Хроническое нарушение моторной функции желудка, характеризующееся замедленной эвакуацией содержимого в двенадцатиперстной кишке (ДПК) в отсутствие органических препятствий (опухолевый или язвенный процесс, рубцовый стеноз привратника и др.), квалифицируется как явление гастропареза – ГП [1].
Клинические признаки ГП включают разные комбинации из следующих симптомов, частота которых, по данным разных авторов, варьируется, – это тошнота (92–93%); болевой синдром (абдоминальная боль, 46–89%), рвота (68–84%), иногда (в тяжелых случаях) могут наблюдаться рвота накануне съеденной пищей; чувство раннего насыщения (60–86%); чувство дискомфорта (переполнения в эпигастрии) после еды, вздутие живота, тяжесть в эпигастрии после приема пищи (74%) [2, 3].
Данные о патогномоничных симптомах ГП разнятся и довольно противоречивы. Так, в одних исследованиях обнаружена корреляция нарушений эвакуации из желудка с такими симптомами, как тошнота, рвота, постпрандиальное чувство переполнения в эпигастрии и тяжесть, а также раннее насыщение [4]. Меньшая корреляция обнаружена с болевым синдромом и вздутием живота [4, 5]. Вместе с тем существуют исследования, в которых корреляций между выраженностью нарушений эвакуации из желудка и тяжестью основных симптомов ГП не обнаружено [6].
Для количественной оценки симптомов, наблюдаемых при ГП, предложены специальные анкеты для пациентов, предусматривающие расчет индекса выраженности ГП (GCSI – Gastroparesis Cardinal Symptom Index) [7]. В его основе лежат три шкалы, позволяющие оценивать степень постпрандиального насыщения, связанного с обильным приемом пищи/либо раннего насыщения, тошноты/рвоты и вздутия живота, причем предложенная система используется и для дифференциальной диагностики ГП, функциональной диспепсии и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни – ГЭРБ [8].
Для оценки степени тяжести моторных нарушений при ГП на основе его симптомов Американской ассоциацией по изучению моторики была предложена удобная шкала [9]:
I степень – легкий ГП: симптомы относительно легко контролируются, масса тела и нутриционный статус поддерживаются обычной диетой или минимальными диетическими ограничениями.
II степень – компенсированный ГП: симптомы средней выраженности; частично контролируются лекарственными средствами; соблюдаются диетические ограничения и проводится коррекция образа жизни; госпитализации редки.
III степень – тяжелый ГП: рефрактерность симптомов, несмотря на прием лекарств; невозможность поддерживать нутриционный статус алиментарным путем; вызовы врача или госпитализации частые.
Распространенность ГП
Данные о распространенности ГП недостаточны. Вместе с тем только в США таких больных насчитывается около 5 млн [10]. Преобладающий контингент больных данной патологией – женщины (82%), соотношение – примерно 4:1, возраст начала заболевания – в пределах 34 лет [11].
Явления ГП могут наблюдаться при значительном числе патологических состояний, наиболее частым (около трети всех случаев) остается сахарный диабет (СД) преимущественно 1 типа [12]. При этом в некоторых источниках приводятся данные, согласно которым частота ГП при обеих формах СД практически одинакова [13, 14].
В целом в генеральной популяции частота ГП у больных СД 1 типа регистрируется на уровне 5%, а при 2-м типе, соответственно, на уровне 1%. Вместе с тем данные медицинских центров, где указанные больные концентрируются, дают цифры распространенности значительно выше (соответственно 40% для СД 1 и 10–20% для СД 2 типов) [15].
В среднем частота ГП, имеющего своей причиной СД, регистрируется по сравнению с другими формами на уровне 29% [16].
Хирургические вмешательства, затрагивающие блуждающий нерв (резекция желудка, ваготомия), приводят к ГП на уровне 13% [16]. Вместе с тем на первом месте по частоте от 36% [16], а по последним данным, – до 60% стоит идиопатический ГП, причина которого остается невыясненной [17].
Среди заболеваний, которые могут вызывать явления ГП, следующие: патология щитовидной железы (гипотиреоз), почечная недостаточность, патология центральной нервной системы (повреждения стволовых структур, болезнь Паркинсона), дистрофическая миотония, мышечная дистрофия Дюшенна, склеродермия, амилоидоз, дерматомиозит, лимфома, язвенная болезнь, кишечная псевдообструкция, электролитные расстройства (гиперкалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), перенесенные вирусные инфекции, онкопатология и др.
Диагностический алгоритм включает весь комплекс мероприятий, направленных на исключение в первую очередь механических причин замедленной эвакуации, во вторую – подтверждение наличия нейромышечной патологии, лежащей в основе проявлений ГП. Комплекс диагностических мероприятий при обследовании пациента с ГП включает следующие методы:
1. Первичное обследование:
- анализ жалоб, истории болезни и данных объективного обследования;
- анализы крови, клинический анализ и развернутое биохимическое исследование, включая полный метаболический профиль, белок и его фракции, глюкозу, калий, кальций, амилазу, тест на беременность;
- исключение симптомов раздражения брюшины при сильном болевом синдроме или выраженной рвоте.
2. Исключение органической патологии:
- эзофагогастродуоденоскопия (альтернатива: рентгеноскопия с контрастированием верхних отделов желудочно-кишечного тракта – ЖКТ);
- ультразвуковое исследование брюшной полости.
3. Оценка эвакуаторной функции желудка:
- сцинтиграфия желудка;
- исследование на скрытые причины ГП:
- исследование функции щитовидной железы;
- исследование антинуклеарных антител;
- гликозилированный гемоглобин.
4. Пробная терапия прокинетиками.
5. В отсутствие ответа на прокинетик:
- электрогастрография;
- антродуоденальная манометрия;
- оценка эвакуаторной функции тонкой кишки (энтероклизис).
С точки зрения степени доказательности уровень сильной рекомендации и высокий уровень доказательности ассоциации1 в идентификации причин ГП из перечисленного списка патологий имеют СД, дисфункция щитовидной железы, неврологическая патология, предшествующие желудочные или бариатрические хирургические вмешательства, аутоиммунная патология. Пациенты в обязательном порядке должны подвергнуться биохимическому анализу на предмет наличия СД и гипотиреоза. Другие тесты назначают в зависимости от клинических проявлений и данных анамнеза. Так, наличие продромальных явлений, предшествующих появлению признаков ГП, может указывать на возможную вирусную природу болезни.
ГП может развиваться у больных после перенесенной операции на брюшной полости, особенно при выполнении ваготомии или повреждении блуждающего нерва.
Вторым этапом диагностики служит исключение механической причины нарушенной эвакуации пищи из желудка. На следующем этапе важно исключить все варианты тонкокишечной непроходимости, включая дуоденостаз органической природы. В этом помогают методика исследования пассажа бария по петлям тонкой кишки, методика энтероклизиса, а также компьютерная томография.
Третьим шагом является сцинтиграфическое исследование эвакуаторной функции желудка2. При подготовке к проведению сцинтиграфии необходимо за несколько дней (для большинства препаратов за 48–72 часа, точнее – в соответствии с фармакокинетикой препарата) отменить средства, влияющие на моторную активность ЖКТ вообще и желудка в частности3.
Ниже представлен список веществ, влияющих на моторно-эвакуаторную активность желудка:
Препараты и вещества, тормозящие желудочную эвакуацию:
- Наркотические анальгетики.
- Антихолинергические агенты.
- Трициклические антидепрессанты.
- Антагонисты кальция.
- Прогестерон.
- Октреотид.
Ингибиторы протонного насоса (ИПП):
- Н2-блокаторы.
- Интерферон-α.
- L-допа.
- Сукральфат.
- Препараты гидроокиси алюминия.
- Агонисты β-адренорецепторов.
- Глюкагон.
- Кальцитонин.
- Алкоголь.
- Табак/никотин.
- Тетрагидроканнабинол.
Препараты, стимулирующие эвакуацию:
- Прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид).
- Эритромицин и другие макролиды.
- Антагонисты β-адренорецепторов.
Нарушать эвакуацию пищи из желудка могут неврологическая, метаболическая патология, различные эндокринные дисфункции помимо диабета, например, как уже было указано выше, гипотиреоз.
Среди всех методов, позволяющих в какой-то мере оценивать желудочную эвакуацию с наивысшей точностью, методом выбора является сцинтиграфия желудка как наиболее чувствительный и физиологичный метод исследования [19].
Другим перспективным методом исследования моторной активности желудка и кишечника является телеметрический способ передачи информации об эвакуаторной функции желудка с помощью радиокапсулы. Чувствительность и специфичность данного метода составили соответственно 89 и 80% для замедленного опорожнения желудка и 93 и 80% – для идентификации ускоренной эвакуации желудочного содержимого [10]4.
Для косвенной оценки моторной и эвакуаторной активности желудка может также применяться метод трансабдоминальной ультрасонографии, использующей в методике 2D-(двухмерное измерение)-изменение параметров антрального отдела и привратника в постпрандиальный и межпищеварительный периоды [20].
Трехмерная (3D) ультрасонография дает возможность оценивать внутрижелудочное распределение содержимого и объем полости органа, в частности увеличение объема антрума при ГП и функциональной диспепсии в постпрандиальный период [21]. Безусловно, трехмерная ультрасонография предоставляет намного больше, чем 2D-ультрасонография, информации о желудочной патофизиологии моторики, но это высокозатратная методика, отнимающая много времени, требующая особой дорогой техники и высококвалифицированных операторов.
Практически самой частой этиологической причиной нарушений моторной активности желудка и кишечника вторичного генеза является СД [22]. Исследования структуры и функции гладкой мускулатуры желудка, ДПК и тонкой кишки у больных СД выявили разнообразные нарушения по типу гипомоторики и снижения транзита, по ускорению перистальтики и диарейному синдрому, а также и сохранение нормальной функции ЖКТ у ряда больных. С ускорением кишечного транзита коррелировали дисбиотические процессы в тонкой и толстой кишке, явления вторичного хронического панкреатита, нарушение рециркуляции желчных кислот [23]. Гипомоторные нарушения у больных СД могут выражаться в виде ГП, дуоденальной псевдообструкции, подтвержденнной проведением дуоденальной манометрии [24]. Исследование моторной активности желудка, ДПК и тонкой кишки выявляет отклонения в индукции и частоте III кишечной фазы мигрирующего моторного комплекса (ММК), возникновение ММК в раннем постпрандиальном периоде [25].
Диабетический ГП является осложнением СД, преимущественно инсулинзависимого, с длительным анамнезом и явлениями невропатии с дисбалансом вегетативной регуляции функций внутренних органов, периферической диабетической невропатии, нефропатии и сосудистой патологии (микро- и макроангиопатии).
4 Уровень условной рекомендации, умеренный уровень доказательности.
В целом ГП, развивающийся при СД, по мнению M. Camilleri и соавт. (2012) [25], можно рассматривать как субтип ГП, связанный с внешней невропатией (внешний невропатический ГП), подобно таковой, развивающейся после хирургических операций на желудке, затрагивающих блуждающий нерв.
Несмотря на то что диабетический ГП является спутником длительного и довольно тяжелого течения диабета, по последним данным, обнаруживается, что диабетический ГП прогрессирует довольно медленно. ГП как таковой, в т.ч. и терминологически, в конечном итоге может являться и является заключительным этапом в каскаде развития комплексных нарушений моторной активности желудка у больного СД. В названии ГП подчеркивается наличие нарушенной эвакуаторной функции желудка, что призывает врача к соответствующим терапевтическим мероприятиям, например к назначению прокинетиков.
C другой стороны, ГП оказывает непосредственное влияние на течение СД. При этом нарушения эвакуации содержимого желудка существенно влияют на абсорбцию лекарственных веществ и нутриентов, что может приводить к часто повторяющимся и тяжело корригируемым явлениям гипо- и гипергликемии, что в свою очередь может свидетельствовать о возможном наличии нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка (M. Horowitzи соавт., 2002). Следует иметь в виду, что клинические проявления ГП, в первую очередь тошнота, выраженная рвота и анорексия при диабете, могут возникать приступообразно, с длительными периодами (недели, месяцы) ухудшения состояния, нарастающей гипергликемией и с развитием обезвоживания. Причины таких явлений остаются неясными.
Наиболее вероятным патогенезом развития диабетического ГП является нарушение нервной, в первую очередь вагусной, регуляции желудочной моторной функции (парасимпатическая дисфункция) вследствие развития диабетической невропатии, демиелинизации блуждающих и симпатических нервных стволов, снабжающих ДПК.
В экспериментальных исследованиях на животных (экспериментальная модель диабета) обнаружены отклонения в нейротрансмиссии тормозящих и стимулирующих воздействий дисфункции автономной нервной системы и гладкой мускулатуры желудка [27], нарушение ингибиторного эффекта NO-ассоциированных нервных структур, повреждение миоцитов и потеря интерстициальных клеток Кахаля [28], инициирующих желудочную миоэлектрическую активность, причем степень угнетения моторики была пропорциональна уменьшению числа клеток, что не характерно, например, для идиопатического ГП [29].
Вместе с тем следует иметь в виду, что торможение эвакуаторной функции желудка и моторики всего ЖКТ на фоне гипергликемии является естественной физиологической реакцией, направленной на снижение скорости всасывания глюкозы и гипергликемии, при этом степень замедления моторики прямо пропорциональна уровню гипергликемии [30].
Как уже указывалось выше, явления ГП возникают и при СД 2 типа, отличаясь ускоренным развитием процесса, вероятно связанного с недостаточностью рециптивного расслабления фундального отдела желудка на фоне измененной вагальной регуляции [31].
Отмечено, что гипергликемия как таковая обратимо влияет на моторную активность желудка, подавляя в целом мышечную работу и вызывая дискоординацию ее деятельности. Нормализация уровня глюкозы сыворотки крови приводит к улучшению миоэлектрической активности гладкомышечного аппарата желудка, восстановлению нарушенной эвакуаторной функции и активности III фазы антральной ММК [32].
Примечательно, что длительная терапия прокинентиками, восстанавливающими желудочную эвакуацию, положительно влияет на уровни глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина [33], но этот феномен еще требует дальнейших исследований.
ГП, возникший после оперативного вмешательства на блуждающем нерве (ваготомия), описан давно – с начала применения такого метода лечения язвенной болезни, как стволовая ваготомия. При большинстве ваготомий развивается эффект задержки эвакуации компонентной пищи наряду с ускорением транспорта жидкостей. Для компенсации развития ГП при ваготомии обычно одновременно проводились операции пилоропластики или гастроэнтеростомии, своеобразным образом дренирующие желудок и компенсирующие явления ГП. Вместе с тем приблизительно у 5% пациентов, подвергшихся ваготомии с антральной резекцией и гастроеюностомией, развивается серьезный постхирургический ГП [34]. Подобная ситуация возникает и при хирургических методах лечения декомпенсированной органической обструкции антропилорического отдела желудка. Связано это с тем, что длительное существование препятствия к эвакуации пищи вызывало компенсаторные процессы (дилатация желудка, гипертрофия мышечного слоя) и последующую декомпенсацию на фоне дистрофии мышечного аппарата желудка. Удаление препятствия полностью проблемы с замедленной эвакуацией не решало, т.к. дистрофичный мышечный аппарат уже не мог выполнять полноценную работу по эвакуации пищи – даже в отсутствие механических препятствий к изгнанию.
ГП, развивающийся у пациентов с селективной ваготомией, блокирующей активность париетальных клеток желудка, характеризуется, как правило, преходящими миоэлектрическими отклонениями, исчезающими со временем [35]. Если такие нарушения более стойкие и выраженные, то это, как правило, связано с погрешностями оперативного вмешательства, носящего не вполне селективный характер.
Постфундопликационный ГП является в настоящее время самой частой (52%) причиной развития постхирургического ГП [36]. После операции на пищеводе при ГЭРБ (фундопликация по Ниссену), как правило, возникает умеренное ускорение желудочной эвакуации жидкости, связанное с увеличением внутрижелудочного давления из-за нарушения механизма рецептивного расслабления проксимального отдела желудка, в свою очередь обусловленного созданием из области дна желудка манжеты, муфтообразно охватывающей кардиальный отдел пищевода. Это может вызывать соответствующую симптоматику – чувство ускоренного насыщения, тяжесть в эпигастрии после приема пищи.
У ряда больных, по-видимому, явления постпрандиальной гипомоторики антрального отдела или нарушения эвакуации возникают в послеоперационном периоде, вероятно, из-за повреждения блуждающего нерва во время лапароскопической операции некорректной селективной ваготомии, иногда проводящейся одновременно с фундопликацией больным ГЭРБ, сочетанной с язвенной болезнью или выраженной гиперхлоргидрией [37]. Частота подобных осложнений колеблется от 4 до 40% [38].
Вместе с тем, как правило, нарушения эвакуации после перенесенной фундопликации в течение года исчезают у 90% пациентов с данным видом осложнений.
При патологии щитовидной железы часто наблюдаются нарушения моторики желудка и тонкой кишки. Так, гиперфункция щитовидной железы сопровождается достоверным увеличением скорости эвакуации и кишечного транзита с развитием синдрома мальабсорбции с выраженной стеатореей (потеря жира – более 7 г/сут) у 25% пациентов. В отличие от гипер- при гипотиреозе эвакуаторная функция желудка и кишечный транзит по тонкой и толстой кишке значительно замедлены со снижением амплитуды сокращений тонкой кишки. При микседеме может развиваться хроническая кишечная псевдообструкция, вплоть до паралитической кишечной непроходимости.
Выраженную хроническую псевдообструкцию может давать и гипофункция паращитовидных желез, причиной которой является развивающаяся на фоне гипопаратиреоза гипокальциемия. Рентгенологическое исследование при данной патологии обнаруживает расширение просвета ДПК и петель тонкой кишки, значительное увеличение времени кишечного транзита.
Известно, что многие лекарственные препараты могут вызывать расстройства желудочно-кишечной моторной активности. Ранее считалось, что это касается в основном толстой кишки, однако существующие в настоящее время сведения позволяют утверждать, что моторика и желудка и тонкой кишки также значительно страдает при приеме некоторых лекарственных препаратов. В первую очередь это производные фенотиазина, антипаркинсонические средства, трициклические антидепрессанты и антихолинергические средства. Последние значительно уменьшают амплитуду кишечных сокращений. Выраженное подавление моторики кишечника, замедление кишечного транзита вызывают наркотические вещества, опиаты, увеличивающие амплитуду непропульсивных сокращений кишечника и снижающих перистальтическую активность тонкой и толстой кишки.
Идиопатический ГП – нарушение эвакуаторной функции желудка с типичными симптомами и без определенной причины, его вызвавшей [39]. Данный вид ГП наблюдается в большинстве случаев всей патологии, связанной с нарушением эвакуаторной функции желудка. Характерно, что симптомы заболевания могут возникать и исчезать периодически без видимой на то причины. Идиопатический ГП чаще диагностируется у женщин в молодом и среднем возрасте. В 8% случаев причиной идиопатического ГП может стать перенесенная холецистэктомия [41].
Для 23% больных идиопатическим ГП возможной причиной заболевания является перенесенная системная вирусная инфекция или подобное поражение мышечной системы [41]. Клинически данная форма имеет анамнестически предшествующее ГП, внезапно развившееся состояние, которое сопровождается лихорадкой, тошнотой, рвотой, диареей, иногда судорожным состоянием. Если на фоне данного состояния у пациента не развивается автономная невропатия, прогноз благоприятен и все признаки ГП вскоре бесследно исчезают.
Несколько иное течение наблюдается в тех случаях, когда причиной ГП служат цитомегаловирусы, вирусы Эпштейна–Барр и герпеса. В этом случае нередко возникает развитие автономной невропатии, что ухудшает течение и прогноз.
Говоря об особенностях идиопатического ГП, в частности, по сравнению с наиболее часто встречаемым диабетическим ГП, следует отметить, что тяжесть течения болезни и выраженность тошноты при идиопатическом ГП четко коррелируют с выраженностью воспалительного инфильтрата, а не с потерей клеток Кахаля, как при ГП диабетической природы [29]. Световая микроскопия никаких существенных различий в нейрональной структуре при идиопатическом и диабетическом ГП не выявляет, за исключением экспрессии нейрональной NO-синтетазы, сниженной в большей степени у больных идиопатическим ГП (40 и 20%, соответственно у больных идиопатическим и диабетическим ГП) [41]. Электронная микроскопия выявляет много различий в нейрональной структуре и клетках Кахаля при двух описываемых формах ГП. При этом изменения при идиопатическом процессе оказываются более выраженными, их можно использовать при дифференцировке данных патологических состояний.
Лечебные мероприятия в отношении пациентов с явлениями ГП зависят от его причин, выраженности и общего состояния больного. При тяжелых нарушениях питания, электролитного баланса в первую очередь требуется коррекция указанных жизненно важных показателей, с проведением при необходимости регидратации, дренирования полости желудка путем наложения назо-гастрального зонда, парентерального питания. Одновременно проводятся диагностический поиск причин нарушенной моторики и симптоматическая терапия (противорвотные средства, прокинетики) для облегчения клинических проявлений.
При легких формах моторных расстройств функционального происхождения иногда достаточно одних диетических мероприятий. Обычно коррекция питания сочетается с тем или иным видом лекарственной терапии.
У пациентов с неясным анамнезом необходимо в первую очередь исключить наличие СД и назначить адекватную гипогликемическую терапию при его наличии. Очень важно следить за уровнем гликемии. Следует помнить, что гипергликемия не только угнетает эвакуаторную активность желудка, но и уменьшает эффективность прокинетиков. Своевременная коррекция уровня глюкозы в крови сама по себе может существенно улучшить показатели моторно-эвакуаторной функции желудка5.
При наличии диабетического ГП необходимо проведение инсулинотерапии (инсулин короткого действия), пищевой поддержки, адекватного введения жидкости как энтерально, так и парентерально, особенно при водно-электролитных нарушениях, в виде физиологического раствора, электролитов, глюкозы и бикарбоната натрия6. После коррекции явлений ГП при СД 1 типа инсулинотерапию продолжают, а при 2-м типе патологии возможен перевод на таблетированные сахароснижающие препараты: в том и другом случае – под строгим контролем уровня гликемии.
Диетические мероприятия при ГП направлены на уменьшение явлений гастростаза. При невозможности адекватного перорального питания пациенту назначают энтеральное питание (вид нутритивной поддержки, при котором все питательные вещества поступают через зонд), парентеральное питание или их комбинацию. Энтеральное питание предпочтительнее парентерального7. Взрослые пациенты должны употреблять 1500–1800 ккал/сут, разделенных на три или четыре приема. При этом главным принципом всегда остается приоритет восстановления нормального питания и гидратации через рот [1].
В дополнение к диетической прокинетическая терапия, являясь одновременно симптоматическим и патогенетическим лечением, должна положительно влиять на моторно-эвакуаторную активность желудка и ДПК, снижая выраженность симптомов ГП. При этом необходимо оценивать положительный эффект и риски побочных эффектов8.
Для купирования тошноты и рвоты применяют следующие лекарственные средства:
Прокинетики:
- Метоклопрамид.
- Домперидон.
- Цизаприд.
- Итоприда гидрохлорид.
- Эритромицин.
- Прукалоприд.
Вещества с комбинированным действием (нейролептик и прокинетик):
- Сульпирид
- Левосульпирид.
Антагонисты серотониновых рецепторов:
- Ондансетрон.
- Гранисетрон.
- Трописетрон.
- Доласетрон.
Антагонисты рецепторов нейрокинина:
- Апрепитант.
Нейролептики:
- Хлорпромазин.
- Прохлорперазин.
- Тиэтилперазин.
- Галоперидол.
- Дроперидол.
- Сульпирид.
- Левосульпирид.
- Триметобензамид.
Антигистаминные препараты (Н1-блокаторы):
- Дифенгидрами́н.
- Прометазин.
- Дименгидринат.
- Меклизин.
- Циклизин.
Антихолинергические препараты:
- Атропин.
- Метоциния йодид.
- Скополамин.
Характеризуя особенности данной группы препаратов, в первую очередь следует разобрать препараты, относящиеся к блокаторам дофаминовых рецепторов, метоклопрамид, домперидон, итоприда гидрохлорид.
Прокинетические средства представляют собой неоднородную по строению и активности группу препаратов, усиливающих и нормализующих координированную моторику ЖКТ. Прокинетики увеличивают амплитуду сокращений пищевода, улучшают его клиренс и повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера. Наиболее выраженное прокинетическое действие данные лекарственные средства оказывают на моторно-эвакуаторную функцию желудка. Прокинетики повышают частоту и амплитуду сокращений антрального отдела желудка, снижают время транзита по ДПК, а также синхронизируют антральную и дуоденальную моторику.
Долгое время практически единственными прокинетическими средствами, с успехом используемыми для лечения всех видов ГП, особенно для коррекции тошноты и рвоты, были метоклопрамид и домперидон.
Метоклопрамид, являясь блокатором центральных и периферических дофаминовых рецепторов и подавляя высвобождение ацетилхолина, воздействует на центр регулирования желудочно-кишечной моторики и рвотный центр, нормализуя дискоординацию, эвакуацию и тонус эзофагогастродуоденальной зоны. Метоклопрамид оказывает противорвотное и противоикотное действия, повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику желудка и ускоряет его опорожнение, улучшает антродуоденальную координацию. Прокинетический эффект метоклопрамида используется при лечении пациентов с парезом желудка и в очень больших дозах – для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапевтическом лечении в онкологии.
Благодаря центральному действию препарат вызывает многочисленные побочные эффекты: головную боль, головокружение, экстрапирамидные расстройства, бессонницу или сонливость, снижение трудоспособности, в частности связанной с умственной деятельностью, слабость, импотенцию, гинекомастию и др. К наиболее частым побочным эффектам метоклопрамида относятся также чувство тревоги и страха, летаргическое состояние и повышение концентрации пролактина. Реже при приеме метоклопрамида могут возникать депрессия и дистония, особенно у пожилых пациентов.
Метоклопрамид – единственный прокинетик, одобренный FDA (Food and Drug Administration) для лечения больных ГП, назначается на срок до 12 недель при наличии терапевтического ответа, превышающего потенциальный риск побочных эффектов (http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm149533.htm).
Вместе с тем в феврале 2009 г. по распоряжению FDA производители метоклопрамида должны предупреждать потребителей через инструкцию к препарату и этикетку о риске его длительного использования или применения в больших дозах. Это связано в первую очередь с тем, что длительное применение метоклопрамида, как и других лекарственных средств, блокирующих дофаминовые рецепторы, может приводить к развитию стойкой тардивной (поздней) дискинезии, проявляющейся гиперкинезами, которые сохраняются даже после отмены препарата в течение месяцев или даже лет. Появление признаков тардивной дискинезии требует немедленной отмены применения метоклопрамида. Дистонические реакции купируются антигистаминными (дифенгидрамин – 25–50 мг), антихолинергическими средствами (бензотропин – 1–6 мг/сут) и анксиолитиками (бензодиазепин, диазепам – 5–10 мг).
Метоклопрамид обычно назначают внутрь до еды за 15–20 минут по 10 мг 3–4 раза в сутки на 1–2 недели (минимальная эффективная доза – 5 мг раза в сутки с постепенным титрованием дозы до 40 мг/сут [42], максимальная суточная доза – 5 мг/кг). Препарат имеет также жидкую лекарственную форму, доступную для внутримышечных и подкожных инъекций, что создает преимущества при использовании в стационарах, тем более что в недавнем обзоре пациентам с тяжелым ГП рекомендуется исключительно парентеральное введение препарата [42].
Домперидон блокирует периферические D2-рецепторы, устраняет ингибирующее влияние дофамина на моторную функцию пищевода и желудка. Действие домперидона основано на повышении моторики верхних отделов ЖКТ и прямом блокирующем влиянии на хеморецепторы триггерной зоны. Блокируя центральные дофаминовые D2-рецепторы триггерной зоны, расположенной в области дна IV желудочка, лишенной гематоэнцефалического барьера, домперидон оказывает противорвотное действие. Уровень центральных побочных эффектов домперидона по сравнению с таковыми у метоклопрамида низкий. Однако способность домперидона действовать на аденогипофиз, также лишенный гематоэнцефалического барьера, приводит к повышению уровня пролактина в сыворотке и возникновению соответствующих побочных эффектов – гиперпролактинемии, галактореи, гинекомастии, нарушениям менструального цикла. Кроме того, описаны повышенная возбудимость и/или экстрапирамидные расстройства, спазмы гладкой мускулатуры органов ЖКТ, головная боль, сухость во рту, жажда, аллергические реакции (зуд, сыпь, крапивница).
Домперидон выпускается в виде суспензии, лингвальных или покрытых оболочкой таблеток. Применяется препарат по 10 мг (стартовая доза) 3–4 раза в сутки за 15–20 минут до еды в течение 3–4 недель, дозу увеличивают до 20 мг 3–4 раза в сутки (четвертый прием на ночь).
Итоприда гидрохлорид является препаратом нового поколения прокинетиков, зарегистрирован за рубежом, а с 2007 г. – и в России. Он обладает комбинированным механизмом действия, являясь антагонистом дофаминовых D2-рецепторов и блокатором ацетилхолинестеразы. Итоприд активизирует высвобождение ацетилхолина, одновременно препятствуя его деградации. Препарат метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой и не взаимодействует с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, в т.ч. ИПП, и часто применяются при лечении заболеваний желудка. Итоприд оказывает выраженное противорвотное действие, усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Важной положительной стороной использования итоприда при желудочной патологии, в первую очередь его моторно-эвакуаторной функции, является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность его длительного применения. Препарат отличает хорошая переносимость и крайне редкое развитие значимых побочных эффектов. Он обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, не влияет на продолжительность интервала Q–T.
Взрослым пациентам итоприд назначают внутрь по 1 таблетке (50 мг) 3 раза в сутки до еды. Рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг.
Открытые клинические исследования итоприда гидрохлорида в США, Японии, Германии и других странах показали высокую клиническую эффективность препарата для больных функциональной диспепсией, хроническим гастритом и диабетическим ГП [43, 44]. У пациентов с функциональной диспепсией и диабетическим ГП итоприд стимулировал сократительную способность желудка, ускорял его опорожнение, устранял антродуоденальную дискоординацию. Так, M. Noritake и соавт. в 1997 г. [45] была показана высокая эффективность итоприда гидрохлорида при лечении симптомов диабетического ГП, подтверждено его достоверное влияние на электромиографическую активность желудка, показано улучшение показателей желудочной эвакуации, подтвержденное методом сцинтиграфии.
В случае неэффективности медикаментозного лечения возможна имплантация электростимулятора моторной активности желудка, генерирующего медленные волны с частотой, превышающей (до 12 циклов в минуту) собственную частоту водителей ритма желудка9. В настоящее время эффективность EGE подтверждена в ряде наблюдений, в т.ч. в двойных слепых исследованиях пациентов с диабетическим и идиопатическим ГП [46, 47], одобрена FDA в апреле 2000 г.
(Humanitarian device exemption for Enterra device. Federal Registry 2000) и применяется (только в США за последние 9 лет осуществлена установка более 3500 устройств) для лечения больных диабетическим, идиопатическим и постхирургическим ГП, вызывая купирование и снижение выраженности симптомов заболевания, а также уменьшение потребности в дополнительной нутритивной поддержке. Больным диабетическим ГП EGE позволяет повышать качество жизни, снижать уровень гликемии, улучшать пищевой статус, снижать зависимость от вида питания10. Однако не все имеющиеся исследования приходят к однозначным результатам [48], а положительный опыт достигается главным образом больными диабетическим ГП, что подтверждается и одним из последних мета-анализов [49].
Перспективным считается лечение ГП с помощью трансплантации невральных стволовых клеток, включая энтеральные нервные структуры и интерстициальные клетки Кахаля (ICCs) [50].
Обобщенный алгоритм диагностических и лечебных мероприятий у больных ГП приведен на рисунке.
Несмотря на массу этиологических форм ГП, ведение больных, диагностический поиск и основное базисное лечение обычно проводятся по универсальному плану, включают следующие этапы (шаги) (см. рисунок).
Анализируя клиническую симптоматику больных групп риска возникновения ГП, необходимо своевременно проводить его верификацию и использовать эффективные методы лечения и контроля, среди которых большое значение имеют лечебное питание и применение современных прокинетиков.
