Предпосылки к выполнению обзора
Результаты нескольких проспективных и ретроспективных исследований, выполненных во многих странах, свидетельствуют о том, что употребление умеренного количества ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ω-3 ПНЖК) приводит к снижению риска развития таких тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), как инфаркт миокарда (ИМ), внезапная смерть от осложнений заболевания сердца (ВСЗС), ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий (ФП), а не так давно были получены данные и о снижении смертности больных с сердечной недостаточностью (СН) [1–7].
Как известно, источником ω-3 ПНЖК могут быть жирные сорта рыб (к ним относятся сельдь, скумбрия, лосось, тунец альбакор и сардина), пищевые добавки, содержащие рыбий жир, или препараты, в состав которых входят ω-3 ПНЖК. При этом сами рыбы не обладают способностью вырабатывать такой жир, но получают его из морских микроорганизмов, которые и становятся истинным источником ω-3 ПНЖК.
Особое внимание привлечено к различным классам жирных кислот (ЖК) и их применению в профилактике и лечении ССЗ [2]. Большая часть доказательств эффективности применения ω-3 ПНЖК была получена для длинноцепочечных ЖК – эйкозапентаеновой (ЭПК) и докозагексаеновой кислот (ДГК). Тем не менее имеются некоторые данные, полученные в ходе эпидемиологических исследований, об эффективности применения α-линоленовой кислоты (α-ЛК), предшественницы ЭПК растительного происхождения. Эксперты Американской ассоциации кардиологов одобрили использование ω-3 ПНЖК в дозе примерно 1 г/сут при сочетанном применении ДГК и ЭПК у больных с подтвержденным диагнозом ИБС [9]. Имеется несколько механизмов положительного влияния длинноцепочечных ЖК на здоровье человека, и все они продолжают быть объектом активного изучения.
Результаты эпидемиологических исследований
Результаты нескольких обсервационных исследований, включая эпидемиологические, свидетельствуют о положительном влиянии ω-3 ПНЖК на риск развития осложнений ССЗ [2–5]. Еще в середине XX в. была описана низкая распространенность ИБС среди эскимосов Гренландии, которые употребляют в пищу большие количества китового и тюленевого мяса, а также рыбы [10]. Более 30 лет назад Bang H.O. и Dyberg J. [11–13] сообщили о том, что уровень холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в крови у эскимосов Гренландии был ниже по сравнению с жителями Дании соответствующего возраста, несмотря на меньшее количество фруктов, овощей и сложных углеводов в рационе и более высокое потребление насыщенных жиров и ХС. Риск развития ИМ у жителей Гренландии по сравнению с датчанами был также существенно ниже. Эти первые наблюдения стали основанием для выдвижения гипотезы об эффективности применения ω-3 ПНЖК (особенно ЭПК и ДГК), которые обозначили термином “эскимосский фактор” [14]. Не останавливаясь подробно на результатах всех эпидемиологических исследований, следует отметить, что данные, представленные Bang H.O. и Dyberg J., впоследствии были дополнены в ходе исследований, выполненных в Японии, Норвегии, Голландии и США [2, 3, 14]. Однако недавно полученные данные позволяют предположить, что распространение диеты, характерной для западных стран, включая потребление большого количества кулинарных и других насыщенных жиров, в популяции коренного населения Аляски и Японии может отчасти нивелировать защитное действие ω-3 ПНЖК на сердечно-сосудистую систему [14].
Эффективность ω-3 ПНЖК при ИБС
Данные, полученные при проведении обзора 25 исследований случай–контроль или проспективных когортных исследований, в ходе выполнения которых риск развития осложнений ССЗ оценивали в зависимости от уровня ω-3 ПНЖК в организме, свидетельствовали об обратной связи между снижением частоты развития тяжелых осложнений ССЗ и уровнем ЭПК в тканях (в наибольшей степени – с уровнем ДГК) [15].
Результаты трех крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ) свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК для первичной и особенно вторичной профилактики ИБС. Результаты РКИ DART (Diet and Reinfarction Trial) [16], выполненного около 20 лет назад и включившего 2033 мужчин с недавно перенесенным ИМ, свидетельствовали о том, что потребление источников ПНЖК приводило к снижению общей смертности в течение 2 лет на 29 %; причем положительный эффект достигался в основном за счет снижения смертности от ИБС. Снижение частоты развития осложнений ССЗ было особенно выраженным в подгруппе больных, которые принимали капсулы с ω-3 ПНЖК, а не просто увеличивали содержание рыбы в рационе, что, вероятно, свидетельствовало о наличии пороговой эффективной дозы ω-3 ПНЖК.
Позднее было выполнено два крупных РКИ. В ходе выполнения исследования GISSI – Prevenzione (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’ Infarto Miocardico-Prevenzione) 11 323 больных, перенесших ИМ, были распределены в группы применения ω-3 ПНЖК (по 1 капсуле в день, содержащей 850 мг ЭПК и ДГК в соотношении 1,2 : 1,0) и стандартной терапии [6, 17, 18]. Через год наблюдения применение рецептурного источника ω-3 ПНЖК приводило к снижению основного показателя на 15 %, включая снижение общей смертности и смертности от осложнений ССЗ на 21 и 30 % соответственно. Результаты дополнительного анализа свидетельствовали о том, что снижение этого показателя было обусловлено высокодостоверным снижением (на 45 %) риска развития ВСЗС, отмеченного уже после 4 месяцев наблюдения.
Результаты анализа в подгруппах указывали на более выраженное снижение общей смертности и частоты ВСЗС за счет применения ω-3 ПНЖК по мере ухудшения систолической функции левого желудочка (ЛЖ) [17]. Длительное наблюдение за больными было продолжено, чтобы продемонстрировать снижение частоты развития тяжелых осложнений ССЗ в течение 3,5 лет применения исследуемого препарата [18].
В ходе выполнения другого РКИ – JELIS (Japan EPA Lipid Intervention Study) [7], 18 645 участников (70 % женщин; первичная и вторичная профилактика проводилась у 14 981 и 3664 участников соответственно) с гиперхолестеринемией рандомизированно распределены в группы изолированного применения статина, а также сочетанного приема статина и высокоочищенной ЭПК по 1800 мг/сут. Применение сочетанной терапии с включением ЭПК в течение 5 лет привело к статистически значимому снижению (на 19 %) частоты развития тяжелых осложнений ССЗ (отношение риска [OP] – 0,81 при 95 % доверительном интервале [ДИ] от 0,69 до 0,95; p = 0,011). Однако в отличие от результатов исследования GISSI-Prevenzione, в ходе которого менее высокие дозы ЭПК применялись в сочетании с ДГК, в исследовании JELIS изолированный прием ЭПК не сопровождался снижением риска ВСЗС (возможно, в связи с предполагаемым отсутствием случаев ВСЗС в исследуемой популяции).
Результаты объединенного анализа данных, полученных в ходе выполнения исследований DART, GISSI-Prevenzione и JELIS, свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ. Недавно были представлены результаты исследования OMEGA, включившего 3851 больного через 3–14 дней после развития острого ИМ; в ходе исследования в 104 исследовательских центрах Германии оценивали эффективность применения ω-3 ПНЖК (ЭПК по 460 мг/сут в сочетании с ДГК по 380 мг/сут) в течение года [19]. Использование ЭПК в сочетании с ДГК у больных, которые в 85–95 % случаев принимали аспирин, клопидогрел, статины, β-адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, не приводило к статистически значимому влиянию на основной и дополнительные показатели.
Следует отметить, что частота развития тяжелых осложнений, связанных с аритмией, и общая смертность в группе плацебо в ходе этого исследования достигли лишь 0,7 и 3,7 % соответственно и оно могло не обладать достаточной статистической мощностью для выявления эффектов применения ω-3 ПНЖК для вторичной профилактики ИБС. Тем не менее эти предварительные результаты несомненно позволяют предложить, что непродолжительное применение ω-3 ПНЖК может не оказывать дополнительного профилактического действия у больных с низким риском развития осложнений ИМ на фоне применения соответствующей современной лекарственной терапии.
Заметим, что использование α-ЛК как единственного пищевого источника ω-3 ПНЖК считается недостаточным, поскольку в организме человека обычно менее 5 % α-ЛК превращается в ЭПК и еще меньше в ДГК [20].
В ходе выполнения двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Alpha Omega Trial [21], включившего 4837 больных в возрасте 60–80 лет (78 % мужчин), которые перенесли ИМ и применяли современную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию, в течение 40 месяцев сравнивали эффективность потребления одного из четырех изучаемых маргаринов:
1) с добавлением сочетания ЭПК и ДГК (с целью дополнительного потребления 400 мг ЭПК–ДГК);
2) с добавлением α-ЛК (с целью увеличения ее потребления до 2 г/сут);
3) с добавлением ЭПК—ДГК и α-ЛК;
4) без добавок (плацебо–маргарин).
Применение как ЭПК–ДГК, так и α-ЛК не приводило к статистически значимому снижению основного комбинированного показателя частоты развития тяжелых осложнений ССЗ, включая смертельные и несмертельные осложнения и выполнение вмешательств на сердце (ОР – 1,01 при 95 % ДИ от 0,87 до 1,17; p = 0,93 при сравнении группы ЭПК–ДГК с группой плацебо и ОР – 0,91 при 95 % ДИ от 0,78 до 1,05; p = 0,20 при сравнении группы α-ЛК с группой плацебо). Таким образом, применение низких доз ЭПК–ДГК или α-ЛК не привело к статистически значимому снижению частоты развития тяжелых осложнений ССЗ у больных, перенесших ИМ и принимавших современную антигипертензивную, антитромботическую и гиполипидемическую терапию.
Эффективность ω-3 ПНЖК после стентирования коронарных артерий
В ходе выполнения исследования одноцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования OMEGA-PCI (OMEGA-3 Fatty Acids After PCI to Modify Responsiveness to Dual Antiplatelet Therapy) [22] проверялась гипотеза о том, что применение ω-3 ПНЖК может усилить ответную реакцию на применение двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом и аспирином у больных со стабильным течением ИБС, которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА). Все больные принимали клопидогрел (однократная насыщающая доза – 600 мг, поддерживающая доза – 75 мг) и аспирин по 75 мг/сут. После первого приема антиагрегантов у больных взяли образцы крови для лабораторных анализов, после чего их распределили в группу дополнительного приема ω-3 ПНЖК (препарат Омакор по 1000 мг/сут; n = 33) или группу дополнительного приема плацебо (n = 30) в течение 30 дней. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью световой трансмиссионной аггрегометрии (в качестве агонистов функции тромбоцитов применены аденозиндифосфат [АДФ] и арахидоновая кислота), а также оценивали степень фосфорилирования фосфопротеина, стимулируемого вазодилатацией исходно, а затем через 12 часов, 3, 5 и 30 дней после рандомизации.
Индекс реактивности P2Y12 через месяц наблюдения был статистически значимо (на 22,2 %) ниже в группе ω-3 ПНЖК по сравнению с группой плацебо (p = 0,020). Максимальная агрегация тромбоцитов через месяц приема ω-3 ПНЖК по сравнению с приемом плацебо снижалась на 13,3 и 9,8 % при стимуляции АДФ в концентрации 5 и 20 мкмоль/л соответственно (p = 0,026 и 0,029 соответственно). Агрегация тромбоцитов после стимуляции арахидоновой кислотой была низкой и в ходе выполнения исследования статистически значимо не изменялась. Таким образом, добавление ω-3 ПНЖК к сочетанной терапии аспирином и клопидогрелом приводило к статистически значимому усилению ответной реакции на прием клопидогрела после ЧВКА.
Эффективность ω-3 ПНЖК при атеросклерозе
Результаты нескольких эпидемиологических и патологоанатомических исследований свидетельствовали о том, что по сравнению с мужчинами европеоидной расы, живущими в США, у мужчин, проживающих в Японии, атеросклероз выражен в значительно меньшей степени [23, 24]. На это, в частности, указывали данные оценки суммарной толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий и степени кальцификации коронарных артерий (ККА) – показателей, считающихся независимыми прогностическими факторами развития осложнений ССЗ [24].
Роль “японского фактора” у мужчин изучали в исследовании [25], включившем японцев, которые родились и живут в Японии (n = 281), японцев, проживающих в США (n = 281); и мужчин европеоидной расы, родившихся и живущих в США (n = 360). В целом полученные результаты позволяют предположить, что атеросклероз в наименьшей степени выражен у японцев, живущих в Японии, тогда как выраженность атеросклероза одинакова у японцев и мужчин европеоидной расы, живущих в США. У японцев отмечена обратная связь между концентрацией ω-3 ПНЖК в крови и ТИМ сонных артерий, но во всех группах отсутствовала статистически значимая связь между выраженностью ККА и уровнем ω-3 ПНЖК в крови. Как бы там ни было, различия по ТИМ сонных артерий и выраженности ККА между группами сохранялись по данным анализа, выполненного с учетом известных факторов риска, но исчезали после учета концентрации ω-3 ПНЖК в крови. Это может свидетельствовать о том, что употребление очень больших количеств ω-3 ПНЖК, содержащихся в морепродуктах, оказывает антиатеросклеротическое действие [14, 25].
Противоаритмические эффекты ω-3 ПНЖК
Ранее были выполнены обзоры исследований по оценке противоаритмического действия ω-3 ПНЖК [25, 26]. Известно, что нарушение баланса вегетативной нервной системы с увеличением тонуса ее симпатического отдела и снижением тонуса парасимпатического отдела приводит к увеличению риска развития тяжелых осложнений ССЗ и аритмий [3, 26].
Результаты нескольких РКИ свидетельствовали о том, что применение ω-3 ПНЖК приводит к улучшению баланса вегетативной нервной системы. Christenen J.H. и соавт. [27] отметили увеличение вариабельности ритма сердца после сочетанного приема 4,3 г ЭПК и ДГК в течение 12 недель у больных с систолической дисфункцией ЛЖ, обусловленной перенесенным ИМ. При использовании в течение 4 месяцев менее высоких доз ω-3 ПНЖК (ЭПК и ДГК по 810 мг/сут) O’Keefe J.H. и соавт. [28] отметили статистически значимое снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое, а также ЧСС через минуту восстановительного периода после выполнения теста с физической нагрузкой и увеличение вариабельности ритма сердца. Результаты исследования Geelen A. и соавт. [29] свидетельствовали о том, прием ω-3 ПНЖК в умеренной дозе (ЭПК и ДГК 1260 мг/сут) в течение 14 недель приводит к снижению средней ЧСС у больных со сложными аритмиями.
В ходе выполнения крупного исследования, включившего 5096 мужчин и женщин, отмечена связь между употреблением большого количества рыбы, с одной стороны, и более низкой ЧСС, меньшей скоростью проведения в атриовентрикулярном соединении и меньшей вероятностью удлинения интервала QT, с другой [30]. Таким образом, совокупность данных, полученных в ходе выполнения этих исследований, свидетельствует об улучшении вегетативной регуляции сердца за счет применения ω-3 ПНЖК.
Результаты недавно выполненных исследований свидетельствуют о том, что применение ω-3 ПНЖК может предотвращать развитие смертельных аритмий за счет способности подавлять активность быстрых потенциал-зависимых натриевых каналов и кальциевых каналов L-типа [26]. Более того, имеются данные о том, что применение ДГК непосредственно подавляет медленные выпрямляющие калиевые каналы, которые отвечают за фазу деполяризации потенциалов желудочков и предсердий. Хотя относительная роль ДГК и ЭПК остается неустановленной, влияние ДГК на реполяризацию предсердий и желудочков позволяет предполагать, что использование этой ЖК обеспечивает более эффективную профилактику аритмий. Эта гипотеза подтверждается данными об эффективности сочетанного применения ЭПК и ДГК для профилактики ВСЗС, отмечавшейся в ходе выполнения исследования GISSI-Prevenzione [6], но не выявлявшейся при изолированном использовании более высоких доз ЭПК в исследовании JELIS [7].
Хотя имеются данные, позволяющие предполагать, что применение ω-3 ПНЖК эффективно снижает риск ВСЗС у больных, перенесших ИМ, а также у пациентов с дисфункцией ЛЖ [6, 15-17], результаты 3 РКИ ω-3 ПНЖК у больных с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором (ИКВД) оказались неоднозначными [31, 32, 33]. Достаточно широкий резонанс получили отрицательные результаты раннего исследования, в ходе которого в подгруппе больных, принимавших ω-3 ПНЖК, отмечены более частые разряды ИКВД по сравнению с плацебо, что может свидетельствовать об аритмогенном эффекте применения ω-3 ПНЖК у больных с определенными характеристиками [32]. Результаты другого исследования демонстрируют тенденцию к 28 %-ному снижению комбинированного показателя частоты разрядов ИКВД и общей смертности (p = 0,057) в группе приема ω-3 ПНЖК; по данным анализа, выполненного с учетом вероятности развития злокачественных аритмий и степени соблюдения предписанного режима приема исследуемого препарата, снижение этого показателя достигло 40 % (p = 0,03). Наконец, результаты третьего (самого крупного) РКИ в целом свидетельствовали об отсутствии различий по эффективности между применением ω-3 ПНЖК и плацебо у больных с ИКВД, но в подгруппе больных с ранее перенесенным ИМ прием ω-3 ПНЖК сопровождался тенденцией к снижению основного комбинированного показателя частоты обоснованного срабатывания ИКВД (разряд или антитахикардитическая стимуляция по поводу спонтанных желудочковых тахиаритмий) и общей смертности (p = 0,09) [34].
Результаты исследования GISSI-HF, которые будут обсуждаться ниже, свидетельствовали об отсутствии влияния ω-3 ПНЖК в дозе, использовавшейся в исследовании GISSI-Prevenzione, на риск ВСЗС у больных хронической СН, что позволяет предполагать неэффективность ω-3 ПНЖК в профилактике ВСЗС у широкого круга больных с явной дисфункцией ЛЖ.
Возможно, наиболее выраженный антиаритмический эффект ω-3 ПНЖК был установлен в ходе выполнения исследований, в которых оценивалось влияние терапии на риск развития ФП [26]. Результаты двух исследований, включивших больных, которым выполнялось коронарное шунтирование, свидетельствовали о снижении риска развития ФП в послеоперационном периоде более чем на 50 % при применении ω-3 ПНЖК до вмешательства [34, 35]. Причем число больных, которых нужно было лечить (ЧБНЛ) для предотвращения одного случая ФП, в одном исследовании составляло всего 5,5 [37], в другом – отмечено уменьшение продолжительности пребывания больных в стационаре [37, 38]. Однако данные, полученные в ходе этих исследований, не позволяют установить, чем было обусловлено снижение риска развития ФП при применении ω-3 ПНЖК: собственно антиаритмическим действием, положительным влиянием на тонус вегетативной нервной системы или даже противовоспалительным эффектом? Следует, однако, отметить, что в целом полученные данные указывают на возможную пользу от применения ω-3 ПНЖК с целью профилактики ФП, распространенность которой достигла эпидемического уровня.
Эффективность ω-3 ПНЖК при СН
Не так давно появились данные об эффективности применения ω-3 ПНЖК для профилактики и лечения СН. В ходе выполнения исследования Cardiovascular Health Study, включившего 4738 мужчин, а также женщин 65 лет и старше, была выявлена обратная связь между употреблением в пищу запеченной или жареной рыбы и частотой развития застойной СН [36]. Позднее такие данные были подтверждены в ходе выполнения исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Community), результаты которого свидетельствовали об обратной связи между потреблением ω-3 ПНЖК и частотой развития СН у женщин [37]. Результаты выполненного Yamagishi K. и соавт. [38] проспективного исследования, включившего около 60 тыс. японцев, которые наблюдались почти в течение 13 лет, свидетельствовали о наличии обратной связи между употреблением рыбы, источников ω-3 ПНЖК и смертностью от осложнений ССЗ, особенно от СН. Эти результаты заслуживают особого внимания, поскольку были получены в популяции с исходно высоким уровнем потребления ω-3 ПНЖК.
Представленные выше данные получили подтверждение в ходе выполнения крупного плацебо-контролируемого РКИ GISSI-HF с факторным протоколом, в которое были включены почти 7000 больных с СН II–IV функционального класса (ФК) по классификации NYHA [8]. В соответствии с протоколом больные были распределены в группы приема ω-3 ПНЖК по 1 г (1 капсула препарата Ловаза, содержащая 850–882 мг ЭПК и ДГК), розувастатина по 10 мг/сут, сочетанного приема ω-3 ПНЖК, а также розувастатина и плацебо обоих препаратов. Результаты этого крупного хорошо спланированного и выполненного на высоком методологическом уровне РКИ свидетельствовали о статистически значимой эффективности ω-3 ПНЖК, включая снижение общей смертности на 9 % (p < 0,05), комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций по поводу ССЗ на 8 % (p < 0,01). Показатель ЧБНЛ составил 56, т. е. в течение 4 лет 56 больных должны были принимать ω-3 ПНЖК для предотвращения одного случая смерти или госпитализации по поводу ССЗ. Следует отметить, что такая терапия была безопасной и хорошо переносилась, а дополнительная эффективность применения ω-3 ПНЖК выявлялась на фоне приема стандартной терапии СН, включая прием β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов рецепторов ангиотензина II. В отличие от исследования GISSI-Prevenzione [6], в ходе которого применялась та же доза ω-3 ПНЖК, эффективность их применения при СН нельзя было объяснить профилактикой ВСЗС.
Остается невыясненным механизм, за счет которого применение ω-3 ПНЖК оказалось эффективным при лечении СН. Помимо хорошо известных эффектов ЭПК и ДГК проявляют свойства лигандов рецепторов типа α, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARα), которые обнаружены в сердце, и PPARγ [39]. Хотя ЖК традиционно рассматриваются как энергетический субстрат сердца, они также действуют как эндогенные агонисты PPAR и регулируют экспрессию генов, кодирующих ключевые белки, влияющие на поступление и метаболизм ЖК [40].
Результаты исследования, выполненного Stanley W.C. и соавт. [41], свидетельствовали о том, что потребление пищи с высоким содержанием жиров приводит к увеличению концентрации свободных ЖК в крови, которое обусловливает повышение активности PPARα в сердце и стимуляцию экспрессии ключевых белков в митохондриях, участвующих в окислении ЖК. По данным Duda M.K. и соавт. [42], в ходе экспериментального исследования потребление ω-3 ПНЖК (более 1,6 г ЭПК и ДГК) приводило к статистически значимому увеличению в крови крыс уровня адипокина с кардиопротективными свойствами – адипонектина. Следует отметить, что применение ω-3 ПНЖК приводило к уменьшению выраженности гипертрофии ЛЖ по сравнению с контролем, а также предупреждало увеличение конечного систолического и диастолического объемов, обусловленное перегрузкой ЛЖ за счет перевязки брюшного отдела аорты. Позднее были получены данные о том, что активация PPARγ за счет действия ЭПК и/или ДГК приводила к увеличению экспрессии адипонектина и подавлению активности воспалительных цитокинов [43–45]; эти эффекты могут приводить к улучшению структуры и функции сердца у больных с СН [46, 47]. Таким образом, в основе клинической эффективности ω-3 ПНЖК при СН может лежать существенное влияние на процессы ремоделирования сердца.
В ходе выполнения небольшого предварительного РКИ, продолжавшегося в течение 18 недель и включившего 14 больных СН III–IV ФК по NYHA, применялись ЭПК и ДГК по 5,1 г/сут или плацебо. Терапия ω-3 ПНЖК привела к выраженному снижению концентрации воспалительных цитокинов в крови (в частности, фактора некроза опухоли α и интерлейкина-1), а также к увеличению процентного содержания жира в организме больных с тяжелой СН, что позволяет предполагать наличие у рыбьего жира противовоспалительного действия и способности уменьшать выраженность кахексии, обусловленной СН [48]. Полученные данные, по-видимому, могут свидетельствовать о возможности выработки нового подхода к лечению больных с выраженной СН.
Результаты этого исследования также поднимают вопрос о дозах ω-3 ПНЖК, применение которых позволяет достигать максимального клинического эффекта при лечении больных СН. Результаты исследования GISSI-HF [8] и японского эпидемиологического исследования [41] в одинаковой степени свидетельствуют о том, что при лечении больных СН может быть целесообразным применение терапевтических доз ω-3 ПНЖК. Кроме того, результаты экспериментальных исследований на животных, в которых отмечено положительное влияние ω-3 ПНЖК на выживаемость, позволяют рассматривать возможность применения более высоких доз. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для установления оптимальных доз ω-3 ПНЖК, обеспечивающих профилактическое действие при разных стадиях СН, и уточнения соответствующих механизмов действия ω-3 ПНЖК.
Эффективность применения ω-3 ПНЖК при гиперлипидемии
Администрация США по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрила применение ω-3 ПНЖК в форме этилового эфира (Ловаза; на рынке РФ – Омакор) в дозе 4 мг/сут для лечения больных с очень высоким уровнем ТГ (более 5,65 ммоль/л) [49–51]. Установлено, что прием ω-3 ПНЖК приводит к снижению концентрации ТГ в крови [52–54].
Наиболее вероятным механизмом такого гиполипидемического действия считается активация PPAR. Действуя как эндогенные лиганды PPAR, ЖК регулируют экспрессию генов, влияющих на образование липопротеинов очень низкой плотности, которые переносят ТГ в печень [55, 56].
Хотя точные механизмы, за счет которых ω-3 ПНЖК улучшает состав липидов крови, требуют уточнения, известно, что они снижают синтез ТГ в печени и активируют β-окисление ЖК. Дозы ЭПК и ДГК, необходимые для снижения уровня ТГ, достигают 3–4 г/сут. Применение ω-3 ПНЖК в указанных дозах обеспечивает снижение уровня ТГ на 30–40 % [57], а у больных с очень высокой гипертриглицеридемией (более 5,65 ммоль/л) – на 45 %. Одновременно происходит снижение концентрации ХС липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), на 14 % и увеличение уровня ХС ЛПВП на 9 % [57]. Добавление ω-3 ПНЖК в указанной дозе к терапии статинами при концентрации ТГ в крови в диапазоне от 2,26 до 5,65 ммоль/л приводит к снижению уровня ТГ примерно на 30 % [58]. Как правило, применение ω-3 ПНЖК не сопровождается статистически значимым снижением концентрации ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), особенно у больных с гипертриглицеридемией: в таких случаях нередко отмечается повышение уровня ХС ЛПНП в крови на 5–50 % (в зависимости от тяжести гипертриглицеридемии и исходного уровня ХС ЛПНП) [60]. При этом следует отметить, что в исследовании JELIS применение умеренных доз ЭПК сопровождалось снижением концентрации ХС ЛПНП в крови на 10 %, т. е. наблюдалось более выраженное снижение этого показателя, чем при использовании низких доз статинов [7]. Но даже в тех случаях, когда в результате применения ω-3 ПНЖК концентрация ХС ЛПНП повышается (как это случается и при использовании фибратов или никотиновой кислоты), размер частиц ЛПНП, обогащенных ω-3 ПНЖК, увеличивается, они становятся более рыхлыми (тип А), что, возможно, ослабляет их атерогенное действие по сравнению с малыми плотными частицами ЛПНП (тип В) [59].
Хотя стоимость стандартизованного препарата ω-3 ПНЖК (Ловаза 4 г) обычно выше, чем стоимость других источников ω-3 ПНЖК, безопасность и эффективность его использования подтверждены экспертами FDA, а кроме того, в данном препарате обеспечивается самая высокая концентрация ЭПК и ДГК.
Оптимальные дозы и соотношение ЭПК и ДГК
Оптимальные дозы ЭПК и ДГК достаточно трудно установить. Как ЭПК, так и ДГК содержатся в большинстве рыб, особенно в жирных сортах, обычно в соотношении 2 : 1 [3, 60]. В других источниках это соотношение, как правило, составляет 2 : 3 или менее [3]. Хотя употребление ДГК в чистом виде с пищей может приводить к небольшому повышению уровня ЭПК [61], обратной закономерности не наблюдается [62]. Кроме того, в миокарде содержание ДГК выше, чем ЭПК [63].
Как уже отмечалось, применение ДГК (как изолированное, так и в сочетании с ЭПК) может оказывать более выраженное антиаритмическое действие и влияние на риск ВСЗС по сравнению с изолированным применением ЭПК. Хотя антиаритмическое действие, по-видимому, достигается при использовании менее высоких доз, отмечена обратная связь между относительным риском ВСЗС и исходной концентрацией ω-3 ПНЖК в крови [3, 64].
Отмечена также обратная связь между эффективностью профилактики ИБС и уровнями ЭПК и особенно ДГК в тканях [15]. Кроме того, высокие дозы ДГК оказывают более выраженное положительное влияние на некоторые параметры состояния сердечно-сосудистой системы (артериальное давление; степень расслабления сосудов, зависимого от эндотелия; концентрация липопротеинов в крови и т. д.) [65].
Рекомендации по применению ω-3 ПНЖК
Согласно современным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов по рациональной диетотерапии, у больных ИБС считается обоснованным применение ЭПК и ДГК в дозе, составляющей примерно 1000 мг/сут [9]. Выбор такой дозы во многом основан на результатах исследования GISSI-Prevenzione, которые свидетельствовали об эффективности применения ω-3 ПНЖК по 850 мг/сут.
В отсутствие ИБС считается оправданным употребление двух порций рыбных блюд в неделю. Имеются данные о том, что потребление такого количества рыбы примерно соответствует применению ЭПК по 500 мг/сут в сочетании с ДГК, которое по результатам нескольких проспективных когортных исследований, выполненных в США, ассоциировалось с наименьшим риском развития ИБС [66]. В рекомендациях нескольких крупных организаций, включая Национальную образовательную программу по холестерину США [67], Всемирную организацию здравоохранения [68], Европейское общество кардиологов [69], Научный консультативный комитет Великобритании [70] и Американскую ассоциацию диабетологов [71], указывается на целесообразность увеличения потребления рыбы. По мнению авторов, результаты исследования GISSI-HF должны стать основанием для расширения показаний к применению ω-3 ПНЖК у больных СН (например, в виде сочетанного приема ЭПК и ДГК по 800–1000 мг/сут) [8].
У больных с гипертриглицеридемией применение средних или высоких доз ω-3 ПНЖК одобрено FDA (Ловаза по 4 г/сут) [52–54, 62]. Причем такая терапия может сочетаться с использованием любых других гиполипидемических средств (статинами, фибратами, никотиновой кислотой и др.). Необходимо проведение дополнительных исследований для определения оптимальных доз ω-3 ПНЖК в различных популяциях, особенно у больных СН, а также для оценки эффективности применения разных доз для первичной и вторичной профилактики ФП, уточнения механизмов действия. Кроме того, в ходе будущих исследований необходимо оценить значение определенных концентраций ω-3 ПНЖК с точки зрения как необходимости подбора доз, так их влияния на эффективность профилактики ССЗ [72]. Наконец проведение исследований необходимо для определения оптимального соотношения ЭПК и ДГК в различных популяциях для уточнения возможностей применения ω-3 ПНЖК у больных, перенесших ИМ и применяющих современную терапию, а также у пациентов с относительно низким риском развития ИБС.
Заключение
В течение последних 30 лет были получены достаточно убедительные данные об эффективности применения ω-3 ПНЖК с целью первичной профилактики ССЗ, а также для предупреждения осложнений у больных ИБС, включая пациентов, перенесших ИМ, для профилактики ВСЗС, при СН, атеросклерозе и ФП. Результаты ряда исследований подтверждают преимущества лекарственных препаратов, содержащих ω-3 ПНЖК, в отношении как степени частоты, так и клинической эффективности по сравнению с другими их источниками.
