Болезнь Альцгеймера (БА) входит в первую тройку общественно значимых заболеваний ХХI в. Ожидается, что число пациентов с деменцией в мире удвоится к 2020 г. и достигнет 40 млн, а к 2040 г. возрастет в 4 раза (до 80 млн) [1].
За последние 30 лет во всем цивилизованном мире был существенно расширен круг эффективных медицинских услуг для пациентов с деменцией. Интенсивно развиваемые нейрохимические исследования показали, что при БА определяются существенные нарушения функций холинергической системы, которые на клиническом уровне проявляются нарушениями памяти и способности к приобретению новой информации, утратой ориентировки, распадом прежних знаний и навыков. Доказано, что выраженность холинергических нарушений коррелирует с тяжестью деменции, гибелью нейронов, а также с числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков – основных морфологических признаков БА [2, 3].
Одним из основных путей компенсации холинергической дисфункции является использование ингибиторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ).
В настоящее время ингибиторы АХЭ рассматриваются как препараты «первой линии» терапии БА [4, 5]. Четыре ингибитора АХЭ (такрин, донепезил, ривастигмин и галантамин) в настоящее время одобрены FDA (Food and Drug Administration) в качестве лечения БА. Такрин был первым препаратом группы ингибиторов АХЭ для лечения БА, однако ввиду высокой гепатотоксичности и избирательности его терапевтического действия [6] препарат не находит в настоящее время широкого применения в клинической практике.
Клинические исследования ингибиторов АХЭ второго поколения (донепезил, ривастигмин, галантамин) показали, что они более благоприятны как по клинической эффективности, так и по переносимости по сравнению с ингибиторами АХЭ первого поколения [3, 7].
Донепезил – производное пиперидина – является высокоспецифичным обратимым ингибитором центральной АХЭ. Препарат обладает высокой биодоступностью (100 %). Пик его концентрации в плазме крови наступает через 3–4 часа после перорального приема. Период полувыведения составляет около 70 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки на ночь. Донепезил имеет сравнительно небольшую активность в отношении периферической АХЭ и, как правило, хорошо переносится. Это в сочетании с одноразовым приемом сделало его популярным препаратом среди пациентов с БА. Рекомендуемая доза для донепезила составляет 5 мг/сут в течение 4 недель, а затем повышается до 10 мг/сут. Абсорбция препарата не зависит от приема пищи. Донепезил выводится почками в неизменном виде и метаболизируется цитохромом Р450 в печени. Ввиду отсутствия гепатотоксичности применение препарата не требует проведения в процессе терапии исследований функций печени [8]. Минимальная длительность терапии составляет 3 месяца, максимальная в случае хорошей переносимости не ограничена и продолжается, пока сохраняется клинический эффект.
Уже в первых клинических испытаниях были установлены дозозависимые эффекты донепезила и его хорошая переносимость.
Эффективность донепезила была подтверждена и в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании более чем 900 больных мягкой и умеренной БА, проводившемся на протяжении 24 недель [9]. Применение препарата достоверно улучшало когнитивные функции больных. На протяжении лечения состояние большинства (80 %) пациентов, получавших донепезил, улучшилось или осталось на исходном уровне. Аналогичный терапевтический эффект имел место только для 30 % больных контрольной группы, получавших плацебо. Была установлена более высокая эффективность дозировки – 10 мг/сут препарата по сравнению с 5 мг/сут. Исследователи отметили, что положительный эффект препарата по сравнению с плацебо сохранялся в течение 6 недель после завершения приема донепезила.
Другое плацебо-контролируемое исследование донепезила (AD2000) на 566 пациентах с мягкой и умеренной БА с/без цереброваскулярной патологии показало значимый положительный эффект в отношении когнитивного функционирования и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо [10]. Это улучшение когнитивных функций было сходно с таковым в других 16 рандомизированных исследованиях донепезила, включивших в общей сложности 4365 больных БА [11].
B. Winblad и соавт. [12] сравнили динамику когнитивного функционирования при долговременной (в течение 12 месяцев) терапии донепезилом больных мягкой и умеренной БА в плацебо-контролируемом исследовании. Был показан положительный эффект донепезила по сравнению с плацебо в отношении как улучшения общего состояния больных, так и нарушения когнитивных функций.
K. Rockwood и соавт. [13], выполнившим многоцентровое 52-недельное открытое исследование больных БА мягкой и умеренной стадий, удалось определить актуальные мишени позитивного терапевтического действия донепезила в зависимости от оценки, данной врачом или опекуном больного. По оценке клинициста терапевтическими мишенями донепезила являются когнитивные функции (85 % из всех больных), функциональные возможности пациентов (68 %), поведенческие нарушения (57 %), социальное взаимодействие (52 %) и досуг (20 %).
Лица, ухаживавшие за больными, оценили функциональную активность (86 %), познавательные функции (83 %), досуг (76 %), поведение (57 %) и социальное взаимодействие (49 %) как терапевтические мишени.
В другом 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании донепезила [14], проведенном в группе из 431 пациента с умеренной БА, основные положительные эффекты донепезила проявились на начальных этапах исследования, а по мере течения времени исчезали. Тем не менее с использованием LOCF (Last-Observation-Carried-Forward) анализа динамики общего среднего балла (по шкале MMSE – Mini-Mental State Examination) было показано, что к окончанию исследования нарастание когнитивного дефицита и тяжести деменции оказались меньшими при применении донепезила по сравнению с плацебо. В группе больных, получавших донепезил, медиана времени до клинически значимого снижения была отсрочена на 5 месяцев, а ухудшение когнитивного состояния этих пациентов было на 38 % менее вероятно, чем в группе плацебо на протяжении года исследования.
В целом длительное лечение донепезилом представляется безопасным и эффективным [14, 15]. Холинергические побочные эффекты, такие как диарея, тошнота и рвота, являются временными и нетяжелыми, наблюдаются примерно у 20 % пациентов [16]. Симптоматическая брадикардия – другое потенциальное нежелательное явление у пациентов с деменцией, принимающих ингибиторы АХЭ [17]. На фоне терапии донепезилом риск брадикардии может возрастать по мере увеличения дозы препарата, поэтому мониторинг брадикардии оправдан для больных деменцией, получающих ингибиторы АХЭ.
Клиническое ухудшение при БА связывают с потерей холинергических нейронов [18, 19], при этом остается неясным, могут ли пациенты с умеренной и тяжелой стадиями БА извлечь выгоду из применения более высоких доз ингибиторов АХЭ. Прямое центральное действие донепезила было изучено на пациентах с БА с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). D.E. Kuhl и соавт. [20], используя ПЭТ, обнаружили 27%-ное ингибирование корковой АХЭ после 8-недельной терапии донепезилом. Другие ПЭТ-исследования показали такое же или несколько большее ингибирование корковой АХЭ при приеме донепезила больными БА (29–39 %) [21, 22]. Эти данные выявили относительно ограниченный ингибирующий АХЭ ответ мозга на стандартные терапевтические дозы донепезила. Таблетка донепезила матричного типа 23 мг (с замедленным высвобождением) была разработана для обеспечения более высокой дневной дозировки препарата и при этом исключения резких суточных пиков повышения концентрации. Таким образом, более высокие дозы донепезила могут обеспечивать бóльшую стабилизацию и/или симптоматическое улучшение на более поздних стадиях БА. Потенциальное преимущество использования более высокой дозы донепезила оценивалось в рандомизированном исследовании, в котором сравнивали две суточные дозы препарата (10 и 23 мг) для 1371 пациента с умеренной и тяжелой БА [23]. В исследовании были оценены данные пациентов с умеренной и тяжелой деменцией, которые, как предполагается, имеют бóльшие нарушения холинергической функции мозга и, следовательно, будут положительно реагировать на более высокие дозы ингибитора АХЭ. После 24 недель терапии значимое улучшение когнитивных функций, оцененное по шкале SIB (Severe Impairment Battery), было отмечено в группе, получавшей донепезил в дозе 23 мг/сут. Разница между терапевтическими группами в оценке общего состояния была незначимой. Однако исключение из анализа пациентов с менее выраженными когнитивными нарушениями выявило улучшение оценки общего состояния по шкале CIBIC+ (Clinician's Interview-Based Impression of Change) в группе пациентов, получавших более высокие дозы донепезила. Но авторы подчеркнули, что для подтверждения этих данных требуются еще дополнительные исследования.
Применение к больным БА заместительной холинергической терапии позитивно влияет на выраженность поведенческих и психотических симптомов деменции и существенно уменьшает необходимость использования психотропных средств коррекции этих состояний, а в ряде случаев позволяет полностью отказаться от приема психотропных средств.
В последнее десятилетие были опубликованы результаты серии открытых клинических исследований донепезила, оценивавших влияние последнего на психотические и поведенческие нарушения у больных БА с умеренно выраженной деменцией.
J. Barak и соавт. [24] в 24-недельном открытом исследовании оценили влияние донепезила на поведенческие и психиатрические симптомы деменции у госпитализированных пациентов с БА. Причиной госпитализации для них послужило наличие бреда, галлюцинаций, апатии или агрессивного поведения. Во время исследования не разрешалось применять психотропные препараты, за исключением бензодиазепинов с коротким периодом полужизни. Лечебный эффект оценивали по шкале NPI (Neuropsychiatric Inventory). К окончанию курса терапии было обнаружено достоверное улучшение по следующим показателям шкалы: бред, раздражительность и расторможенность. По мнению авторов, донепезил позитивно влияет на поведенческие и психотические симптомы деменции.
J.L. Cummings и соавт. [25] также оценивали влияние донепезила на основные симптомы БА, сгруппированные в три главные категории: утрата памяти, депрессия и поведенческие нарушения. Из большой когорты больных БА (3176 человек) была выделена группа пациентов, получавших донепезил (84 человека), и сходная с ней по составу контрольная группа (248 человек). При сравнении частоты упомянутых выше проявлений деменции в «донепезиловой» и контрольной группах оказалось, что опекуны больных контрольной группы достоверно чаще отмечали наличие поведенческих нарушений у своих подопечных, нежели на это указывали опекуны пациентов, леченных донепезилом. В частности, достоверные различия в пользу донепезила отмечены по таким признакам, как угрозы в адрес окружающих, громкая и быстрая речь, а также агрессивное поведение. Авторы приходят к заключению, что растет число доказательств, свидетельствующих о благоприятных психотропных свойствах ингибиторов АХЭ, обусловливающих позитивный лечебный эффект в отношении поведенческих симптомов БА.
Представляет интерес опыт комбинированной терапии поведенческих нарушений у недепрессивных пациентов с помощью донепезила и сертралина [26]. Донепезил применяли по стандартной схеме в течение 8 недель. Затем больные были рандомизированы для дополнительной двойной слепой терапии сертралином или плацебо. Сертралин применен в дозах от 25 до 200 мг/сут в зависимости от переносимости и эффективности. Через 20 недель такой терапии установлено, что значимое улучшение по шкале NPI отмечено только у дополнительно пролеченных сертралином больных. Терапевтический эффект наблюдался в отношении симптомов, патогенетически связанных с серотонинергической дисфункцией (тревога, возбудимость, ажитация–агрессия). Как монотерапия донепезилом, так и комбинированная терапия донепезилом и сертралином хорошо переносились. По заключению авторов, комбинация сертралина и донепезила безопасна и приводит к уменьшению симптомов тревоги, возбудимости, ажитации и агрессии у недепрессивных пациентов с БА.
Изучение эффективности и безопасности донепезила при лечении БА проведено и в России. Открытое клиническое исследование 40 больных БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией проходило в отделении БА и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН [27]. Клиническая эффективность 3-месячного курса лечения донепезилом была установлена с помощью оценки динамики когнитивных функций больных по шкалам MMSE и ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale), а также на основании общего клинического впечатления об эффекте терапии по оценке врача и лица, ухаживающего за больным.
Последние 2 года донепезил (Алзепил) стали применять в России и Белоруссии. В Белорусском УЗ ГОКЦ «Психиатрия и наркология», на кафедре психиатрии и наркологии УО Гродненского Государственного медицинского университета с участием сотрудников ФГБУ НЦПЗ РАМН было выполнено открытое клиническое исследование эффективности и безопасности применения донепезила (Алзепила) у 33 пациентов с БА с мягкой и умеренно выраженной деменцией [28]. Клиническая эффективность 12-недельного курса лечения донепезилом оценивалась по когнитивным шкалам MMSE и ADAS-cog., шкалы повседневной активности больных DAD (Disability Assesment for Dementia Scale).
Значимое улучшение показателей когнитивного функционирования к окончанию курса терапии отмечено как в общей группе больных, так и в подгруппах пациентов с умеренной и мягкой деменцией. У больных, получавших донепезил, значимо улучшились показатели успешности выполнения различных видов повседневной деятельности, такие как умение пользоваться телефоном, бытовой техникой, поддержание контактов в обществе, сохранение или возобновление прежних увлечений (хобби). В соответствии с общим клиническим впечатлением о характере изменений состояния больных (шкала CIBIC+), выполненного независимым рейтером (экспертом), положительный эффект на момент завершения исследования был отмечен у 87,9 % от общего числа больных, включенных в исследование, при этом у 45,5 % пациентов улучшение было оценено как умеренное и значительно выраженное. Полученные данные хорошо согласуются с предыдущим отечественным и международным опытом применения донепезила в качестве лечения больных БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.
Таким образом, донепезил (Алзепил) является одним из ведущих препаратов коррекции центрального холинергического дефицита у пациентов с БА. Препарат показал свою эффективность в отношении как когнитивного функционирования больных БА, так и коррекции поведенческих нарушений у больных БА. Кроме того, донепезил может быть включен в схему терапии больных БА также на стадии умеренно тяжелой и даже тяжелой деменции.
