Введение
Термин “диспепсия” применяется врачами уже многие десятилетия и фактически означает “нарушенное пищеварение”. Как правило, этот термин трактуют как “боль или ощущение дискомфорта в эпигастральной области по срединной линии” [1]. К диспепсическим расстройствам помимо болей следует отнести тошноту, раннее насыщение, чувство переполнения и вздутие в эпигастральной зоне. К 1980-м гг. диспепсические расстройства стали причиной столь частых обращений к врачам общей практики (5 % от всех визитов) европейских стран, что потребовало создания Международной рабочей группы по разработке проблемы функциональных гастроинтестинальных расстройств (Римского комитета). Этим комитетом были разработаны и приняты основные положения, характеризующие функциональную диспепсию (Римские критерии I, II и III).
Под функциональной диспепсией (ФД) подразумевается функциональное расстройство со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК). Диагноз ФД устанавливают после исключения органических причин диспепсии и при наличии болей в эпигастрии, продолжительности симптомов диспепсии в общей сложности не менее 3 месяцев на протяжении полугода, а также отсутствии связи болей или других проявлений диспепсии с нарушениями функции кишечника [2, 3]. Выделяют два наиболее частых варианта синдрома ФД: язвенноподобный, или эпигастральный, болевой синдром, и постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС), или дискинетический вариант. Это разделение основано на преобладании тех или иных диспепсических явлений [2, 3]. ФД обнаруживается преимущественно у молодых (до 25 лет), но встречается и в более зрелом возрасте. Этой патологией страдают чаще женщины, чем мужчины.
Распространенность ФД чрезвычайно высока (до 60 % среди больных с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта – ЖКТ), причем население развитых индустриальных стран и крупных городов страдает в большей мере.
Этиопатогенез функциональной диспепсии
Среди причин, приводящих к развитию ФД [4], в настоящее время на первое место ставят нарушения гастродуоденальной моторики (т. н. дискинетический вариант синдрома, или ПДС), среди которых различают:
• ослабление моторики антрального отдела желудка с последующим замедлением эвакуации из желудка (гастропарез);
• нарушения антродуоденальной координации;
• расстройства ритма перистальтики желудка (тахи-, брадигастрия);
• нарушения аккомодации желудка (расслабление проксимального отдела желудка после приема пищи).
Нередко диспепсические жалобы при ФД встречаются у больных хроническим гастритом, у которых прослеживается ослабление моторики желудка, приводящее к замедлению эвакуации желудочного содержимого в ДПК.
При нормальной эвакуаторной функции желудка причиной диспепсических жалоб у больных с ФД может быть повышенная чувствительность рецепторного аппарата стенок желудка к растяжению (висцеральная гиперчувствительность). Иногда она может быть связанной с повышенным тонусом дна желудка.
Выделяется еще ряд причин происхождения гастроинтестинальных расстройств при ФД. Это и нарушение нейроэндокринной регуляции органов ЖКТ, и гиперсекреция соляной кислоты, и нервно-психические стрессы. Отдельно рассматривалась роль вредных привычек и алиментарных погрешностей. Как известно, курение повышает риск развития ФД более чем в 2 раза. Запрет курения и приема алкоголя при ФД является обязательной рекомендацией. Прием нестероидных противовоспалительных средств также считается фактором риска при ФД [4]. За два последних десятилетия неоднократно обсуждалась связь развития симптомов ФД с инфицированностью слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori. Частота обнаружения этой инфекции среди пациентов с заболеваниями желудка и ДПК неязвенной природы достигает 70 %. Однако роль хеликобактерной инфекции в развитии ФД остается недоказанной, а попытки эрадикации H. pylori у пациентов с ФД не оказывали положительного влияния на диспепсический и болевой синдромы.
Таким образом, патогенетическими факторами, роль которых в происхождении ФД можно считать доказанной, в первую очередь являются нарушения двигательной функции желудка и ДПК. В меньшей степени ими могут быть гиперсекреция соляной кислоты и гиперчувствительность слизистой оболочки желудка (висцеральная гиперсенситивность). В настоящее время выявлена положительная корреляция между клиническими симптомами и различными нарушениями двигательной функции желудка и ДПК. Например, гастропарез вызывает чувство переполнения после еды, повышенная чувствительность стенки желудка к растяжению сопряжена с чувством переполнения и болями в эпигастрии натощак и т. д.
Лечение ФД
С учетом многофакторности развития заболевания лечение ФД представляет достаточно сложную задачу. Как правило, терапия должна быть направленной на устранение причин, вызвавших заболевание, и нормализацию функциональной деятельности ЖКТ.
Выбор терапии зависит от варианта ФД. При язвенноподобном варианте важны диетические мероприятия и отказ от курения. Соблюдение режима питания с многоразовым приемом пищи (до 5–6 раз) и ограничением потребления жира считается полезным. В материалах Римского консенсуса III важное место в лечении ФД отдается психотерапии. Действительно, многие пациенты с ФД обладают лабильной психикой и нуждаются в психотропной терапии, однако в настоящей статье нет возможности детально остановиться на этом лечении. Язвенноподобный вариант ФД подразумевает повышенную кислотопродукцию, поэтому снижение уровня кислотности в желудке при помощи антисекреторных средств составляет базу антидиспепсической терапии. Часто больные ФД пользуются антацидными средствами, хотя нет четких доказательств их эффективности. В настоящее время антисекреторными средствами, наиболее часто используемыми в лечении язвенноподобного варианта ФД, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП; омепразол, рабепразол, лансопразол и др.). Омепразол уже около двадцати лет успешно применяется в лечении заболеваний верхних отделов ЖКТ, протекающих с нарушениями кислотопродукции. То же соединение в комплексе с антибиотиками и препаратами висмута играет важнейшую роль в эрадикационной терапии язвенной болезни и хронического гастрита.
Мета-анализ семи контролируемых рандомизированных исследований с применением ИПП при ФД свидетельствует о преимуществе блокаторов секреции перед плацебо [6]. Число пациентов, которым необходимо осуществить лечение для достижения полного конечного результата у одного больного, составило семь (статистическое значение number to treat – NNT), что считается хорошим показателем. Позитивный эффект ИПП наблюдается у пациентов с болями в эпигастрии, но не с симптомами, связанными с приемом пищи. Как правило, при лечении ФД применяют стандартные дозы ИПП, например омепразол в дозе 20 мг/сут утром натощак, однако в режиме “по необходимости” с успехом могут применяться половинные дозы (10 мг/сут). Для купирования проявлений ФД также могут применяться H2-блокаторы, однако их значимость в терапии диспепсии упала. Проблема эрадикации H. pylori у пациентов с ФД окончательно не решена. Выявлено, что санация в этих случаях мало влияет на клинические проявления заболевания. Однако при тяжело протекающей ФД язвенноподобного варианта и выявлении инфекции следует проводить эрадикацию [4, 6]. Об этом свидетельствует и одно из новых положений консенсуса Маастрихт-3.
В лечении ФД дискинетического варианта учитывается важная роль моторно-эвакуаторных нарушений. В силу этого у больных ПДС наиболее эффективными средствами являются прокинетики – препараты, стимулирующие и нормализирующие моторику ЖКТ, устраняющие симптомы заболевания. Мета-анализ 14 исследований, включивших 1053 пациентов с ФД, показал, что эффективность прокинетиков в лечении диспепсии достигла 61 %, в то время как эффективность плацебо-лечения составила 41 % [8]. Стимулирующее воздействие на моторно-эвакуаторную функцию верхних отделов ЖКТ могут оказывать различные лекарства из ряда фармакологических групп: антагонисты дофаминовых рецепторов, агонисты холинергических рецепторов, агонисты 5-HT4-рецепторов, агонисты мотилиновых рецепторов. К сожалению, многие препараты из перечисленных групп обладают серьезными побочными эффектами и в клинической практике; как правило, используются антагонисты дофаминовых рецепторов, представленные метоклопрамидом и домперидоном.
Домперидон – селективный антагонист дофамина, связанный с бутипрофеном, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [9]. Основное действие домперидона – блокада рецепторов дофамина, влияющих на моторику верхних отделов ЖКТ [9]. Он повышает моторно-эвакуаторную функцию желудка и ДПК, тонус нижнего сфинктера пищевода. Кроме того, препарат ускоряет опорожнение желудка от жидкостей, которое во многом регулируется фундальной частью желудка. Домперидон улучшает антродуоденальную координацию, под которой подразумевается распространение перистальтических волн из антрального отдела желудка через привратник к ДПК. Было отмечено, что у больных хроническим гастритом, язвенной болезнью ДПК в стадии ремиссии, панкреатитом препарат в дозе 30 мг (перорально) усиливает элиминацию жидкой пищи при замедленном опорожнении желудка и может тормозить ее у пациентов с ускоренным опорожнением [10].
Показана эффективность применения домперидона с целью купирования рвоты, вызванной цитотоксинами при ряде заболеваний (гастрите, гастроэнтерите, ацетонемии), а также рвоты, возникающей после приема пищи. Препарат способен устранять симптомы диспепсии, вызванные некоторыми лекарствами. Домперидон устраняет нежелательные реакции со стороны ЖКТ, связанные с приемом препарата леводопа [10]. Прокинетики, в частности домперидон, достаточно широко используются в хирургии в качестве средства симптоматического лечения диспепсических явлений у пациентов с нарушениями моторики в дооперационном периоде. Данные мета-анализа свидетельствуют о пользе прокинетиков (домперидона, метоклопрамида, мозаприда) при их сравнении с плацебо в период лечения ФД. Авторы исследования склоняются к выводу о целесообразности применения гастропрокинетических средств в терапии ФД [11].
Как уже упоминалось выше, имеется достаточно большая группа пациентов, предъявляющих жалобы, характерные как для язвенноподобного варианта ФД (преимущественно боли в подложечной области, возникающие натощак, или ночные боли, проходящие после приема пищи), так и для ПДС (раннее насыщение и чувство переполнения в эпигастрии после еды, тошнота, ощущение вздутия в эпигастрии). В этом случае ранее говорили о наличии неспецифического варианта ФД (Римские критерии II) [2]. И хотя в Римских критериях III этот вариант ФД отсутствует, именно он встречается наиболее часто.
Логично предполагать, что при этом сочетанном варианте ФД целесообразно использовать ИПП (омепразол и др.) и прокинетики (в первую очередь домперидон). Известно, что омепразол и его современные аналоги хорошо сочетаются со многими фармацевтическими средствами. Наиболее ярким примером служит комбинация ИПП с антибиотиками. Она лежит в основе эрадикационной терапии при язвенной болезни желудка и ДПК, хроническом гастрите. Омепразол и домперидон достаточно часто назначали совместно для лечения ФД, хронического гастрита, гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Такая комбинация обладает аддитивным действием и позволяет в некоторых случаях использовать меньшие суточные дозы этих лекарств, что уменьшает риск возникновения побочных эффектов. В исследованиях, проведенных Zhang Yi-fan и соавт. (2007) на здоровых добровольцах, не найдено каких-либо выраженных клинических проявлений взаимодействия домперидона и омепразола. Вместе с тем фармакокинетические данные свидетельствуют о возможности совместного использования этих двух соединений в терапии [12]. Успехи современной химии позволяют создавать единую лекарственную форму (таблетку, капсулу и т. д.), объединяющую различные активные действующие вещества (фиксированная комбинация) без потери эффективности каждого лекарственного компонента, а иногда и усиливающую терапевтические возможности.
Такая фиксированная комбинация, состоящая из прокинетика (домперидона) и ИПП (омепразола), стала основой для создания ряда препаратов, эффективных в лечении ФД и ее проявлений. Недавно подобную разработку представила компания Dr. Reddy’s Laboratories Ltd., чей препарат Омез (омепразол) уже многие годы широко применяется в гастроэнтерологической практике. В названии нового средства отражены его ингредиенты: Омез Д = омепразол (Омез) + домперидон (Д). Количество омепразола и домперидона в 1 капсуле составляет по 10 мг. Важным качеством нового лекарства представляется способность каждого компонента сохранять присущую ему фармакологическую и терапевтическую активность. Омез Д – комбинированный препарат, регулирующий моторную функцию ЖКТ и ингибирующий секрецию соляной кислоты.
Показаниями к применению препарата Омез Д в первую очередь являются ФД и замедленная эвакуация содержимого желудка, гастропарез. Помимо этого Омез Д можно назначать при рефлюкс-эзофагите. В клинических испытаниях Омез Д (он же Домстал-О) был апробирован в терапии ГЭРБ; курс лечения продолжался 8 недель, препаратом сравнения был омепразол. В этих испытаниях Омез Д проявил себя эффективным и безопасным средством; побочные эффекты при лечении ГЭРБ комбинированным препаратом были отмечены у 4,2 % больных, при терапии омепразолом – у 8,3 % пациентов контрольной группы.
Имеющиеся данные позволяют утверждать, что Омез Д хорошо переносится больными, побочные эффекты наблюдаются достаточно редко: к ним можно отнести аллергические проявления (кожную сыпь, зуд, крапивницу, полиморфную эритему), иногда – расстройства со стороны ЖКТ (сухость во рту, диарею, запор, кишечную колику). Описано развитие экстрапирамидных реакций (у молодых и пожилых пациентов) на фоне применения домперидона, однако данные побочные эффекты редко проявляются при использовании терапевтических доз препарата. Омез Д хорошо взаимодействует с другими средствами, применяемыми в клинической гастроэнтерологии, вместе с тем надо помнить, что антацидные препараты замедляют и снижают его абсорбцию. Их следует назначать не ранее чем через 2 часа после приема Омеза Д, который рекомендуется принимать по 1 капсуле 2–3 раза/сут за 30 минут до еды, при необходимости дозу можно увеличить до 2 капсул 2 раза/ сут. Курс лечения – 4–6 недель.
Появление на российском фармацевтическом рынке нового комбинированного препарата Омез Д может существенно улучшить и упростить терапию ФД – заболевания, весьма распространенного в России.
