Рациональная фармакотерапия заболеваний печениявляется одной из наиболее обсуждаемых в практике гастроэнтерологов и терапевтов проблемой, чемунемало способствует повсеместныйрост вирусных, токсических, лекарственных, алкогольных, аутоиммунных поражений печени. Снижениефизической активности, несбалансированная диета, ожирение, сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, рост распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, прием большого количества лекарственных средств играют важную рольв развитии патологии гепатобилиарной системы [1, 2].
Поскольку печень является органом,обеспечивающим энергетические ипластические потребности организма,а также в значительной степени выполняет дезинтоксикационную функцию (в т. ч. обеспечивая метаболизм большинства лекарственных препаратов),она регулярно подвергается опасностиповреждений, среди которых:
• митохондриальные нарушения(выражаются в развитии фиброза,иногда с выраженной пролиферацией желчных протоков, что провоцируется лекарственными средствами,парентеральным питанием);
• нарушение синтеза белка (белковаядистрофия гепатоцитов, развивающаяся вследствие воздействия пищевыхпродуктов с токсическими примесями,алкоголя, лекарств, вирусов и т. д.);
• “веноокклюзивная болезнь” (развивается вследствие токсическогодействия некоторых растений, входящих в пищевые добавки, лечебныечаи и т. п.);
• холестаз (развивается под влиянием многих токсических, токсикоаллергических, токсико-иммунныхвоздействий: вирусных, алкогольных, лекарственных и др.);
• непрямое повреждающее влияниелюбых токсических факторов нагепатоцит (опосредованное черезотек, инфильтрацию, гипоксию, аллергию, идиосинкразию – приэтом биохимическое исследованиекрови фиксирует повышение уровнятрансаминаз) [3].
Обычно лечение заболеваний печени предполагает воздействие по двумнаправлениям: по возможности этиотропную (обычно при вирусных гепатитах с целью подавления репликации иэлиминацию возбудителя) и патогенетическую терапию. Патогенетическаятерапия включает препараты, которыепринято обозначать термином “гепатопротекторы”. Preisig R. сформулировалтребования, предъявляемые к идеальному гепатопротектору: это долженбыть препарат, полностью абсорбируемый при приеме внутрь, имеющийэффект “первого прохождения” черезпечень, обладающий способностьюсвязывать токсины (или предотвращатьобразование токсинов), уменьшающийвоспаление и подавляющий фиброгенез; стимулирующий регенераторныеспособности печени, улучшающий метаболизм, сам не являющийся токсичным, обладающий экстенсивной(т. е. связанной с количественным, ане качественным изменением) энтерогепатической рециркуляцией. То, чтоописание идеального гепатопротекторапоявилось еще в 1970 г. [4], а соответствующего ему препарата до сих порне существует, несмотря на большое число претендентов, свидетельствуето неослабевающем интересе к даннойпроблеме.
Поскольку общепринятая классификация гепатопротекторов отсутствуеткак всегда в таких случаях, в настоящеевремя выделяют их группы в зависимости их происхождения:
• препараты растительного происхождения (наиболее широко представленная группа, включающая вт. ч. БАДы);
• препараты животного происхождения (гидролизаты экстракта печеникрупного рогатого скота);
• синтетические препараты (разных химических групп и механизмов действия).
Среди препаратов, относимых к гепатопротекторам растительногопроисхождения, наиболее известными являются различные лекарственные формы расторопши пятнистой, чистотела, дымянки, артишока, цикория,тысячелистника, кассии и др. Несмотряна то что большинство фитопрепаратов
не прошло надлежащих клиническихиспытаний и их нельзя отнести к лекарственным средствам с доказанной ипредсказуемой эффективностью, онитрадиционно занимают определенную нишу в лечении различных заболеваний печени и желчевыводящихпутей.
Гепатопротекторы животного происхождения, включая объект данногообзора – Прогепар, представляют собойгидролизаты экстракта печени крупного рогатого скота. Вообще печеньживотных используется в медицинеочень давно. Еще в средневековой Европе таким образом лечили анемию (“бледную немощь”) после родов,травм и операций, особенно связанныхс кровопотерей и голоданием. В 1896 г.показана эффективность леченияболезней печени с помощью гидролизата печени млекопитающих. Особеннопопулярным этот метод лечения печеночных заболеваний был в немецкоймедицинской практике [5].
Прогепар (Nordmark Arzneimittel,Германия) – комбинированный препарат на основе гидролизата печени,полученной от молодых бычков в возрасте до 6 месяцев, находящихся наоднотипном рационе питания, тестируемых на наличие прионных заболеваний и проходящих медицинскийконтроль. Поэтому иногда высказываемые опасения касательно потенциальной опасности заражения прионнойинфекцией (губчатая энцефалопатияили болезнь Крейтцфельдта–Якоба)при употреблении гепатопротекторовживотного происхождения [6] в данномслучае не представляются обоснованными.
Гидролизация печени при производстве препарата Прогепар осуществляется по патентованной технологии,предполагающей очистку от жировойфракции и концентрации короткоцепочечных пептидов. Обработка белковпечени в препарате Прогепар проводится с помощью высокотехнологичного ферментативного лизиса с получением пептидов с малой массой (до10000 Да).
В 1957 г. препарат вышел на фармацевтический рынок Японии и с техпор применяется (что само по себеявляется определенной положительной характеристикой с учетом сложностей проникновения иностранныхпрепаратов на японский рынок) длялечения пациентов с циррозом, печеночной недостаточностью, при лекарственной, химической, радиационной идр. интоксикациях, воспалением желчных протоков, дискинезиями желчно-выводящих путей и т. д.
Состав Прогепара представлен следующими действующими компонентами: в 1 таблетке находится 70 мг гидролизата печени молодых бычков, 21,5 мгцистеина гидрохлорида, что соответствует 16,57 мг L-цистеина; 100 мгхолина гидротартрата, 25 мг миоинозитола и 1,5 мкг цианоколамина.Наиболее важными компонентамипрепарата Прогепар принято считатьнатуральные эссенциальные фосфолипиды и гидролизат печени. Основными действующими компонентамигидролизата печени являются незаменимые аминоксислоты, олигопептидыи нуклеозиды, витамины группы В (вт. ч. все витамеры фолатов и витаминаВ12, макро- и микроэлементы (Ca, Mg,Fe, Cu, Zn, Se и т. д.).
Патогенетически хорошо обосновано, что препарат оказывает многоуровневое воздействие на клетки печени.Поскольку Прогепар, как и мембранагепатоцита, состоит из разных натуральных эссенциальных фосфолипидов,с ним клетки печени получают набор необходимых структурных элементов.
Кроме того, Прогепар компенсируетдефицит витаминов группы В в организме. В присутствии витаминов однифосфолипиды могут преобразовываться в другие, что помогает гепатоцитам точно подстраивать фосфолипидный ресурс под текущие потребностиклеток [7].
Экспериментальные исследованиягидролизата печени, входящего в составпрепарата Прогепар, проведены на крысах линии Вистар. На культуре клетокпечени in vitro показано, что применение Прогепара значимо нейтрализовалотоксическое воздействие тетрахлорметана по данным метаболических тестов(повышение синтеза АТФ и потребления глюкозы). У крыс, печень у которыхбыла частично удалена, при применении гидролизата печени наблюдалосьулучшение синтеза АТФ в гепатоцитах, выброс желчи увеличивался. Внутримышечное введение гидролизатапечени животным с частично удаленной печенью показало его позитивноевлияние на белково-синтетическуюфункцию в сохраненной печеночнойткани. Пероральное применение Прогепара у крыс со значительной алкогольной нагрузкой значимо повышалобелково-синтетическую функцию гепатоцитов, снижало уровень свободногоколлагена и количество пораженныхжировой инфильтрацией гепатоцитов[8, 9]. Тесты с острой токсикологической нагрузкой, проведенные набелых мышах и крысах линии Вистар,показали, что LD50 (средняя летальная доза, необходимая, чтобы погиблаполовина членов испытуемой популяции) для гидролизата печени привнутривенном введении составила1,5 г/кг массы животного, а при внутримышечном введении – 20 г/кг.Тесты с подострой токсикологической нагрузкой, проведенные в течение10 дней, показали, что LD50 для гидролизата печени при внутривенном введении составила 1,5 г/кг массы животного. В группах животных, получавшихпо 0,5 и 1,0 г/кг, смертельных случаевне было.
В эксперименте с крысами, находящимися на диете с дефицитом витамина Е, у которых развивались некрозпечени, аденин и другие аденозиды,входящие в состав гидролизата печени,обладали антинекротическим действием на печеночные клетки. При лечениигидролизатом печени возрастало кровоснабжение ткани печени [10].
При экспериментальном воспроизведении инфекционного процесса сиспользованием пневмококков, паратифозных микроорганизмов при лечении гидролизатом печени повышаласьвыживаемость гепатоцитов. Гидролизатстимулировал фагоцитоз и образованиеантител [11].
Несмотря на недостаточную современную доказательную базу по клинической эффективности и безопасности,определенные результаты по раннимисследованиям Прогепара доступны.Так, результаты лечения 110 пациентов с помощью внутривенного введения гидролизата печени животныхпоказали эффективность проведениякурсов лечения от нескольких месяцевдо нескольких лет (1956) [12]. Лечение гидролизатом печени повышаловыживаемость пациентов с компенсированным циррозом, что было показано Бауман В. и Кюнкель Б. (1953)[13]. Согласно результатам, опубликованным Йессбергер И. (1956), привведении гидролизата печени здоровым людям усиления образования сульфгидрильных групп не наблюдалось, вто время как у пациентов с циррозомпечени и гепатитом наблюдалось увеличение количества сульфгидрильныхгрупп, что в свою очередь оказывалоположительное действие на белковыйобмен. При применении препаратаПрогепар у пациентов с циррозом печени наблюдалось улучшение состоянияпаренхимы печени, что было подтверждено гистологическим исследованием[14]. В клиническом многоцентровом(82 центра в Японии) двойном слепомплацебо-контролируемом исследовании у 1015 пациентов с хроническимивоспалительными заболеваниями печени показано, что прием Прогепара по2 таблетки 3 раза в день в течение 12недель приводил к улучшению функциипечени. Уже на 8-й неделе приема препарата у пациентов в группе Прогепаранаблюдалась нормализация показателей АСТ/АЛТ (p < 0,01; в сравнении сгруппой плацебо), достоверно уменьшились жалобы на дискомфорт со стороны печени и желудочно-кишечноготракта (p < 0,001), улучшились общеесостояние и гистологическая картина ткани печени по данным биопсии(p < 0,05). Кроме того, в этом исследовании было зарегистрировано всего23 случая развития побочных явлений,в частности в виде жалоб на тошноту(3), чувство распирания в желудке (3),неприятные ощущения в эпигастральной области (2), аллергические реакции в виде сыпи (6), головная боль (2)[15, 16]. Важное положительное свойство Прогепара (как и других гепатопротекторов) – их относительнаябезопасность, характеризующаясяотсутствием серьезного побочного действия и опасности передозировки.
Таким образом, принимая во внимание специфику национальной культуры потребления потенциально гепатотоксичных веществ и вообще склонностьмногих пациентов вести не самый здоровый образ жизни, понятно желаниеврача иметь в своем арсенале средствас гепатопротективным эффектом,восстанавливающие элементы нарушенной структуры, а также функциигепатоцита и гепатобилиарной системыв целом. При этом отношение к гепатопротекторам в медицинском сообществе варьируется от полного неприятиядо рассмотрения в качестве базисныхпрепаратов при любом заболеваниипечени. Поскольку в настоящее времяоснову медицинской идеологии составляет “медицинская практика, основанная на доказанном”, определить,является ли препарат эффективным ибезопасным (в частности, оказывает лигепатопротектор при острых и хронических заболеваниях печени какое-либодействие), могут лишь результаты качественных клинических испытаний. Такили иначе, но призванные сохранять ивосстанавливать поврежденные тканипечен гепатопротекторы на сегодняшний день составляют значительный сегмент фармацевтического рынканашей страны и весьма популярны унаселения. Недавно в России появилсяПрогепар, гепатопротектор животногопроисхождения, имеющий длительную историю применения в Германиии Японии, а теперь он получил шансбыть оцененным российскими врачамии пациентами.
