ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Иксабепилон в лечении рака молочной железы

Семиглазов В.Ф., Криворотько П.В., Семиглазова Т.Ю., Комяхов А.В., Табагуа Т.Т., Казанцева М.Д., Жильцова Е.К., Ульрих Д.Г., Червяк М.В., Тергоева А.П., Клименко В.В., Семиглазов В.В.

Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия
Алгоритмы лечения местнораспространенного метастатического рака молочной железы (мРМЖ) предусматривают последова- тельное применение химиотерапии, при необходимости назначение таргетной терапии. Эпотилон иксабепилон – стабилизатор микротрубочек, одобренный в качестве монотерапии и в комбинации с капецитабином для лечения мРМЖ у пациенток с доказан- ной устойчивостью к антрациклинам и таксанам. Химио- и гормональная терапия составляют основу лечения мРМЖ. Класс пре- паратов эпотилона отличается эффективностью и безопасностью среди пациенток с прогрессированием заболевания во время химиотерапии. В исследованиях III фазы иксабепилон увеличил выживаемость без прогрессирования и общую частоту ответов при контролируемом профиле токсичности. Недавние анализы субпопуляций в рамках больших объединенных наборов данных показали улучшение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при применении иксабепилона пациентками с трижды негативным РМЖ и пациентками с рецидивом в течение 12 месяцев после предшествовавшего лечения. Дополнительные параметры исследования терапии иксабепилоном, обсуждаемые здесь, включают адъювантную терапию, еженедельные схемы дозирования и использование иксабепилона в новых комбинациях лечения. Как и в случае с другими стабилизаторами микро- трубочек, лечение иксабепилоном может приводить к периферической невропатии, но основанные на фактических данных стратегии лечения могут предотвращать эти симптомы. Снижение дозы, по-видимому, не оказывало влияния на эффективность иксабепилона в сочетании с капецитабином. Включение иксабепилона в индивидуальные планы лечения может увеличивать выживаемость без прогрессирования в популяции пациенток с неэффективной предыдущей терапией.

Ключевые слова

рак молочной железы
химиотерапия
иксабепилон
лекарственная резистентность

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, поражающим женщин в большинстве стран мира [1].

Выбор лечения для РМЖ IV стадии определяется экспрессией рецепторов в опухоли, включая рецепторы эстрогена (ER), прогестерона (PR) и эпидермального фактора роста человека-2 (HER2) [2, 3]. Рекомендуемое лечение первой линии пациенток с гормон-рецептор-позитивным HER2негативным подтипом (ER+/Her2-) IV стадии включает ингибитор ароматазы в сочетании с ингибитором циклин-зависимой киназы (CDK4/6), овариальную супрессию в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы или фулвестрант в комбинации с ингибитором CDK4/6 [3, 4]. Пациентки с HER2-положительным РМЖ получают химиотерапию (таксаны) в сочетании с анти-HER2терапией (трастузумаб±пертузумаб). Добавление анти-HER агента к гормональной терапии может быть использовано в ситуациях, когда цитотоксическая химиотерапия не рекомендуется из-за химиорезистентности или проблем с толерантностью.

Резистентность к ингибиторам микротрубочек при РМЖ

Раковые клетки могут преодолевать вызванный лекарствами терапевтический стресс с помощью нескольких механизмов, включая помимо прочего: 1) экспрессию аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающих транспортных белков семейства АВС, которые присваивают им фенотип множественной лекарственной устойчивости; 2) сниженную восприимчивость к апоптозу; 3) мутации в мишенях лекарственных средств; 4) изменения клеточного цикла; 5) изменения метаболизма лекарств [5]. Известно, что в семействе транспортеров ABC три эффлюксных насоса имеют индивидуальные профили связывания с перекрывающимися специфичностями [6]. P-гликопротеин (P-gp), также известный как MDR1, и белок множественной лекарственной устойчивости могут способствовать устойчивости к антрациклинам и таксанам, и эти белки встречаются при мРМЖ и раке яичников [7]. Устойчивость к таксанам также связана с мутациями β-тубулина, белка на растущем конце микротрубочек [6]. Эти механизмы могут развиваться гетерогенно в опухоли или метастазах, вызывая заболевание, которое по-разному реагирует на лечение [8]. Для капецитабина и аналогов нуклеозидов, которые нарушают репликацию ДНК, клиническая резистентность может отражать долю клеток в фазе S клеточного цикла в опухоли, что создает ограниченное терапевтическое окно [9]. Однако более высокие дозы этих препаратов или другие стратегии расширения терапевтического окна часто связаны с неприемлемой токсичностью [9].

Иксабепилон является агентом, стабилизирующим микротрубочки, который связывается непосредственно с субъединицами β-тубулина и подавляет их динамическую нестабильность, блокируя митотическую фазу цикла клеточного деления и вызывая гибель клеток [10]. Различия в молекулярной структуре между классами препаратов против микротрубочек создают разные фармакокинетические и фармакодинамические профили, которые влияют на эффективность лечения и его применение [6]. Хотя и таксаны, и эпотилоны являются стабилизаторами микротрубочек, они структурно не связаны и имеют разные способы связывания β-тубулина [11]. В доклинических исследованиях иксабепилон продемонстрировал активность в клеточных линиях, устойчивых к таксанам, несмотря на наличие белков – транспортеров ABC и мутации β-тубулина [12]. По сравнению с таксанами эпотилоны обладают более высоким сродством к β-тубулину и не являются субстратом P-gp, что позволяет иксабепилону сохранять активность в отношении опухолевых клеток, устойчивых к таксанам и/или антрациклинам за счет усиления экспрессии P-gp [5, 13]. Ранние данные о противоопухолевой активности в ряде моделей ксенотрансплантатов подтверждают исследования иксабепилона при РМЖ и раке яичников [13].

Иксабепилон является полусинтетическим аналогом эпотилона В с ингибирующей активностью в отношении микротрубочек, одобрен к использованию в комбинации с капецитабином для лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ после неэффективности терапии антрациклинами и таксанами. Иксабепилон также одобрен к использованию в качестве монотерапии лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ у пациенток после неэффективности антрациклинов, таксанов и капецитабина. Иксабепилон продемонстрировал свойства, которые позволяют ему избегать общих механизмов резистентности и может представлять препарат выбора для пациенток с рецидивирующим заболеванием. Режим дозирования иксабепилона каждые 3 недели может быть предпочтительнее для пациенток, которые хотят сократить посещения онкологического центра в периоды социального дистанцирования, как это было во время пандемии COVID-19, или у которых есть другие проблемы с логистикой [14].

Монотерапия иксабепилоном при мРМЖ

Эффективность и безопасность иксабепилона в дозе 40 мг/м2, вводимого внутривенно (в/в) каждые 3 недели, продемонстрированы в исследовании 081, фаза II, одиночном многоцентровом исследовании женщин с мРМЖ или местнораспространенным РМЖ с устойчивостью к антрациклинам, таксанам и капецитабину [15]. В этой группе участницы получили до пяти предыдущих схем химиотерапии, в т.ч. до трех курсов в условиях метастазирования. В исследовании 081 приняли участие 126 пациенток, из которых 75% ранее получали химиотерапию, 48% – 3 режима химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Независимая оценка частоты общего ответа (ЧОО) составила 11,5% (95% доверительный интервал [ДИ]: 6,3–18,9%;) в целом и 12% среди участниц с трижды негативным РМЖ (ТНРМЖ). Средняя продолжительность ответа равнялась 5,7 месяца (95% ДИ: 4,4–7,3 месяца), у 13% участниц наилучший ответ при стабильном заболевании длился более 6 месяцев. Длительный эффект монотерапии иксабепилоном пациенток с обширным предшествующим лечением подтверждает одобрение иксабепилона в качестве монотерапии для лечения метастатического или местнораспространенного РМЖ у пациенток после неэффективности антрациклина, таксана и капецитабина [16].

Иксабепилон в комбинации с капецитабином

Клинические испытания показали синергический противоопухолевый эффект иксабепилона в комбинации с капецитабином [10]. В открытом рандомизированном многонациональном исследовании фазы III CA163-046 с активным контролем оценивали безопасность и эффективность иксабепилона в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией капецитабином для женщин с мРМЖ, резистентных к антрациклинам/таксанам, предварительно получавших антрациклины и таксаны [17, 18]. В это исследование включили пациенток с мРМЖ, ранее получавших антрациклины в качестве одного из трех (или менее) предыдущих режимов химиотерапи, и соответствовали заранее определенным критериям устойчивости опухоли к антрациклинам и таксанам [19]. Эти результаты подтверждены независимым мета-анализом данных по общей выживаемости (ОВ) из трех исследований, сравнивавших I+C и C [20]. Большинство сведений, включенных в этот мета-анализ, получены из испытаний CA163-046 и CA163-048, и между этими исследованиями не было значительной гетерогенности. Авторы выполнили систематический обзор и мета-анализ (n=5247), который показал значительную разницу в ОВ между пациентками, получавшими схему I+C против C (отношение шансов [ОШ]=0,91, 95% ДИ: 0,84–0,99; р=0,03). Как и ожидалось, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ORR также были значительно длиннее (ОШ=0,79; 95% ДИ: 0,74–0,85) и выше (относительный риск [ОР]=1,77; 95% ДИ: 1,45–2,15) соответственно для группы I+C по сравнению с группой C.

Эффективность иксабепилона для особых групп пациентов

Сходство дизайна исследований и критериев включения в исследованиях CA163-046 и CA163-048 позволило объединить данные отдельных пациенток для анализа эффективности [21]. В объединенной исследуемой популяции изучалась эффективность I+C по сравнению с C в субпопуляциях, определяемых по KPS (Karnofsky Performance Status) возрастом, постадъювантным быстрорецидивирующим заболеванием (PARR) и ТНРМЖ [21–23].

H. Roche et al. (2011) выполнили анализ эффективности и безопасности терапии I+C в группах, определенных по статусу эффективности (KPS – 70–80% или 90–100%) в рамках объединенного набора данных [22]. Среди участниц с KPS 70–80% в группе I+C были значительно более длительные ВБП и OВ по сравнению с группой Сх: ВБП – 4,6 против 3,1 месяца соответственно [ОР=0,76, р=0,0021]. OВ – 12,3 против 9,5 месяца соответственно [ОР=0,75; р=0,0015]. ЧОО была выше в группе I+C по сравнению с группой C (32 против 19% соответственно). Около 70–80% KPS подгруппы I+C ассоциировались с более длительной ВБП по сравнению с подгруппой C, ранее получавшей антрациклины или таксаны (5,6 против 3,9 месяца соответственно).

Эффективность у пожилых пациенток

Эффективность и безопасность I+C сравнивали с монотерапией C в субпопуляциях, определенных по возрасту (<65 и ≥65 лет), из объединенного анализа исследований CA163-046 и CA163-048 [23]. L.T. Vahdat et al. [23] обнаружили, что подгруппа I+C связана с численно большей медианой ВБП по сравнению с подгруппой C у участниц ≥65 лет (5,5 против 3,9 месяца; ОР=0,77, 95% ДИ: 0,59–1,02), ДИ этого ОР превысил 1,0, возможно, из-за меньшего размера выборки [23]. Точно так же J.A. Sparano et al. [24] обнаружили значительно более длительную ВБП среди участниц ≥50 лет, получавших I+C, по сравнению с C в CA163-048 (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,68–0,94).

Клинические результаты пациенток с ранним рецидивом при адъювантной терапии антрациклинами и таксанами

J. Jassem et al. [21] охарактеризовали эффективность и безопасность для участниц, устойчивых к таксану и антрациклинам, с рецидивом заболевания в течение 12 месяцев адъювантной или неоадъювантной терапии в объединенных данных исследования III фазы [21]. PARR связан с плохим прогнозом и может отражать врожденную лекарственную устойчивость. Были 293 участницы с PARR: в CA163-046 – 55 (7,3%) и в CA163-048 – 238 (19,5%). В объединенной субпопуляции PARR более высокая доля пациенток имели TРНРМЖ по сравнению с общей объединенной популяцией (40 против 22% соответственно), но в остальном исходные демографические показатели были схожими в субпопуляции и объединенном наборе данных, а также между группами лечения. Медиана ВБП у участниц с PARR составила 5,6 месяца в группе I+C и 2,8 в группе C (ОР=0,58, 95% ДИ: 0,45–0,76; р<0,0001). Исследователи также обнаружили, что частота ответа опухоли была выше у пациенток, получавших I+C, по сравнению с теми, кто получал C (ЧОО 46 против 24% соответственно), при этом полный ответ наблюдался у 7% пациенток группы I+C и у 2% группы С. Не было существенной разницы в медиане ОВ между группами лечения. Эти данные свидетельствуют о том, что иксабепилон приносил пользу участницам исследования с первичной лекарственной устойчивостью.

Клинические исходы при ТНРМЖ

Анализ эффективности и безопасности I+C по сравнению с C у пациенток с ТНРМЖ выполнен H.S. Rugo et al. [25]. Как и при экспрессии PARR, у пациенток с ТНРМЖ отмечены плохой прогноз и ограниченные возможности лечения. Объединенный анализ включил 443 участницы с ТНРМЖ, из которых 213 получали комбинированное лечение I+C и 230 – C. У участниц исследования с ТНРМЖ была значительно более длительная ВБП в группе I+C по сравнению с группой C: 4,2 месяца против 1,7 соответственно (ОР=0,64, 95% ДИ: 0,52– 0,78; р<0,0001). ЧОО для участниц с ТНРМЖ составил 31% по сравнению с 15% в группах I+C и C, но разница в медиане OВ для подгруппы ТНРМЖ была незначительной.

Иксабепилон в рамках адъювантой терапии

Варианты лечения людей с ТНРМЖ ограниченны: ранний клинический ответ может по-прежнему приводить к быстрому прогрессированию и неблагоприятному прогнозу. Значительное удлинение ВБП у участниц исследований CA163-46 [19] и CA163-68 [24] с ТНРМЖ позволяет предположить, что иксабепилон может приносить пользу женщинам с ТНРМЖ на ранних этапах лечения [19, 24].

Побочные эффекты, связанные с лечением

Исследуемые группы в исследовании TИTAН в целом были сбалансированы по демографическим характеристикам пациентов и характеристикам заболевания на исходном уровне, хотя в группе паклитаксела было больше участниц в возрасте ≥50 лет. При медиане наблюдения 48 месяцев адъювантный иксабепилон не превосходил адъювантный паклитаксел в увеличении 3и 5-летних показателей безрецидивной выживаемости (БРВ) и ОВ: 3-летняя БРВ составила 88,6 и 88,8% для групп иксабепилона и паклитаксела соответственно, 5-летняя БРВ – 87,1 и 84,7% для групп иксабепилона и паклитаксела соответственно (ОР=0,92, 95% ДИ: 0,59–1,42; р=0,70). Частота рецидивов в ТИТАНЕ составила 9,7% при одинаковой частоте в обеих группах лечения (9,5 и 9,9% в иксабепилоне и паклитакселе соответственно). Большой процент участниц с очень ранней стадией заболевания и неполный набор, возможно, ограничили чувствительность к небольшим различиям в показателях БРВ и OВ в этом исследовании.

Аналогично UNICANCER-PACS08 – многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы с активным контролем адъюванта иксабепилона 40 мг/м2 каждые 3 недели против доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели у женщин с ранней стадией РМЖ с плохим прогнозом, получавших комбинированную терапию фторурацил (5-FU), эпирубицином и циклофосфамидом (FEC100) [26]. В этой исследуемой популяции не было статистической разницы между исследуемыми группами в первичной конечной точке 5-летнего показателя БРВ: 79% (95% ДИ: 75–83%) и 83% (95% ДИ: 79–87%) в группах доцетаксела и иксабепилона соответственно (ОР=0,80, 95% ДИ: 0,58–1,10; р=0,175). Пятилетний показатель OВ был одинаковым в обеих группах лечения. Предварительно спланированный анализ подгрупп для вторичных конечных точек продемонстрировал численно более низкий риск рецидива заболевания, связанный с лечением иксабепилоном, чем с лечением доцетакселом, и значительно улучшенную БРВ через 5 лет (ОР=0,58, 95% ДИ: 0,37–0,90; р=0,014).

Иксабепилон в сочетании с химиотерапевтическими средствами

В дополнение к одобренной комбинации иксабепилона и капецитабина комбинации иксабепилона с другим химиотерапевтическими препаратами оказались более перспективными, чем комбинации с таргетной терапией.

C. Osborne et al. [27] провели многоцентровое открытое исследование иксабепилона в комбинации с карбоплатином на женщинах с HER2-отрицательным мРМЖ [27]. Все участницы получали иксабепилон в дозе 20 мг/м2 каждый 21-й день и карбоплатин в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В исследование были включены 49 женщин с ТНРМЖ и 54 с ER-позитивным, HER2-отрицательным (ER+/HER2-) мРМЖ; эффективность в этих когортах анализировалась отдельно. ЧОО составила 30% для участниц с ТНРМЖ и 34% с ER+, HER2мРМЖ. Медиана ВБП составила 7,6 месяца в обеих группах, в то время как медиана OВ составила 17,9 месяца у пациенток с ER+/HER2-заболеванием и 12,5 – с ТНРМЖ. В общей исследуемой популяции частота нейтропении 3/4 степени составила 49%, невропатии 3/4 степени – 9%. Большинству (58%) пациенток требовалась как отсрочка введения дозы, так и ее модификация в ответ на токсичность, но переносимость режима считалась управляемой.

Обзор безопасности III фазы исследования

Во всех исследованиях III фазы большинство побочных эффектов было легкой или средней степени тяжести [18, 19, 21–26, 28]. Различия в негематологических побочных эффектах между схемами, содержавшими иксабепилон, включали более высокую частоту периферической невропатии (ПН), утомляемости и диареи [18, 19, 21–26, 28]. Почти у всех участниц исследования, получавших I+C, развились гематологические нарушения, частота гематологических побочных эффектов варьировалась в контрольных группах исследования CA163-046 [17, 18]. Среди пациенток, получавших монотерапию иксабепилоном, частота гематологических нарушений в целом была ниже [15, 26, 28]. Объединенные наборы данных из CA163-046 и CA163-048 описывают дополнительные тенденции в частоте побочных эффектов, связанных с лечением I+C и C [19, 24]. В обоих исследованиях ПН средней степени тяжести возникала чаще при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией C. Частота ладонно-подошвенного синдрома и тошноты была одинаковой независимо от группы лечения, что позволяет предположить, что эти побочные эффекты связаны с капецитабином. Гематологические побочные эффекты, включая лейкопению, нейтропению и тромбоцитопению, встречались с более высокой степенью в группе I+C по сравнению с группой С.

Изменение дозы и другие стратегии лечения

В исследовании II фазы, о котором сообщил V. Valero [29], выявлены более короткие показатели БВП и ОВ при еженедельном режиме дозирования иксабепилона 16 мг/м2 [29]. В этом многоцентровом открытом рандомизированном исследовании II фазы 176 участниц были рандомизированы 1:1 для получения иксабепилона в дозе 16 мг/м2 в виде 1-часовой внутривенной инфузии в 1-й, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла или для получения стандартной дозы иксабепилона. Шестимесячный показатель ВБП составил 43% при стандартной дозировке иксабепилона по сравнению с 29% при применении иксабепилона в дозе 16 мг/м2 в модифицированном еженедельном режиме. Медиана ВБП и ОВ составила 5,3 месяца (95% ДИ: 3,8–6,2) и 14% (95% ДИ: 7–22%) соответственно при стандартной дозировке по сравнению с 2,9 месяца (95% ДИ: 2,7–5,1) и 8% (95% ДИ: 3–16%) соответственно с измененным еженедельным расписанием. Большинство побочных эффектов было 1-го или 2-го класса. Частота побочных эффектов 3-й или 4-й степени была выше у участниц, которые получали иксабепилон в дозе 40 мг/м2 каждые 3 недели, чем у тех, кто получал иксабепилон в дозе 16 мг/м2 по измененному еженедельному графику 68,5% против 28% соответственно.

Контроль побочных эффектов

Протоколы ведения побочных эффектов разработаны для снижения токсичности препаратов, содержащих иксабепилон, в то же время позволив продолжать лечение при наличии гематологической и негематологической токсичности [30].

Периферическая невропатия

ПН является распространенным заболеванием, сопровождающим противомикротрубочковую терапию, частота которого, по сообщениям, колеблется от 31 до 67% при любой степени тяжести и от 5 до 24% при любой степени тяжести 3/4 [15, 17, 24, 28, 31, 32]. Начало ПН в очном исследовании II фазы наблюдалось раньше при применении иксабепилона, чем при применении эрибулина (медиана времени до начала 12 недель против 36 соответственно) [32]. Максимальное время до разрешения было короче у участникц, получавших иксабепилон: 10,1 недели по сравнению с 48,4 в группе эрибулина [32]. Общая частота ПН, однако, существенно не различалась в группах иксабепилона и эрибулина [32]. Объединенная база данных участниц II и III фаз клинических испытаний иксабепилона предоставила доказательства кумулятивного эффекта дозирования на развитие ПН [33]. Хотя механизм действия антимикротрубочковых агентов на периферическую нервную систему неизвестен, их действие проявляется в виде аномалий аксонов или миелиновой оболочки, нарушении в сенсорной, моторной или вегетативной иннервации [34].

Симптомы ПН можно обратить вспять при снижении дозы иксабепилона [33]. Среди пациенток с невропатией 3/4 степени ~80% отметили исчезновение симптомов в течение медианы времени 5,4–6,2 недели, и ~85% участников исследования сообщили о снижении токсичности до 1-й степени в течение медианы времени 4,1–4,5 недели [33]. Рекомендуемый протокол ведения следующий: пациенткам, которые сообщают о симптомах невропатии 2-й степени продолжительностью ≥7 дней и невропатии 3-й степени продолжительностью <7 дней, следует снижать дозу на 20%, тогда как пациенткам с инвалидизирующей нейропатией или нейропатией 3-й степени, которая длится ≥7 дней, следует прекращать лечение [10, 29]. При рецидиве симптомов рекомендуется дополнительное снижение дозы на 20% [10].

Гематологическая токсичность и миелосупрессия

Лечащие врачи должны наблюдать за пациентками на предмет гематологических отклонений, включая миелосупрессию и нейтропению, с частым подсчетом клеток периферической крови [10]. Нейтропения обратима после изменения дозы. Пациентки с числом нейтрофилов <500 клеток/мм3 в течение ≥7 дней, с фебрильной нейтропенией или с потерей тромбоцитов (тромбоциты <25 000/мм3 или тромбоциты <50 000/мм3 при кровотечении) должны получать на 20% меньшую дозу иксабепилона [10]. Подтвержденное число нейтрофилов <1500 клеток/мм3 должно приводить к прекращению лечения [10].

Другие тяжелые негематологические побочные эффекты

Большую часть токсичности 3-й степени следует купировать снижением дозы иксабепилона на 20% [29]. Повторенное возникновение токсичности должно приводить к дальнейшему снижению дозы на 20% [10]. Пациентки с ладонно-подошвенным синдромом 3-й степени или транзиторной артралгией 3-й степени, миалгией или усталостью могут продолжать прием рекомендуемой дозы [10]. Пациенткам с любым побочным эффектом 4-й степени следует прекращать лечение [10].

Заключение

Иксабепилон – это антимикротрубочковое средство класса эпотилонов, которое продлевает показатель ВБП широкому кругу пациентов с интенсивно предлеченными опухолями. Иксабепилон одобрен к лечению метастатического или местнораспространенного РМЖ в качестве монотерапии или в комбинации с капецитабином после неэффективности применения антрациклинов и таксанов, с резистентностью к капецитабину или без нее. Недавний анализ объединенных данных об отдельных пациентках исследований III фазы показал, что совместное применение I+C (иксабепилона+капецитабина) связано с более высокими показателями ответа и более длительным ВБП по сравнению с C (капецитабином). Показано, что иксабепилон улучшает показатели ответа и продлевает показатель ВБП у пациенток с ранним рецидивом после нео/адъювантного лечения антрациклинами и таксанами в комбинации с капецитабином пациенток с ТНРМЖ, возможности лечения которых ограниченны после неудачной предыдущей терапии, и в комбинации с капецитабином пожилых пациенток. Иксабепилон обладает хорошо охарактеризованным профилем безопасности.

Список литературы

1. Семиглазова Т.Ю., Клюге В.А., Коробейникова Е.А. и др. Новые достижения в лечении рака молочной железы: роль эпотилонов. Медицинский совет. 2017;(6):72–83.

2. Partridge A.H., Rumble R.B., Carey L.A., et al. Chemotherapy and Targeted Therapy for Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (or Unknown) Advanced Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol. (2014) 32:3307–29. Doi: 10.1200/JCO.2014.56.7479.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer V2.2020. National Comprehensive Cancer Network (2020).

4. Ibrahim N.K. Ixabepilone: Overview of Effectiveness, Safety, and Tolerability in Metastatic Breast Cancer. Front Oncol. 2021;11:617874.

5. Krause W. Resistance to Anti-Tubulin Agents: From Vinca Alkaloids to Epothilones. Cancer Drug Resist (2019) 2:82–106. Doi: 10.20517/cdr.2019.06

6. Fojo T., Menefee M. Mechanisms of Multidrug Resistance: The Potential Role of Microtubule- Stabilizing Agents. Ann Oncol. 2007;18(Suppl. 5):v3–8. Doi: 10.1093/annonc/mdm172.

7. Christie E.L., Pattnaik S., Beach J., et al. Multiple ABCB1 Transcriptional Fusions in Drug Resistant High-Grade Serous Ovarian and Breast Cancer. Nat Commun. 2019;10:1295. Doi: 10.1038/s41467- 019-09312-9.

8. Konieczkowski D.J., Johannessen C.M., Garraway L.A. A Convergence-Based Framework for Cancer Drug Resistance. Cancer Cell. 2018;33:801–15. Doi: 10.1016/j.ccell.2018.03.025.

9. Tsesmetzis N., Paulin C.B.J., Rudd S.G., Herold N. Nucleobase and Nucleoside Analogues: Resistance and Re-Sensitisation at the Level of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Metabolism. Cancers (Basel). 2018;10(7):240. Doi: 10.3390/cancers10070240.

10. IXEMPRA (Ixabepilone) Injection [Prescribing Information. Princeton, NJ: R- Pharm US LLC (2016).

11. Cobham M.V., Donovan D. Ixabepilone: A New Treatment Option for the Management of Taxane- Resistant Metastatic Breast Cancer. Cancer Manag Res. 2009;1:69–77. Doi: 10.2147/CMAR.S5723.

12. Vahdat L. Ixabepilone: A Novel Antineoplastic Agent With Low Susceptibility to Multiple Tumor Resistance Mechanisms. Oncologist. 2008;13:214–21. Doi: 10.1634/theoncologist.2007-0167.

13. Lee F.Y., Borzilleri R., Fairchild C.R., et al. BMS-247550: A Novel Epothilone Analog With a Mode of Action Similar to Paclitaxel But Possessing Superior Antitumor Efficacy. Clin Cancer Res. 2001;7:1429–37.

14. Centers for Disease Control and Prevention. Healthcare Facilities, in: Managing Operations During the COVID- 19 Pandemic (2020). Available at: https://www.cdc. gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/guidance-hcf.html (Accessed June 28, 2020).

15. Perez E.A., Lerzo G., Pivot X., et al. Efficacy and Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II Study of Patients With Advanced Breast Cancer Resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007;25:3407–14. Doi: 10.1200/ JCO.2006.09.3849.

16. Lechleider R.J., Kaminskas E., Jiang X., et al. Ixabepilone in Combination With Capecitabine and as Monotherapy for Treatment of Advanced Breast Cancer Refractory to Previous Chemotherapies. Clin Cancer Res. 2008;14:4378–84. Doi: 10.1158/1078- 0432.CCR-08-0015.

17. Thomas E.S., Gomez H.L., Li R.K., et al. Ixabepilone Plus Capecitabine for Metastatic Breast Cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25:5210–17. Doi: 10.1200/JCO.2007.12.6557.

18. Hortobagyi G.N., Gomez H.L., Li R.K., et al. Analysis of Overall Survival From a Phase III Study of Ixabepilone Plus Capecitabine Versus Capecitabine in Patients With MBC Resistant to Anthracyclines and Taxanes. Breast Cancer Res Treat. 2010;122:409–18. Doi: 10.1007/s10549-010-0901-4.

19. Thomas E., Tabernero J., Fornier M., et al. Phase II Clinical Trial of Ixabepilone (BMS-247550), an Epothilone B Analog, in Patients With Taxane- Resistant Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2007;25:3399–406. Doi: 10.1200/ JCO.2006.08.9102.

20. Li J., Ren J., Sun W. Systematic Review of Ixabepilone for Treating Metastatic Breast Cancer. Breast Cancer. 2017;24:171–79. Doi: 10.1007/s12282-016- 0717-0.

21. Jassem J., Fein L., Karwal M., et al. Ixabepilone Plus Capecitabine in Advanced Breast Cancer Patients With Early Relapse After Adjuvant Anthracyclines and Taxanes: A Pooled Subset Analysis of Two Phase III Studies. Breast. 2012;21:89–94. Doi: 10.1016/ j.breast.2011.09.003.

22. Roche H., Conte P., Perez E.A., et al. Ixabepilone Plus Capecitabine in Metastatic Breast Cancer Patients With Reduced Performance Status Previously Treated With Anthracyclines and Taxanes: A Pooled Analysis by Performance Status of Efficacy and Safety Data From 2 Phase III Studies. Breast Cancer Res Treat. 2011;125:755–65. Doi: 10.1007/ s10549-010- 1251-y.

23. Vahdat L.T., Vrdoljak E., Gomez H., et al. Efficacy and Safety of Ixabepilone Plus Capecitabine in Elderly Patients With Anthracycline- and Taxane- Pretreated Metastatic Breast Cancer. J Geriatr Oncol. 2013;4:346–52. Doi: 10.1016/j.jgo.2013.07.006.

24. Sparano J.A., Vrdoljak E., Rixe O., et al. Randomized Phase III Trial of Ixabepilone Plus Capecitabine Versus Capecitabine in Patients With Metastatic Breast Cancer Previously Treated With an Anthracycline and a Taxane. J. Clin. Oncol. 2010;28:3256–63. Doi: 10.1200/JCO.2009.24.4244.

25. Rugo H.S., Roche H., Thomas E., et al. Efficacy and Safety of Ixabepilone and Capecitabine in Patients With Advanced Triple- Negative Breast Cancer: A Pooled Analysis From Two Large Phase III, Randomized Clinical Trials. Clin Breast Cancer. 2018;18:489–97. Doi: 10.1016/j.clbc.2018.07.024.

26. Campone M., Lacroix-Triki M., Roca L., et al. UCBG 2-08: 5-Year Efficacy Results From the UNICANCER- PACS08 Randomised Phase III Trial of Adjuvant Treatment With FEC100 and Then Either Docetaxel or Ixabepilone in Patients With Early-Stage, Poor Prognosis Breast Cancer. Eur J Cancer. 2018;103:184– 94. Doi: 10.1016/j.ejca.2018.06.025.

27. Osborne C., Challagalla J.D., Eisenbeis C.F., et al. Ixabepilone and Carboplatin for Hormone Receptor Positive/HER2-Neu Negative and Triple Negative Metastatic Breast Cancer. Clin Breast Cancer. 2018;18:e89–95. Doi: 10.1016/j. clbc.2017.07.002.

28. Yardley D.A., Arrowsmith E.R., Daniel B.R., et al. TITAN: Phase III Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide Followed by Ixabepilone or Paclitaxel in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;164:649–58. Doi: 10.1007/s10549-017- 4285-6.

29. Valero V. Managing Ixabepilone Adverse Events With Dose Reduction. Clin Breast Cancer. 2013;13:1–6. Doi: 10.1016/j.clbc.2012.09.003.

30. Valero V., Vrdoljak E., Xu B., et al. Maintenance of Clinical Efficacy After Dose Reduction of Ixabepilone Plus Capecitabine in Patients With Anthracycline- and Taxane-Resistant Metastatic Breast Cancer: A Retrospective Analysis of Pooled Data From 2 Phase III Randomized Clinical Trials. Clin Breast Cancer. 2012;12:240–46. Doi: 10.1016/j. clbc.2012.03.013.

31. HALAVEN (Eribulin Mesylate) Injection [Prescribing Information. Woodcliff Lake, N.J., USA: Eisai, Inc.

32. Vahdat L.T., Garcia A.A., Vogel C., et al. Eribulin Mesylate Versus Ixabepilone in Patients With Metastatic Breast Cancer: ARandomized Phase II Study Comparing the Incidence of Peripheral Neuropathy. Breast Cancer Res Treat. 2013;140:341–51. Doi: 10.1007/s10549-013-2574-2.

33. Vahdat L.T., Thomas E.S., Roche H.H., et al. Ixabepilone-Associated Peripheral Neuropathy: Data From Across the Phase II and III Clinical Trials. Support. Care Cancer. 2012;20:2661–68. Doi: 10.1007/ s00520-012-1384-0.

34. Lee J.J., Swain S.M. Peripheral Neuropathy Induced by Microtubule-Stabilizing Agents. J Clin Oncol. 2006;24:1633–42. Doi: 10.1200/ JCO.2005.04.0543.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Мария Дмитриевна Казанцева, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; sokolmd_1998@mail.ru
 
ORCID:
В.Ф. Семиглазов (Semiglazov V.F.), https://orcid.org/0000-0003-0077-9619
П.В. Криворотько (Krivorotko P.V.), https://orcid.org/0000-0002-4898-9159
Т.Ю. Семиглазова (Semiglazova T.Yu.), https://orcid.org/0000-0002-4305-6691
А.В. Комяхов (Komyakhov A.V.), https://orcid.org/0000-0002-6598-1669
Т.Т. Табагуа (Tabagua T.T.), https://orcid.org/0000-0003-1471-9473
М.Д. Казанцева (Kazantseva M.D), https://orcid.org/0000-0002-4909-6600
Е.К. Жильцова (Zhiltsova E.K.), https://orcid.org/0000-0002-2029-4582
Д.Г. Ульрих (Ulrikh D.G.), https://orcid.org/0000-0002-1346-933X
М.В. Червяк (Chervyak M.V.), https://orcid.org/0000-0002-2971-2541
А.П. Тергоева (Tergoeva A.P.), https://orcid.org/0000-0002-2204-4675
В.В. Семиглазов (Semiglazov V.V.), https://orcid.org/0000-0002-8825-5221

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.