Обоснование
Гиперкальциемия (ГК) служит проявлением широкого спектра наследственных и приобретенных состояний, встречающихся в терапевтической и педиатрической практике [1]. Симптомы ГК малоспецифичны, поэтому часто интерпретируются неверно. Дифференциально-диагностическое значение имеет определение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), что позволяет выделить две основные группы заболеваний, протекающих с ГК: ПТГ-зависимые и ПТГ-независимые [1]. ПТГ-независимая ГК у детей встречается чаще, причиной которой являются гипервитаминоз D, гранулематозные и онкологические заболевания, идиопатическая инфантильная ГК (ИИГК), синдром Вильямса и др. [2].
ИИГК – редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, причиной которого являются мутации в гене CYP24A1, кодирующем 24-гидроксилазу, ответственную за инактивацию 25(ОН)D и 1,25(ОН)2D [3].
По данным K.P. Schlingmann et al. (2018), выявлено, что у большинства пациентов с идентичными дефектами гена CYP24A1 появление симптомов ГК может отмечаться в любом возра-сте. Интересно, что небольшой набор мутаций в гене CYP24A1 обнаруживается с высокой частотой у пациентов кавказского происхождения [4].
В настоящее время дефекты в гене CYP24A1 могут быть обнаружены не у всех детей с ИИГК. Возможно, это связано с тем, что патологические варианты могут находиться за пределами кодирующей области гена, поэтому перед проведением генетического исследования целесообразно определить уровень метаболитов витамина D, т.к. низкий уровень 24,25(OH)2D и высокое соотношение 25(OH)D/24,25-(OH)2D свидетельствуют о наличии нарушения инактивации 25(ОН)D [5].
В статье представлен диагностический поиск причин ПТГ-независимой ГК у родных брата и сестры, наиболее вероятно связанной с нарушением инактивации витамина D вследствие мутации гена CYP24A1.
Клинический случай 1
Мальчик 2 лет 8 месяцев кавказского происхождения поступил в педиатрическое отделение ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ с жалобами на запор, эпизоды рвоты съеденной пищей, снижение массы тела на 2 кг, полидипсию, снижение аппетита.
Анамнез жизни: ребенок от 1-й беременности, первых срочных родов на сроке 39–40 недель. Беременность протекала без особенностей. Масса тела ребенка при рождении – 2800 г, длина тела – 52 см. С рождения на грудном вскармливании. С целью профилактики рахита с 2 месяцев до 1,5 года принимал холекальциферол (Аквадетрим) в дозе 1000 МЕ в сутки, с 1,5 года до 2 лет 8 месяцев – 500 МЕ/сут.
Из анамнеза заболевания известно, что с 2,5 лет у ребенка отмечался запор: стул 1 раз в 3–4 дня, оформленный, твердый, сухой без примесей, акт дефекации безболезненный. Наблюдался амбулаторно, принимал лактулозу 10–15 мл ежедневно, на фоне приема которой стул был нерегулярным (1 раз в 2–3 дня). В связи с отсутствием эффекта от терапии в возрасте 2 лет 8 месяцев поступил в ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ. При поступлении состояние ребенка тяжелое за счет нутритивного дефицита. Физическое развитие: масса тела – 11 кг (z-score 1,85); рост – 93 см (z-score 0,34), масса тела к росту (z-score -2,57). Ребенок вялый. Кожные покровы бледные, чистые, сухие. Тургор мягких тканей снижен. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Дыханиe пуэрильное, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, безболезненный, увеличен в объеме за счет мышечной гипотонии, вздутия петель кишечника. Печень и селезенка не увеличены. Мочеиспускание не нарушено. Стул со склонностью к запору.
По данным проведенного лабораторного обследования отмечено повышение уровня лейкоцитов (12,46×109/л), ускорение СОЭ (47 мм/ч), повышение уровня общего кальция до 3,47 ммоль/л (норма – 2,1–2,6 ммоль/л) и повышение ионизированного кальция до 1,872 ммоль/л (норма – 1,1–1,3 ммоль/л) при нормальном уровне фосфора (1,36 ммоль/л), снижение уровня ПТГ до 1,2 пг/мл (норма – 15–65 пг/мл). Общий анализ мочи без патологических изменений. Функция почек сохранена: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) – 115,93 мл/мин/1,73 м2.
Данные инструментального обследования: при рентгенографии левой кисти в прямой проекции отмечено опережение костного возраста на 1 год 4 месяца, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости – умеренное увеличение правой доли печени, УЗИ почек – увеличение размеров обеих почек, эхо-признаки нефрокальциноза.
Выявленные изменения в виде сочетания ГК и гипопаратиреоза требовало проведения дифференциально-диагностического поиска (см. таблицу). Ребенку проведен анализ на уровень 25(ОН)D, выявлено повышение его уровня более 160 нг/мл. Поскольку развитие ПТГ-независимой ГК у пациента было связано с повышением уровня 25(ОН)D, в плане дифференциального диагноза рассматривались следующие состояния: интоксикация витамином D, синдром Вильямса, ИИГК (мутация CYP24A1). Фенотипические признаки в виде «лица эльфа», характерные для синдрома Вильямса, у мальчика отсутствовали.
С учетом отсутствия факта передозировки витамином D3 в анамнезе, наличия повышенного уровня 25(ОН)D крови на фоне приема субпрофилактической дозы холекальциферола (500 МЕ) с ГК, супрессией секреции ПТГ и эхо-признаками нефрокальциноза ребенку выставлен предварительный диагноз «ИИГК, связанная с мутацией гена CYP24A1».
Для подтверждения диагноза проведена телемедицинская консультация с ФГБУ НМИЦ эндокринологии Минздрава РФ: рекомендовано молекулярно-генетическое исследование – секвенирование гена CYP24A1. При молекулярно-генетическом обследовании в гене CYP24A1 релевантных вариантов обнаружено не было, что не исключает диагноз, в связи с чем запланировано проведение секвенирования экзома.
В период госпитализации с целью коррекции ГК ребенку отменен прием холекальциферола, проведена инфузионная терапия физиологическим раст-вором и 5%-ным раствором глюкозы, фуросемид. На фоне терапии отмечена положительная динамика: стал активнее, восстановился аппетит, прибавил в весе +110 г, рвоты нет, стул самостоятельный ежедневный, снижение уровня ионизированного кальция до 1,482 ммоль/л (норма – 1,1–1,3 ммоль/л). Ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии с рекомендациями: строгое ограничение продуктов и препаратов, содержащих кальций и витамин D, умеренно повышенный питьевой режим 1,5 л/сут, ограничение времени пребывания на солнце, контроль уровня ионизированного кальция и 25(ОН)D, регулярный контроль функции и УЗИ почек.
При контрольном обследовании через месяц соблюдения рекомендаций достигнута нормокальциемия (2,4 ммоль/л), уровень 25(ОН)D снизился до 110 нг/мл.
Клинический случай 2
Девочка 1 года 1 месяца (родная младшая сестра пациента 1) поступила в педиатрическое отделение ГАУЗ ДРКБ МЗ РТ одновременно с братом. При поступлении отмечались жалобы на отсутствие прибавки массы тела, задержку психомоторного развития: голову держит с 3 месяцев, сидит и ползает с 8 месяцев, встает у опоры с 11 месяцев, не ходит. Со слов мамы, девочка принимала профилактическую дозу холекальциферола (Аквадетрим): с 1 месяца до 1 года 1000 МЕ/сут, далее – 1500 МЕ/сут в течение 1 месяца.
При объективном осмотре: состояние средней степени тяжести за счет задержки физического развития. Положение активное. Масса тела – 7,3 кг.
Самочувствие удовлетворительное. По органам и системам без особенностей.
При лабораторном обследовании отмечено ускорение СОЭ до 30 мм/ч, уровни общего кальция (2,32 ммоль/л) и фосфора (1,69 ммоль/л) были в пределах нормальных значений.
В связи с подозрением на редкое генетическое заболевание (мутацию CYP24A1) у брата принято решение провести детальное лабораторное обследование. Выявлено незначительное повышение уровня ионизированного кальция – до 1,321 ммоль/л, снижение уровня ПТГ до 1,2 пг/мл, повышение уровня 25(ОН)D до 122 нг/мл.
На рентгенограмме левой кисти в прямой проекции костный возраст соответствовал 2–2,5 лет. По УЗИ почек определялось увеличение размеров обеих почек, значительное повышение эхогенности.
Несмотря на то что по данным лабораторно-инструментального обследования определялись изменения в виде ГК легкой степени, вторичного гипопаратиреоза, гипервитаминоза D, нефрокальциноза, самочувствие девочки оставалось удовлетворительным. При выписке с целью профилактики развития ГК и нормализации уровня 25(ОН)D даны рекомендации по отмене приема холекальциферола и ограничению продуктов, содержащих кальций и витамин D.
Обсуждение
В представленных нами клинических наблюдениях продемонстрированы два пациента, родные брат и сестра, со схожими лабораторно-инструментальными изменениями в виде ГК, гипервитаминоза D, супрессии секреции ПТГ, признаков нефрокальциноза, опережения костного возраста.
Оба ребенка получали препараты холекальциферола в дозе, не превышавшей профилактическую, мать детей факт передозировки витамином D категорически отрицала. Первые симптомы ГК у мальчика начали проявляться в 2,5 года, у девочки заболевание протекало бессимптомно на фоне нормального уровня общего кальция. Так как у старшего брата была заподозрена ИИГК, было проведено секвенирование гена CYP24A1, результат которого был отрицательным. Но по данным J. Madsen (2018), отрицательный результат молекулярно-генетического исследования в гене CYP24A1 не исключает диагноза ИИГК, т.к. дефект гена CYP24A1 может быть не выявлен в связи с тем, что на сегодня зарегистрировано ограниченное число мутаций данного гена [6]. У девочки выявлены признаки ПТГ-независимой ГК в виде незначительного повышения уровня ионизированного кальция, снижения уровня ПТГ и повышения уровня 25(ОН)D. Молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза в работе.
С целью подтверждения диагноза, по данным A. Dauber (2012), при подозрении на нарушение инактивации витамина D всем детям показано определение неактивного метаболита 24,25(ОН)D2 и соотношения 25(OH)D/24,25-(OH)2D. Несмотря на то что в настоящее время генетический диагноз не подтвержден, дети находятся на динамическом диспансерном наблюдении: проводится мониторинг уровня кальция, витамина D, контроль функции и УЗИ почек.
Заключение
Представленный нами семейный случай демонстрирует, что при наличии симптомов, характерных для ГК, важно своевременно ее заподозрить, т.к. ранняя диагностика и вовремя начатая терапия пациентов с ГК позволяют избегать развития нефролитиаза и мочекаменной болезни.
Необходимо помнить, что на фоне приема профилактических доз витамина D в редких случаях может возникать ГК в результате мутации гена CYP24A1.
Диагноз ИИГК требует генетического подтверждения, но отрицательный результат не исключает диагноза, поэтому рекомендовано провести секвенирование экзома.
Согласие пациента. Мать пациентов, представленных в данном клиническом случае, добровольно дала согласие на публикацию персональной медицинской информации.
