Гистамин – один из важнейших медиаторов, относящийся к биогенным аминам и синтезирующийся из аминокислоты гистидина путем декарбоксилирования в тучных клетках и базофилах. Гистамин принимает участие во многих физиологических и патологических процессах в организме человека.
Действие гистамина осуществляется посредством взаимодействия со специфическими гистаминовыми рецепторами, расположенными на клетках различных тканей. Они относятся к обширному семейству рецепторов, ассоциированных с G-белками (GPCRs – G protein-coupled receptors). Группа GPCRs принимает активное участие в трансмиссии внеклеточных сигналов через клеточную мембрану путем специфического распознавания и связывания разнообразных лигандов, таких как белки, ионы, нейропередатчики и даже световые стимулы (фотоны). GPCRs широко представлены в организме и принимают участие во многих процессах – как физиологических, так и патологических, таких как обоняние, вкус, зрение, когнитивные функции, эмоции, иммунный ответ, в т.ч. аллергия, а также в регуляции деятельности сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, дыхательной и других систем организма [1].
К настоящему времени описано четыре типа гистаминовых рецепторов (табл. 1), среди которых наиболее изучены H1- и H2-рецепторы.
В развитии аллергии принимают участие в основном H1-гистаминовые рецепторы, однако к настоящему времени накоплены данные о роли H4-гистаминовых рецепторов при иммунопатологических состояниях, в частности при аллергических болезнях [7–9]. Обсуждается возможность применения препаратов, воздействующих на H4-гистаминовые рецепторы при различных заболеваниях, в т.ч. при аллергии [10]. H2-гистаминовые рецепторы также могут участвовать в развитии аллергических проявлений [11, 12].
Интересно, что все GPCRs обладают конститутивной (спонтанной) рецепторной активностью, т.е. их активность проявляется даже в отсутствие агониста и его связи с рецептором [13]. Это наглядно объясняется моделью равновесного состояния рецептора: одновременного существования его спонтанно активных и неактивных форм. Под воздействием различных агентов может происходить нарушение равновесия и смещение в сторону активации (в случае гистаминовых рецепторов – под воздействием гистамина) или, напротив, в сторону неактивного состояния рецептора (при воздействии блокаторов H1-гистаминовых рецепторов). Кроме того, существуют нейтральные агонисты, которые связываются и с активной, и с неактивной формами рецепторов, сохраняя их равновесное состояние. Исходя из вышесказанного, H1-антигистаминные средства, по сути, являются не блокаторами, а обратными агонистами рецепторов, хотя до настоящего времени традиционно сохраняется привычная терминология [1].
Действие гистамина на H1-рецепторы представлено широким разнообразием клинических проявлений:
- со стороны кожи – отек, гиперемия, ощущение зуда, высыпания;
- верхние дыхательные пути – зуд, чихание, отек слизистой оболочки носа и придаточных пазух, увеличение секреции слизи;
- нижние дыхательные пути – отек стенки бронхов, гиперсекреция и бронхоспазм;
- слизистая оболочка глаз – зуд, гиперемия, отек и слезотечение;
- желудочно-кишечный тракт – боли в животе, рвота, диарея, усиление выработки слизи, пепсина и соляной кислоты;
- сердечно-сосудистая система – системная артериальная гипотензия и нарушение сердечного ритма.
Гистамину принадлежит одна из ключевых ролей в развитии таких аллергических заболеваний, как атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит, крапивница, а также системных анафилактических реакций [14].
Активация H1-гистаминовых рецепторов сопровождается активацией фосфолипазы C, D и A2 что в итоге приводит к высвобождению ионов кальция Ca2+ и, соответственно, к активации функции клетки. Кроме того, повышается активность ядерного фактора kB (NF-kB), что сопряжено с продукцией провоспалительных цитокинов и молекул межклеточной адгезии, таких как P-селектин, ICAM-1 (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1), VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule 1), iNOS, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6. Установлено, что NF-kB играет немаловажную роль в активации лимфоцитов; в частности, способствует дифференцировке Т-хелперных клеток 2-го типа, что особенно актуально при аллергических заболеваниях. Повышенный уровень NF-kB обнаруживается у больных различными типами аллергии, в т.ч. бронхиальной астмой [15]. Таким образом, H1-гистаминовые рецепторы не только участвуют в ранней фазе аллергической реакции, но и обладают более широкими иммунологическими свойствами, в т.ч. играют немаловажную роль в развитии поздней фазы аллергического воспаления. Следовательно, противоаллергическое действие антигистаминных препаратов многопланово и включает в т.ч. противовоспалительный эффект [11].
История создания этих лекарственных средств берет начало с 1937 г., когда был синтезирован первый H1-антигистаминный препарат, который не использовался как лекарственное средство ввиду своей токсичности [16]. Клиническое применение антигистаминных средств началось в 1942 г. с препарата антерган, за которым последовали дифенгидрамин (1945), хлорфенирамин, бромфенирамин и прометазин [17]. Восьмидесятые годы двадцатого столетия ознаменовались активным развитием группы антигистаминных средств, включая появление препаратов второй генерации [18].
H1-антигистаминные средства являются препаратами выбора при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, крапивнице, используются в терапии атопического дерматита, системных аллергических реакций [14, 19, 20].
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено достаточно большое количество H1-антигистаминных средств. Традиционная классификация этих препаратов делит их на две группы: I и II поколений (табл. 2).
Препараты I поколения являются неселективными агонистами H1-гистаминовых рецепторов, нередко проявляя активность в отношении рецепторов других биоактивных аминов, и, соответственно, могут оказывать антихолинергический, анти-α-адренергический и антисеротониновый эффекты. Кроме того, обладая высокой липофильностью, эти препараты хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуют с центральными H1-гистаминовыми рецепторами. Эти свойства обусловливают следующее: H1-антигистаминные средства I поколения часто оказывают седативный эффект (а у ряда больных, напротив, парадоксальное возбуждение), могут вызывать сухость слизистых оболочек, сгущение бронхиального секрета, запор или диарею, тошноту и тахикардию. Хотя надо отметить, что частота подобных эффектов может существенно различаться у разных препаратов и отдельных больных.
Побочные эффекты H1-антиги-стаминных препаратов I поколения могут как носить нежелательный характер, так и быть полезными в ряде клинических ситуаций; например, седация может быть необходимой ряду больных при выраженном кожном зуде. Взаимодействие препаратов с холинергическими рецепторами дополнительно способствует уменьшению зуда и чихания, нередко существенно нарушающих самочувствие больных аллергическим ринитом.
В целях безопасного применения H1-антигистаминных препаратов I поколения врачу следует помнить, что их не следует применять одновременно с антихолинергическими средствами (ингибиторами моноаминооксидазы, синтетическими противосудорожными препаратами, М-холиноблокаторами, нейролептиками, трициклическими антидепрессантами, средствами для лечения паркинсонизма). Соблюдать осторожность больным язвенной болезнью, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, глаукомой [11].
Кроме того, препараты I поколения (клемастин, хлоропирамин) имеют инъекционные лекарственные формы, что делает их незаменимыми при купировании острых аллергических реакций (крапивницы, ангионевротического отека) или для премедикации перед диагностическими и хирургическими вмешательствами [14, 21, 22].
Существенным преимуществом препаратов I поколения остается наличие топических лекарственных форм для интраназального, внутриконъюнктивального и накожного применения (табл. 3).
В настоящее время не рекомендовано широкое использование H1-антигистаминных препаратов I поколения для системного применения, однако их топические формы включены в большинство современных руководств по аллергическому риниту и конъюнктивиту [19, 23]. При применении этих препаратов достигается быстрый (через 15 минут), значимый противоаллергический эффект и практически отсутствуют системные побочные эффекты [21]. Есть исследования, позволяющие предполагать потенциальную противовоспалительную активность топических антигистаминных средств [24].
Единственным H1-антигистамин-ным препаратом накожного применения является диметинден, выпускается он в форме геля и эмульсии, разрешен детям с 1-го месяца. При топическом использовании диметинден проявляет противогистаминное и антикининовое действия, вследствие чего развиваются противозудный и местноанестезирующий эффекты [25]. Таким образом, диметинден можно применять при различных зудящих дерматозах. Вышеперечисленные свойства позволяют использовать накожные формы препарата в лечении солнечных ожогов [26] и при зуде, сопровождающем высыпания при ветряной оспе [27].
Антигистаминные препараты II поколения отличаются селективным воздействием на H1-гистаминовые рецепторы, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, что уменьшает вероятность развития седативного эффекта при их применении. Согласно данным исследований, среди препаратов этой группы при однократном приеме среднетерапевтической дозы связь с центральными H1-гистаминовыми рецепторами менее 0,1 % обнаружена у фексофенадина, при этом в психомоторном тесте эффект этого препарата на ЦНС не отличался от плацебо [28], в то время как цетиризин продемонстрировал связь с H1-гистаминовыми рецепторами в 12,5–25,2 % [29]. Имеются данные, позволяющие предполагать меньшую вероятность развития седативного эффекта у левоцетиризина по сравнению с цетиризином [30] и незначительную – у дезлоратадина [31, 32].
Для антигистаминных препаратов II поколения характерны более высокая аффинность к H1-гистаминовым рецепторам и, соответственно, более длительный эффект по сравнению со средствами I поколения, что позволяет применять большинство из них не чаще одного раза в сутки.
H1-антигистаминные препараты II поколения в настоящее время считаются препаратами выбора при аллергическом рините, крапивнице, других зудящих дерматозах [14, 19, 20, 33–36].
Ряд антигистаминных препаратов проявляет кардиотоксичность: аритмогенную активность вплоть до жизнеугрожающих форм аритмии. В связи с этим во многих странах, в т.ч. и в России, запрещены к применению астемизол и тербинафин. При приеме доз, превышающих среднетерапевтические, удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие аритмий возможны у прометазина [37] и дифенгидрамина [38].
Многие антигистаминные средства метаболизируются в печени с участием цитохрома P450, в связи с чем не рекомендован их одновременный прием с ингибиторами этого фермента: ряд противогрибковых препаратов (итраконазол, кетоконазол), многие макролиды, некоторые антидепрессанты, циметидин и др. [11] Печеночному метаболизму не подвергаются цетиризин и левоцетиризин [39]¸ минимально – фексофенадин [40].
Немаловажное значение в педиатрической практике имеет наличие специальных детских лекарственных форм и возраст-разрешенный диапазон применения препаратов.
В настоящее время в России ни один H1-антигистаминный препарат II поколения не разрешен к применению детьми до 6 месяцев. В этой возрастной категории врач может назначать лишь диметинден и хлоропирамин (с 1 месяца), при этом детская лекарственная форма для перорального применения (капли) есть только у диметиндена. Другие препараты, использующиеся в более старшем возрасте и имеющие детские лекарственные формы, включают цетиризин (капли, сироп), ципрогептадин (сироп), левоцетиризин (капли), лоратадин (сироп, суспензия) и дезлоратадин (сироп).
Таким образом, H1-антигистаминные средства в настоящее время представлены широкой линейкой препаратов, которые могут быть использованы в педиатрической практике с учетом возраста ребенка, типа заболевания, особенностей преморбидного фона и сопутствующей патологии.
