Вопросы профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) – ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии и осложнений, связанных с этими заболеваниями, неизменно сохраняют свою актуальность, поскольку, несмотря на проводимую современную гиполипидемическую терапию, осложнения атеросклероза лидируют среди других нозологических причин в структуре смертности населения во всем мире. На сегодняшний день общепризнанно, что одним из основных факторов риска развития ССЗ и атеросклероза является дислипидемия. Несомненным является тот факт, что печень играет важную роль в развитии нарушений жирового обмена, поэтому лечение ССЗ предусматривает назначение в т. ч. и гепатопротекторов, применение которых обоснованно с точки зрения патогенеза патологического процесса.
Атерогенные дислипидемии могут развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях они проявляются как семейные (наследственные) нарушения липидного метаболизма и относятся к первичным.
Нарушения липидного обмена, сопровождающие некоторые заболевания, гормональные нарушения или возникающие при приеме лекарственных препаратов (тиазидов, хлорталидона, неселективных β-адреноблокаторов – пропранолола, иммунодепрессантов, половых стероидов, барбитуратов и циметидина), классифицируются как вторичные.
В клинической практике нарушение липидного обмена диагностируется на основании оценки липидного профиля: уровней общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
В настоящее время в качестве стандартной номенклатуры гиперлипидемии используется классификация Фредриксона (1965), утвержденная ВОЗ в качестве международной в 1970 г. (табл. 1). В повседневной практике врач чаще имеет дело с дислипидемией IIa, IIb и IV типов.
Таблица 1.Классификация первичных гиперлипидемий по Фредриксону (1967).
Оптимальные значения липидных параметров, принятых секцией атеросклероза Всероссийского научного общества кардиологов в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике ССЗ, представлены в табл. 2. Эти значения оптимальны для взрослых практически здоровых людей. У больных ИБС, облитерирующими заболеваниями периферических и сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, сахарным диабетом оптимальными уровнями ОХС, ЛПНП являются значения: ОХС ≤ 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и ЛПНП 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) [1].
Таблица 2.Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых людей.
К липидным факторам риска развития атеросклероза относятся:
- гиперхолестеринемия (ОХС > 5 ммоль/л);
- высокий уровень ЛПНП (> 3,0 ммоль/л);
- низкий уровень ЛПВП (< 1,0 ммоль/л у мужчин и < 1,2 ммоль/л у женщин);
- гипертриглицеридемия (ТГ > 1,7 ммоль/л);
- отношение ОХС/ЛПВП >5 – индекс атерогенности.
Коррекция дислипидемии
Терапия дислипопротеидемии (ДЛП) включает немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза и медикаментозную терапию. Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза предусматривают диету (ограничение жиров животного происхождения), коррекцию массы тела, увеличение физической активности, отказ от курения. В проспективных исследованиях показано, что комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от ССЗ на 40 %, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции.
Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена включает:
- ингибиторы ГМК-КоА-(3-гидроксиглютарил-коэнзим-А)-редуктазы (статины);
- ингибитор абсорбции ХС в кишечнике (эзетимиб);
- секвестранты желчных кислот (ионнообменные смолы);
- производные фиброевой кислоты (фибраты);
- никотиновая кислота (никотиновая кислота);
- омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
Важнейшим аспектом медикаментозного лечения больных является снижение уровней ХС и ЛПНП в плазме крови. В настоящее время наиболее распространенными препаратами в лечении ДЛП являются статины – ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
В рандомизированных клинических исследованиях показана высокая эффективность статинов по снижению уровней ОХС и ЛПНП (4S, 1994; WOSCOP, 1995; CARE, 1996; PostCABG, 1997; LIPID, 1998; AFCAPS/ TexCAPS, 1998; HPS, 2002). В тех же исследованиях наблюдали снижение сердечно-сосудистой, а в некоторых – общей смертности. В современных исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина продемонстрирована возможность стабилизации (REVERSAL) и обратного развития (ASTEROID) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.
Кроме основного гиполипидемического эффекта статины обладают рядом плейотропных терапевтических эффектов:
- вызывают антигипертензивный эффект;
- способны вызывать регресс гипертрофии левого желудочка;
- предупреждают злокачественные аритмии у пациентов с имплантированным дефибриллятором;
- предотвращают кальциноз аортального кольца;
- влияют на ангиогенез, дисфункцию эндотелия, атеро- и тромбогенез;
- обладают противовоспалительным действием;
- оказывают иммунодепрессивное действие;
- предотвращают остеопороз и перелом костей;
- предотвращают болезнь Альцгеймера.
Эти эффекты оказались неожиданными, часть из них была обнаружена в специально организованных исследованиях, ряд эффектов выявлен при ретроспективном анализе клинических работ.
Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт их применения многочисленными пациентами. Тем не менее одним из побочных эффектов препаратов этой группы является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксический эффект), в связи с чем статины противопоказаны при болезнях печени. С учетом распространенности хронических заболеваний печени можно предположить, что значительное число пациентов не могут принимать статины даже при наличии показаний к их применению и явном профилактическом эффекте. Кроме того, наличие атерогенной дислипидемии приводит к изменениям функционального состояния печени.
По современным представлениям нарушения функции печени при ДЛП проявляются в виде неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
Понятие НАЖБП четко очерчено и представляет собой патогенетически связанную группу поражений печени, которая включает:
- жировую дистрофию печени (стеатоз);
- жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
- НАСГ с фиброзом (с возможностью прогрессирования и исходом в цирроз печени).
НАСГ – вторая стадия развития заболевания, опасна своим переходом в ряде случаев в цирроз и рак печени (в 60–80 % наблюдений цирроз печени неясной этиологии развивается из нераспознанного НАСГ).
НАСГ разделяют на первичный и вторичный. Основными причинами развития первичного НАСГ являются висцеральное ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия. Причиной развития вторичного НАСГ могут стать лекарственные препараты (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, бруфен и др.), недостаточное питание, в особенности недостаток белка (при обширных операциях на желудке и тонкой кишке, при резком, более 1,5 кг в неделю, снижении массы тела), при некоторых врожденных аномалиях обмена (болезни Вильсона–Коновалова, болезни Вебера–Крисчена).
Патогенез НАСГ до конца не изучен. Существующая модель патогенеза НАСГ – теория “двух толчков” – объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот и развивается стеатоз печени – теория “первичного толчка”. Во время этого процесса происходят реакции окисления свободных жирных кислот, образуются продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реактивные формы кислорода (оксидативный стресс) – теория “второго толчка”. Теория “второго толчка” несет ответственность за появление стеатогепатита, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза, – ПОЛ и секреция цитокинов.
Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что возникновение эндотоксемии при стеатогепатите характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли α, интерлейкина-6, интерлейкина-8) и повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам [2].
По данным ряда исследований, применение статинов полностью безопасно для больных НАЖБП и даже оказывает положительную динамику на уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ). Однако, по нашему мнению, применение гиполипидемических препаратов больными НАЖБП в стадии НАСГ (в отсутствие объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени) увеличивает риск развития лекарственных поражений печени (Л.А. Звенигородская, 1999; Ю.А. Карпов, 2003; О.П. Шевченко, 2003).
Клиническая картина, методы диагностики НАЖБП, ассоциированной с атерогенной дислипидемией
Как и в случаях многих хронических заболеваний печени другой этиологии, у большинства пациентов НАЖБП протекает бессимптомно. Вследствие этого НАСГ часто диагностируют благодаря выявлению патологических отклонений показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы у этих больных (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75 % случаев при осмотре пациента с НАСГ выявляется гепатомеголия.
При лабораторном исследовании наиболее часто выявляется 2–3-кратное повышение активности АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови. Повышение активности щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) при НАСГ также наблюдается достаточно часто.
Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбуминемия имеют место лишь у некоторых больных. Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки НАСГ приведены в табл. 3. Несмотря на несомненный риск при биопсии печени, целесообразность ее проведения бесспорна: во-первых, прогноз НАСГ зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью нарастания печеночной недостаточности; во-вторых, при наличии существенных жировых изменений в печени оценка степени выраженности воспаления и фиброза с помощью ультразвукового метода ненадежна, а применение гиполипидемической терапии увеличивает риск развития лекарственных поражений.
Таблица 3.Основные клинические, лабораторные и инструментальные признаки НАСГ.
У больных атерогенной дислипидемией при гистологическом исследовании выявляются следующие морфологические изменения ткани печени:
- крупнокапельная жировая дистрофия в центролобулярной зоне;
- внутридольковые инфильтраты средней либо низкой степени выраженности, реже – портальное воспаление;
- перисунисоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз;
- перипортальный фиброз (чаще при IV типе ДЛП);
- изменения мелких желчных протоков: перидуктулярная лифоцитарная инфильтрация, перидуктулярный фиброз и пролиферация дуктул (чаще при IIa-типе ДЛП);
- полиморфоз ядер гепатоцитов в перицентральной зоне печеночной дольки с увеличением числа крупных ядер и доли деформированных ядер.
С целью ранней диагностики поражения печени у больных атерогенной дислипидемией рекомендуется проведение комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования при наличии гипертранзаминаземии до 2 норм и/или повышение ГГТП до 3 норм – пункционной биопсии печени.
Терапия статинами должна проводиться с учетом как общей переносимости препарата, так и стадии НАЖБП. У больных дислипидемией и НАЖБП в стадии стеатоза возможно использование препаратов группы статинов (ловастатина, симвастатина, правастатина, аторвастатина, розувастатина). В настоящеевремя наиболее распространенными препаратами являются ловастатин 20–40 мг/сут, симвастатин 20–40 мг/сут (максимум до 80 мг), аторвастатин 20–40 мг/ сут (максимум до 80 мг). Максимальный гиполипидемический эффект наступает через 2–3 недели от начала лечения, следовательно, повышать дозу любого статина необходимо через интервал в 2–3 недели. Плейотропные эффекты статинов и результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 4–9 месяцев от начала приема препарата. В связи с необходимостью длительной терапии требуется тщательный контроль уровня активности печеночных ферментов. Для предотвращения проявления гепатотоксического эффекта статинов целесообразно проводить курсы гепатотропной терапии эссенциальными фосфолипидами курсом по 2 месяца 2–3 раза в год. Применение эссенциальных фосфолипидов способствует нормализации липидного спектра крови, показателей ПОЛ и системы антиоксидантной защиты. Длительное применение эссенциальных фосфолипидов предотвращает развитие фиброза печени и дальнейшее прогрессирование заболевания. Выраженным гепатопротективным эффектом характеризуется адеметионин, обладающий антиоксидантным и детоксицирующим действиями. Курсы терапии – 3–4 раза в год продолжительностью 2–4 недели в дозе 800–1600 мг/сут.
Для коррекции липидного спектра крови больным с сопутствующей НАЖБП в стадии стеатогепатита (повышение уровня трансаминаз более 3 норм) в качестве альтернативной гиполипидемической терапии можно назначать препараты урсодезоксихолевой кислоты в стандартной дозировке 15 мг/кг. Урсодезоксихолевая кислота не только изменяет липидный обмен, но и обладает прямым цитопротективным действием. Минимальный курс терапии – 3 месяца (2–3 раза в год) или длительно (в течение 6–12 месяцев).
Пациентам с НАЖБП в стадии стеатогепатита (гипертрансаминаземия до 3 норм), которые относятся к высокой категории риска развития атеросклероза и/или имеющим высокие уровни ОХС и ЛПНП, назначают комбинированную терапию (статин 20 мг + урсодезоксихолевая кислота 15 мг/кг курсом от 3 до 6 месяцев до нормализации уровня трансаминаз). В последующем переходят на монотерапию статинами с контролем уровня активности печеночных ферментов 1 раз в месяц. При необходимости проводят курсы гепатотропной терапии эссенциальными фосфолипидами длительностью 2–4 недели).
У многих пациентов при монотерапии статинами не удается достичь целевых уровней ОХС и ЛПНП, в связи с чем у них остается повышенным риск развития ИБС и осложнений. Последние исследования подтвердили более агрессивный подход к гиполипидемичекой терапии и принцип “чем ниже –тем лучше”. Для решения этой проблемы раньше шли по пути увеличения дозы статина. Однако известно, что большую часть эффекта снижения статинами уровня ЛПНП обеспечивает начальная доза, а повышение дозы любого статина снижает уровень ЛПНП примерно на 6 % (“правило 6”). Увеличение дозы статина повышает также риск развития побочных эффектов, в т. ч. и гипертрансаминаземию. Увеличение дозы статинов у больных НАЖБП нередко приводит к развитию лекарственных поражений печени. В частности, в исследовании TNT в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, в 6 раз чаще регистрировали более чем 3-кратное повышение уровня трансаминаз по сравнению с группой больных, принимавших 10 мг препарата.
Современные положения основываются на двойном ингибировании синтеза ХС и его абсорбции, применении селективного ингибитора кишечной абсорбции ХС –эзетимиба. Использование комбинации эзетимиб/ статин увеличивает снижение уровня ЛПНП на 40 %, не вызывая повышения уровня трансаминаз. Поэтому у пациентов с высоким риском развития атеросклероза в достижении целевых уровней ЛПНП и снижении побочных эффектов наиболее перспективным и обеспечивающим высокую эффективность является комбинация статина (симвастатин 10 мг) с ингибитором абсорбции ХС (эзетимиб 10 мг). При проведении двойной терапии уже в течение 2 недель удается достичь целевых значений ЛПНП. С учетом финансовой стороны вопроса при достижении целевых уровней ЛПНП возможен переход на поддерживающую терапию эзетимибом в дозе 10 мг через день.
Патогенетически оправданно проведение санации толстой кишки с целью коррекции кишечной микрофлоры (метронидазол 250 мг 4 раза/сут в течение 7 дней) с последующим использованием про- и пребиотиков.
Заключение
- Лечение НАЖБП следует проводить с учетом стадии заболевания (стеатоз, НАСГ, фиброз).
- Гиполипидемическая терапия должна проводиться в комплексе с гепатопротекторами (эссенциальными фосфолипидами).
- При НАЖБП в стадии НАСГ целесообразен прием статина + урсодеоксихолевая кислота.
- Для коррекции атерогенной дислипидемии у больных НАЖБП с целью быстрого достижения гиполипидемического эффекта наиболее эффективна комбинированная терапия (статин +эзетимиб).
Информация об авторе:
Звенигородская Лариса Арсентьевна – доктор медицинских наук, руководитель отдела по изучению метаболического
синдрома ЦНИИ гастроэнтерологии. E-mail: gastroenter@rambler.ru
