Введение
По данным многочисленных эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах, распространенность сезонного аллергического ринита (АР) колеблется от 1 до 40%, круглогодичного – от 1 до 18% [1]. Сложно составить объективную картину о заболеваемости АР, опираясь на обращаемость пациентов. Эти данные не отражают истинной распространенности АР, т.к. имеется большой пласт пациентов, не обратившихся за медицинской помощью, и больных, у которых АР не выявлен врачами [2]. Несвоевременность диагностики АР очевидна. В нашей стране только 18% пациентов направляются к специалисту в течение первого года после появления симптомов ринита, в трети случаев интервал между появлением симптомов и установлением диагноза составляет 2 года, и более чем у 50% пациентов до верификации этиологии АР проходит 3–4 года и более [2].
АР может провоцировать развитие других заболеваний дыхательных путей и уха. Есть данные, показывающие, что у 24% детей АР стал предрасполагающим фактором развития острого и хронического среднего отита, в 28% случаев – хронического риносинусита. Симптомы ринита присутствуют у 88% больных бронхиальной астмой. В результате АР – это не легкое безобидное заболевание, существенно сказывающееся на качестве жизни больных, а предвестник и предрасполагающий фактор развития более тяжелых, нередко инвалидизирующих заболеваний [3].
При аллергическом рините выявлено изменение микробиоценоза слизистой оболочки носа. Так, у пациентов с АР в отличие от здоровых обнаруживается увеличение общей численности микроорганизмов, относящихся к условно-патогенным. При этом отмечается снижение видового разнообразия стафилококков при увеличении численности золотистого стафилококка. В группе пациентов с АР отмечено увеличение числа штаммов, обладающих высоковирулентными и персистентными свойствами, составляющих пул условно-патогенных микроорганизмов, способных вызывать вторичные воспалительные заболевания носа и носоглотки [4].
Классификация хронических ринитов и АР
В последнее десятилетие появилась концепция фено- и эндотипирования ринита – определение подтипов болезни на основе соответственно клинических проявлений и патофизиологии. На современном этапе изучения хроническиго ринита последний подразделяется на три основных клинических фенотипа: АР, инфекционный ринит и неаллергический, неинфекционный, ринит, который в свою очередь представлен несколькими подтипами. Фено- и эндотипы не имеют четких границ, динамичны и перекрывают друг друга, к тому же способны переходить один в другой, что затрудняет их четкое разграничение.
Классификация на основе эндотипов (эндотип – патобиологический механизм, лежащий в основе формирования болезни) на сегодняшний момент условна, требует более четких характеристик и обновленных научных данных. Возможно, в будущем данная классификация в какой-то мере поможет объяснить наблюдаемую вариабельность клинических проявлений и ответа на проводимое лечение [5].
Классификация форм АР на основе фено- и эндотипов способствует их идентификации и предоставляет обновленные, основанные на фактических данных рекомендации для врачей. Данная концепция является совместной инициативой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (проект PRACTALL). В этом документе описаны фено- и эндотипы ринита, а также представлены и обсуждены методы диагностики и лечения ринита применительно к особенностям заболевания. Рассматривая эффективность лекарственных препаратов для лечения больных АР с позиций доказательной медицины и различные способы их применения (пероральный или топический), пациент может активно участвовать в выборе терапии, в т.ч. и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), после получения от врача необходимой медицинской информации и ее адекватного восприятия [6, 7].
Экспертами был выделен особый фенотип АР – локальный АР (ЛАР). На основании результатов исследований последних лет данный фенотип имеют свыше 47% (47,0–62,5%) больных симптомами ринита, ранее диагностированного как неаллергический, или идиопатический [8]. ЛАР является формой АР с типичными клиническими симптомами и данными анамнеза, но отрицательными результатами клинических исследований (кожных проб) и отсутствием специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) в сыворотке крови. Для ЛАР типичны ринорея, чихание, зуд в носу и заложенность носа, носящие круглогодичный или сезонный характер. Диагностика ЛАР проводится с помощью назальных провокационных тестов с предполагаемыми причинно-значимыми аллергенами [9].
В настоящее время в реальной клинической работе активно применяется классификация АР, в основе которой лежат длительность и тяжесть симптомов, она была предложена консорциумом ARIA, такими международными сообществами, как Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI), Всемирная организация по аллергии (World Allergy Organization; EAACI/WAO, ARIA, 2008, 2010). По этой классификации АР подразделяется на «эпизодический (или интермиттирующий)» (проявления АР беспокоят больного <4 дней в неделю или <4 недель в году) и «персистирующий» (пациент отмечает проявление симптомов заболевания >4 дней в неделю или >4 недель в году) [10].
Персистирующий АР (ПАР) – это хроническое заболевание, в основе которого лежит IgE-опосредованная реакция, вызванная попаданием различных аллергенов на слизистую оболочку полости носа. ПАР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханием и жжением в полости носа, присутствующие более 4 дней в неделю или более 4 недель в году.
Таким образом, ПАР представляет собой наиболее тяжелую и плохо поддающуюся лечению форму ринита, вызванную сенсибилизацией в первую очередь к аллергенам жилищ (клещи домашней пыли, домашние животные [перхоть, слюна, моча, секрет сальных и перианальных желез кошек, собак, морских свинок, лошадей], растения [фикус], плесневые и дрожжевые грибы). У большинства больных ПАР симптомы ринита присутствуют в течение всего года, но их выраженность, как и при интермиттирующей форме, может сильно варьироваться в течение года, сопровождаясь сезонными вспышками. Причиной таких обострений может быть наличие аллергии к пыльце растений или к плесневым грибкам, количество которых в воздухе снижается в зимние месяцы и увеличивается в теплую сырую погоду. Влияние профессиональных факторов усугубляют проявления ПАР, хотя обычно профессиональный АР принято выделять в отдельную нозологическую форму [11].
Многие больные ПАР отмечают внезапное обострение симптомов заболевания после контакта с т.н. триггерными факторами: во время пребывания в сильно запыленных помещениях или в загазованной атмосфере, при контакте с парами бензина на заправочной станции, резкими запахами духов и продуктами бытовой химии, при воздействии табачного дыма. Холодовое воздействие (в частности, охлаждение конечностей), острая пища, эмоциональные нагрузки и стрессовые ситуации также могут провоцировать развитие обострения ринита путем стимуляции неспецифических механизмов назальной реактивности [11].
Обязательно для АР – ухудшение качества жизни, особенно при средней и тяжелой степенях заболевания, наблюдающееся как у взрослых, так и у детей. Возможны нарушения сна вплоть до бессонницы, эмоциональные расстройства, изменения социальной активности, нарушения трудоспособности и учебы. По мнению ряда авторов, АР существенно усугубляет течение синдрома обструктивного апноэ сна [12].
Качество жизни отрицательно коррелировало с количеством симптомов, при этом ПАР оказывал значительно большее, чем интермиттирующий АР, негативное влияние на пациентов. Более 50% обследованных пациентов использовали 2 или более лекарственных препарата для лечения АР [13].
Клиническая картина АР на современном этапе (в соответствии с ухудшением экологической обстановки) неуклонно изменяется с преобладанием тяжелых и смешанных форм. На фоне усиления тяжести заболевания сегодня все чаще отмечаются устойчивые к терапии фенотипы. Тяжелый АР, недостаточно контролируемый при применении адекватной (эффективной, безопасной и приемлемой с точки зрения принципов современных руководств) фармакологической терапии, рассматривают как тяжелую хроническую болезнь верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway disease – SCUAD). Как правило, это пациенты со значительно нарушенным качеством жизни, сна, социального функционирования, обучения и трудоспособности, нередко – с большим количеством сопутствующих болезней. Известно, что АР служит мощным предрасполагающим фактором астмы, также значительно влияние данного заболевания на течение риносинусита, конъюнктивита, среднего отита, бронхита и другой респираторной патологии [14, 15].
Пусковым моментом АР является контакт между причинным аллергеном и слизистой оболочкой полости носа, приводящий к стойкому гиперпроизводству IgE. Выделение IgE происходит в результате сложного взаимодействия между В- и Т-клетками, мастоцитами и базофилами при участии интерлейкинов. Взаимодействие IgE с рецепторами на мембранах тучных клеток и базофилов приводит к выделению в ткани медиаторов воспаления, таких как гистамин, триптаза, простагландин D2, лейкотриены и кинины. Симптомы ринита в раннюю фазу аллергического ответа объясняются действием данных медиаторов на нейрорецепторы и сосуды. Наряду с гистамином важную роль при АР играют метаболиты арахидоновой кислоты – простагландины, тромбоксан А2, лейкотриены, ФАТ (фактор активации тромбоцитов) [12, 16–21].
В настоящее время установлено, что в развитии АР имеют значение и IgE-независимые механизмы. Некоторые аллергены, обладающие протеолитической активностью, вызывают иммунный ответ и секрецию цитокинов и хемокинов, непосредственно активируя эпителиальные клетки. Это приводит к развитию воспаления дыхательных путей независимо от IgE [12].
Обследование и дифференциальный диагноз
Как правило, обследование пациентов предполагает проведение диагностического поиска в несколько этапов. Первый этап – анамнестический (в т.ч. генеалогический) – тщательно выясняются жалобы, история заболевания и жизни пациента. На втором этапе – клиническом – проводятся физикальный, стандартный оториноларингологический осмотры, эндоскопия полости носа, по показаниям – функционально-диагностическое и рентгенологическое исследования, включая компьютерную томографию. Третий этап – цитологическое исследование секрета полости носа. Данные этапы обычно осуществляются оториноларингологом. На четвертом этапе аллерголог осуществляет постановку кожных проб (скарификационным методом или методом «Prick-test»). Для подтверждения результатов кожного тестирования возможно проведение внутриносового провокационного теста с теми аллергенами, на которые получена положительная реакция. Пятый этап – исследование периферической крови, уровня общего и специфического IgE в сыворотке крови [16].
Больные ПАР жалуются обычно на заложенность носа, жжение или зуд в носу, приступообразное чихание, водянистые выделения из носа. В отличие от сезонной формы АР при ПАР затруднение носового дыхания чаще бывает основным симптомом, доставляющим максимальные неприятности больному. Снижение обоняния, головная боль, постоянное неприятное ощущение стекания, отделяемого по задней стенке глотки также более характерны для ПАР. Для уточнения степени тяжести заболевания происходит подробное выяснение у больного влияния ринита на качество его жизни, т.е. насколько они снижают продуктивность работы или учебы, мешают занятиям спортом и активному отдыху, нарушают сон [11].
При передней риноскопии и эндоскопическом исследовании в момент обострения заболевания отмечают значительное количество белого, иногда пенистого секрета в носовых ходах, резкий отек носовых раковин с инъекциями сосудов, а также серый или цианотичный цвет и наличие характерной пятнистости слизистой оболочки. Количество и характер секрета отличаются в разные фазы заболевания: при контакте с аллергеном или при обострении количество секрета увеличивается, после приступа чихания он становится водянистым или пенистым, в фазе ремиссии в полости носа имеется лишь небольшое количество густого слизистого отделяемого. При многолетнем анамнезе заболевания эндоскопическое исследование может выявлять полипозные изменения слизистой оболочки, которые обычно локализуются в области среднего носового хода, или гипертрофию и полипозное перерождение задних концов нижних носовых раковин [11].
АР, особенно его персистирующая форма, дифференцируется с неаллергическим (неинфекционным) ринитом, аспириновой гиперчувствительностью, эндокринным проявлениям (насморк беременных), последствиям инфекционных заболеваний, побочным эффектам системных медикаментов, злоупотреблению местными деконгестантами (медикаментозный ринит) и идиопатическим ринитом.
При постановке диагноза ПАР должны быть исключены такие схожие по проявлениям заболевания, как неаллергический ринит с эозинофильным синдромом – NARES, полипозный риносинусит, муковисцидоз, болезнь Вегенера, для которых характерен стойкий, иногда многолетний характер симптомов. Кроме того, у одного пациента могут сочетаться несколько заболеваний, требующих отдельного подхода [12].
С учетом частого вовлечения в процесс околоносовых пазух, особенно при ПАР, важным моментом в обследовании больных считается проведение компьютерной томографии околоносовых пазух, позволяющей детально оценить анатомические особенности их строения. Порой это оказывается принципиально для определения тактики ведения больных.
Лечение ПАР
Конечно, в идеальном случае в ведении таких пациентов должны принимать участие аллерголог и оториноларинголог. Последний может детально осмотреть полость носа и провести инструментальное обследование, особенно это актуально при развитии смешанных форм ринитов и наличии регионарных сопутствующих процессов. Необходимо учитывать отсутствие достаточного количества аллергологов поликлинического звена с учетом реального числа больных аллергической патологией, в связи с чем основная часть таких пациентов наблюдается врачами различных специальностей. Участие аллерголога обязательно в выявлении причинного аллергена, в лечении больных тяжелым недостаточно контролируемым на фоне адекватной терапии АР, кроме того, только аллерголог может определять показания и проводить АСИТ [16].
Основные принципы терапии пациентов с АР – патогенетический подход, комплексность, этапность (ступенчатость) в проведении лечения и предупреждение возникновения заболевания. Существует три основных метода консервативного лечения ПАР: предупреждение контакта с аллергенами, медикаментозная терапия, антиген-специфическая иммунотерапия. И по строгим показаниям проводится хирургическое лечение.
Несомненно, важный компонент (и самый эффективный) лечения АР – предупреждение контакта с аллергенами. Но при ПАР крайне сложно (если вообще возможно) избежать контакта с аллергенами жилищ, указанными выше. Кроме того, даже при уменьшении концентрации причинных аллергенов и отсутствии симптомов заболевания у пациентов сохраняются воспалительные изменения в слизистой оболочке полости носа. При ПАР не безграничны и возможности АСИТ. Поэтому основное внимание в лечении ПАР уделяется медикаментозной терапии и хирургической коррекции ЛОР-органов с учетом сочетанности ПАР.
Медикаментозная терапия включает препараты групп оральных и интраназальных антигистаминных препаратов, интраназальных кромонов, антагонистов лейкотриеновых рецепторов, интраназальных глюкокортикостероидов. При тяжелом течении рассматривается вопрос терапии омализумабом. К препаратам скорой помощи при ПАР относятся назальные и оральные деконгистанты, антихолинергетики, оральные глюкокортикостероиды.
Красной нитью на всех ступенях и при всех степенях тяжести течения АР проходит применение системных антигистаминных препаратов (АГП).
АГП 1-го типа (Н1-АГП) в настоящее время в качестве базового длительного лечения АР не применяются из-за выраженных побочных эффектов. Принимая во внимание отрицательные свойства АГП I поколения, появились АГП II поколения с повышенной избирательностью и специфичностью, устранены седативность и толерантность к препарату (тахифилаксия).
Cреди Н1-АГП II второго поколения выделяют:
- «метаболизируемые» препараты, оказывающие терапевтический эффект только после прохождения метаболизма в печени с участием изофермента CYP 3A4 системы цитохрома-Р450 с образованием активных соединений (лоратадин, эбастин, рупатадин);
- активные метаболиты – препараты, поступающие в организм сразу в виде активного вещества (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин, фексофенадин) [22].
Не подтверждается утверждение, будто появившиеся в последние годы новые Н1-АГП-средства заведомо эффективнее предыдущих. Работы зарубежных авторов [23] свидетельствуют, что, например, цетиризин обладает более выраженной противогистаминной активностью, чем лекарственные средства II поколения, появившиеся значительно позже.
Следует отметить, что среди Н1-АГП второго поколения цетиризину исследователи отводят особое место. Разработанный в 1987 г., он стал первым оригинальным высокоизбирательным антагонистом Н1-рецепторов, полученным на основе фармакологически активного метаболита ранее известного антигистаминного средства I поколения – гидроксизина. Следует отметить значимую специфичность препарата, поскольку даже в высоких концентрациях он не оказывает блокирующего воздействия на серотониновые (5-НТ₂), дофаминовые (D₂), М-холинорецепторы и α1-адренорецепторы [24]. Цетиризин отвечает всем требованиям, предъявляемым к современным АГП II поколения, и обладает рядом особенностей. Среди всех известных АГП активный метаболит цетиризин имеет наименьший объем распределения (0,56 л/кг), обеспечивает полную занятость Н1-рецепторов и наивысшее противогистаминное действие [24].
Объем распределения можно определить как низкий, когда он меньше, чем объем воды в организме, которая свободно и быстро циркулирует между межклеточной жидкостью (МЖ) и цитозолем. С помощью пробы с антипирином установлено, что объем циркулирующей воды составляет 0,6 л/кг.
Циркулирующая вода в организме включает объем плазмы, МЖ и жидкости, находящейся в состоянии равновесия между МЖ и цитозолем. В случае когда объем распределения ниже, чем объем циркулирующей воды в организме, лекарственное средство не может распределиться равномерно и как следствие – накапливается в одном из ее компонентов [25].
Цетиризин имеет оптимально низкий объем распределения среди доступных АГП ІІ поколения. Благодаря этому он взаимодействует с Н1-рецепторами внеклеточных структур (эндотелий сосудов), что обеспечивает минимальное отрицательное взаимодействие с другими лекарственными средствами, минимальное разнообразие терапевтического эффекта для разных пациентов. Также этот АГП не взаимодействует с рецепторами внутриклеточных структур и, соответственно, обеспечивает минимальный риск дозозависимого токсического действия на органы и ткани [26].
Несмотря на то что цетиризин – один из первых АГП ІІ поколения, разработанный более 20 лет назад, он остается достаточно широко применяемым во всем мире пероральным АГП и его использование в настоящее время рекомендовано фактически всеми международными руководствами по лечению аллергических заболеваний, основанными на принципах доказательности [27].
Цетиризин можно назначать детям с 2-летнего возраста в дозе 2,5 мг/сут (при необходимости – до 5 мг/сут).
У детей школьного возраста (начиная с 6 лет) и подростков цетиризин может применяться без ограничений в той же дозе, что и для взрослых, – 10 мг (1 таблетка) в сутки. На сегодняшний день цетиризин – единственный АГП, в отношении которого есть опыт непрерывного применения детьми в течение более 18 месяцев – так продолжительно препарат применялся в ходе исследования ЕТАС у детей в возрасте 1,5–2 лет [28].
Рассматривая проблему антибактериальной терапии при АР, следует отметить, что в данном случае следует осторожно относиться к использованию β-лактамных антибиотиков. Необходимо помнить, что антибиотики вообще являются одной из самых частых причин лекарственной аллергии, при этом наиболее часто вызывают развитие АР как раз β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы). При этом все β-лактамы содержат 4-членное кольцо, которое является общей антигенной детерминантой, что обусловливает явление перекрестной аллергии внутри этой группы антибиотиков [17].
Таким образом, на первый план при проведении антибактериальной терапии острого бактериального воспаления верхних дыхательных путей на фоне АР выходят макролиды – в силу своей природы одна из наименее опасных в плане аллергии групп антибиотиков. Аллергические реакции на макролиды встречаются менее чем в 0,5–1,0% случаев и проявляются в легкой степени – в виде кожных форм (крапивницы и макулопапулезных экзантем) [17]. А при обострении хронического бактериального воспаления ЛОР-органов (только у взрослых) предпочтение отдается респираторным фторхинолонам ввиду высокой резистентности значимой флоры к макролидам.
Поскольку воспалительные процессы в полости носа и околоносовых пазухах при заболеваниях инфекционного и аллергического характера объединены единым патогенетическим механизмом, включающим выброс медиаторов воспаления и высвобождение гистамина, целесообразно во всех этих случаях, включая легкие формы, проводить лечение препаратами, обладающими антигистаминным и противовоспалительным эффектами, т.е. антигистаминными средствами.
Хирургическое лечение
Потребность в хирургическом лечении при АР возникает, во-первых, при аномалиях анатомического строения (искривление перегородки носа, патологические варианты пневматизации решетчатого лабиринта), делающих течение ринита персистирующим и не позволяющих добиваться адекватного эффекта от консервативного лечения. В этом плане операции по поводу гребня или шипа перегородки носа или буллы средней носовой раковины можно рассматривать как меру профилактики дальнейшего развития и утяжеления течения заболевания. Задачей оториноларинголога служит выявление таких аномалий и их устранение уже на ранней стадии заболевания [11].
Вторая ситуация, когда возникает потребность в хирургическом вмешательстве, – это необратимая гипертрофия нижних носовых раковин, нередко развивающаяся при многолетнем течении ПАР. Операция в этом случае должна быть минимально инвазивной и выполняться на фоне курса медикаментозного лечения, чтобы не провоцировать манифестацию бронхиальной астмы. Предпочтение отдается щадящим подслизистым методам воздействия, таким как вазотомия, подслизистая остеоконхотомия, ультразвуковая, лазерная, радиохирургическая или шейверная конхотомия. Хирургическое вмешательство при ПАР должно выполняться после исследования функции внешнего дыхания и обязательно на фоне курса десенсибилизирующего лечения [11].
Заключение
Таким образом, идеальный подход к лечению пациентов с АР должен быть индивидуализированным, с особым вниманием следует относиться к идентификации и исключению триггеров во всех случаях АР. Современная фармакотерапия АР, рекомендованная международными согласительными документами, высокоэффективная безопасная и имеет четкий алгоритм действий, соблюдение которого может позволять избегать проблем в ведении пациентов. Использование в лечении АР современных АГП последнего поколения позволяет повышать эффективность терапии, предупреждать развитие осложнений и хронизацию заболевания, тем самым сокращать экономические затраты. На сегодняшний день препараты цетиризина – достойные представители антигистаминных средств, которые удерживают прочные позиции на мировом фармацевтическом рынке, обладают весомой доказательной базой, что позволяет обеспечивать пациентов аллергологического профиля эффективными, безопасными и доступными препаратами. К сожалению, в настоящее время АР не может быть полностью вылечен, но благодаря стандартизированной комплексной профилактике и лечению пациенты могут хорошо контролировать свое заболевание, что безусловно позитивно сказывается на качестве их жизни.
