало побочных эффектов, в т. ч. со стороны кардиоваскулярной системы. Во время лечения ухудшений на ЭКГ и изменений артериального давления ни у одного пациента не зафиксировано.
Результаты исследования показали, что Дицетел является эффективным симптоматическим средством для купирования болевого синдрома и улучшения функций кишечника у больных с СРК.
Информация об авторах:
Буторова Людмила Ивановна – кандидат медицинских наук, ГУЗ ПК № 209;
Калинин Андрей Владимирович – доктор медицинских наук, профессор кафедры
гастроэнтерологии, ГИУВ МО РФ
