Введение
Охлаждение интереса к профилактической медицине стало одной из тенденций последнего времени. Однако, как писал Н.И. Пирогов, “будущее принадлежит медицине предупредительной”. В этом контексте не стал исключением и первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). На современной карте мира эпидемиология заболевания по странам разительно отличается. И причиной тому являются не местные особенности распространения заболевания, как может показаться на первый взгляд. В мире ежегодно выявляют 4 млн больных ПГПТ [30, 33, 48]. Это заболевание входит в тройку самых распространенных эндокринных болезней, уступая лишь сахарному диабету и заболеваниям щитовидной железы [5–7, 11, 14, 17, 21–26]. В ряду причин гиперкальциемического синдрома ПГПТ занимает второе место после онкологических заболеваний [16, 37, 45, 51].
Всего несколько десятков лет назад масштаб ПГПТ не был столь велик. Заболевание выявляли только на основании клинической картины. По статистике Riggs (1963), из 380 наблюдений успешного удаления аденом околощитовидных желез (ОЩЖ), выполненных в клинике Mayo, в 45 наблюдениях диагноз был установлен случайно. На заре инструментальной диагностики ПГПТ основным методом подтверждения диагноза стала рентгенография костей. Однако уже в 1933 г. Albright установил, что показанием к
лечению может быть поражение не только костей, но и почек. В результате было зарегистрировано десятикратное увеличение числа вмешательств на ОЩЖ. Hellstrom (1963) с 1930 по 1949 г. выполнил 19 операций, с 1950 по 1959 г. число их возросло до 102, а к 1963 г. было выполнено уже 153 вмешательства. В первой половине XX в. гиперпаратиреоидный нефролитиаз выявлен среди 75–80 % пациентов с соответствующим заболеванием, а к 1980-м гг. частота этого осложнения уменьшилась до 41 % (от 4 до 68 %, по разным данным). При этом доля ПГПТ в структуре мочекаменной болезни
неизменно находится на уровне 5–7 % [1, 2, 10, 30, 37, 46, 51].
После того как в 1970-х гг. широкое распространение получил скрининг гиперкальциемии, открылись
невиданные до того масштабы ПГПТ [27, 29, 30, 33]. Это обстоятельство вынудило скорейшим образом усилить медицинскую помощь больным, которые ранее были обречены на симптоматическое лечение. Разыгравшаяся “эпидемия” ПГПТ привела к первой по величине волне оперативных вмешательств на ОЩЖ [30, 32].
Эффект скрининговых мероприятий ежеквартально демонстрируется группой исследователей клиники Мейо [38, 39, 52]. По их данным, в 1974–1982 г. частота ПГПТ составляла 82,5 на 100 тыс. человек, в 1983–1992-х – 29,1, в 1993–2001 гг. – 21,6. В странах Запада, несмотря на уменьшение числа новых
наблюдений ПГПТ, хирургическая активность еще остается на высоком уровне и альтернативы хирургическому лечению пока еще нет [38, 41, 42, 49, 50, 52]. В некоторых странах “эпидемия” ПГПТ еще не начиналась.
Сегодня этим заболеванием страдает примерно 1 % взрослого населения планеты, а распространенность составляет от 20 до 200 новых наблюдений на 100 тыс. человек [16, 37, 45, 51].
Риск ПГПТ возрастает до 2 % после 55 лет, при этом женщины страдают в 2–3 раза чаще (мужчины – 1 : 2000, женщины в постменопаузе – 1 : 500) 34, 43, 45, 50]. В США ежегодно регистрируется около 100 тыс. наблюдений ПГПТ, частота составляет 15,4 на 100 тыс., а среди пожилых – 150 на 100 тыс.
человек [45].
В РФ должного внимания ПГПТ не уделяют [6, 7, 14, 17, 21–26]. По данным ФГУ ЭНЦ, в котором эту проблему активно стали изучать с 2004 г., пик заболеваемости по анализу обращений был зафиксирован в 2007 г. В результате заболеваемость в Москве в 2007 г. составила 2,42 на 100 тыс., а в 2009-м – 3,1 на 100 тыс. человек. Как отмечают авторы, это в десятки раз меньше, чем результаты широких эпидемиологических исследований за рубежом. Соотношение мужчин и женщин составило 1 : 8 [6, 7, 14, 17, 21].
В России, по мнению некоторых авторов, вплоть до 2000 г. практически не выявляли и не лечили малосимптомные формы ПГПТ, в то время как осложненные формы заболевания наблюдали среди 85–90 % оперированных пациентов с ПГПТ. По последним отечественным данным, доля мани
фестных форм минимум сопоставима с долей малосимптомных [6, 7, 17, 21, 23]. По статистическим расчетам специалистов ФГУ ЭНЦ, основная доля пациентов с ПГПТ в России имеет манифестную форму ПГПТ (до 79 %), что связано с поздним выявлением заболевания. По данным тех же авторов, распространенность ПГПТ (по отдельным населенным пунктам РФ) составляет 0,003 %. Таким образом,
сравнив данные о распространенности ПГПТ в РФ сегодня с данными США в эпоху “эпидемии”, можно сделать вывод о наличии минимум 30-кратной разницы.
Кроме того, большинство зарубежных авторов в отличие от отечественных указывают на то, что в последние десятилетия клинически выраженные формы ПГПТ стали казуистикой. Основной группой пациентов являются женщины в климактерическом периоде с бессимптомной формой болезни [27, 29–31, 36, 40–42, 44, 45, 50, 52]. Риск преждевременной смерти и инвалидизации среди этой категории больных выше, чем в популяции. Причиной могут быть как уже известные нарушения функции почек и высокий риск переломов костей, так и развитие других заболеваний в результате хронических метаболических расстройств. В последнее время получены данные о высокой вероятности развития у пациентов этой категории нарушений жирового и углеводного обмена, ожирения, более частом выявлении сахарного диабета 2 типа [3–6, 14, 22, 31, 41, 45, 48].
Эффективность лечебно-профилактических мероприятий можно наблюдать не только на основании последних сводных статистических данных разных стран (со скринингом кальция и без него), но и по результатам сравнительных ретроспективных исследований западных авторов (до и после внедрения скрининга кальция; табл. 1) [31].
Таким образом, в последнее десятилетие в мире стал отчетливо проявляться диссонанс клинического
течения ПГПТ. В регионах, в которых диагностика ПГПТ находится на должном уровне, осложненное течение заболевания – редкость, но выявляют бессимптомный ПГПТ [27–30, 42, 45, 46, 51]. Ввиду изменения клинического течения ПГПТ Национальным институтом здоровья США (NIH) в 1990 г. были разработаны, а в 2002-м пересмотрены критерии хирургического лечения бессимптомной формы
(табл. 2) [28].
Таблица 2. Критерии хирургического лечения бессимптомного ПГПТ.
Результатом внедрения критериев 1990 г. стало развитие своеобразного “catch-up”-эффекта, обусловленного ростом оперативной активности на фоне относительной стабилизации эпидемиологии заболевания. В 2002 г. показания к хирургическому лечению были незначительно расширены в связи с появлением проспективных данных, свидетельствующих о трансформации бессимптомной формы
ПГПТ в манифестную с течением времени [32, 36,47, 48].
В США неспецифическую клиническую картину ПГПТ наблюдают среди 80 % больных. Некоторые специалисты пытаются выделить у таких пациентов жалобы, негативно влияющие на качество жизни: депрессия, плохое самочувствие, хроническая усталость, пониженная мотивация в решении задач дома и на работе, снижение социального взаимодействия, хроническая боль, особенно в нижних конечностях. Эти жалобы предлагают рассматривать как разновидность симптомов ПГПТ, поскольку 60 % пациентов в сроки от 10 дней до 1 года после операции отмечают улучшение самочувствия и настроения, увеличение мышечной силы и физической активности [47].
Тем не менее ни единого мнения о рекомендациях NIH США, ни четкого определения бессимптомной формы до сих пор нет, в т. ч. и в странах Запада [31, 32, 35, 41, 44]. До настоящего времени не выявлено ни одного надежного предиктора прогрессирования заболевания (AACE/AAES Position
Statement, 2005).
Цель настоящего исследования в оценке современного состояния скрининга ПГПТ в РФ на основании анализа зарубежного опыта и изучения особенностей клинического течения заболевания, степени гормональных и электролитных расстройств у пациентов, прошедших хирургическое лечение.
Материал и методы
Ретроспективно и проспективно были изучены результаты хирургического лечения ПГПТ у 92 пациентов с 1998 по 2009 г. За тот период отмечено ежегодное двукратное увеличение числа оперативных вмешательств по поводу ПГПТ.
Диагноз формулировали на основании клинико-патогенетической классификации, принятой в нашей
клинике, основанной на работах как отечественных, так и зарубежных специалистов [1, 5, 6, 11, 13, 14, 17, 21, 31, 48]. При оценке клинической картины ПГПТ мы выделяем 4 формы гиперпаратиреоза (костную, почечную, костно-почечную и немую) и 5 метаболических расстройств, обусловленных
как заболеванием, так и электролитными расстройствами (табл. 3). Форма ПГПТ является отражением прямого гормонального поражения почек и костей.
Таблица 3. Течение метаболических нарушений в соответствии с формой ПГПТ среди оперированных пациентов.
Для оценки костной формы проведены двуэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия и стандартная рентгенография костей скелета. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика сниженной МПКТ осуществлена на основании стандартного отклонения (SD) по Т-критерию (от -1 до -2,5 SD –
остеопения, менее -2,5 – остеопороз).
Почечная формя дополнительно установлена по данным УЗИ и урографии. Для исключения хронической почечной недостаточности, онкологических заболеваний, гипопротеинемии, наследственной патологии, сопровождающейся гиперпаратиреозом, проведен анализ соответствующих показателей, в т. ч. АКТГ, соматотропный гормон, тиреотропный гормон, пролактин, инсулин, катехоламины мочи, кальцитонин, проба Реберга, суточная экскреция электролитов.
Патоморфологическое исследование всех образцов удаленной ткани ОЩЖ выполнено на кафедре патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Морфологические изменения в ОЩЖ оценены на основании общепринятых критериев. Мы выделяем солитарное, одиночное поражение
ОЩЖ при ПГПТ (аденома или рак) и множественное поражение ОЩЖ (диффузная или диффузно-узловая гиперплазия).
Оценка широты распределения выполнена в виде среднеарифметического (М) и ее выборочного стандартного отклонения (± s) или в виде медианы (Ме ± s) с описанием интерквартильного интервала.
Результаты и обсуждение
Среди оперированных пациентов женщин было 80 (87,6 %), мужчин – 12 (12,4 %). Средний возраст женщин составил 58,9 ± 9,2, мужчин – 53,1 ± 10,5 года. В возрасте менее 50 лет был 21 пациент. Уровень кальция в крови до операции варьировался от 1,07 до 2,84 (1,54 ± 0,26) ммоль/л, что в 1,16 раза превышает допустимый предел нормальных значений этого показателя (1,32 ммоль/л). Уровень общего кальция крови до операции варьировался от 2,24 до 4,65 (2,75 ± 0,34) ммоль/л, что в 1,03 раза превышало допустимый предел нормальных значений этого показателя (до 2,65 ммоль/л).
Повышение уровня интактного паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови у оперированных больных составило от 82 до 4790 пг/мл. Медиана ПТГ была равна 250 пг/мл, что в 3,47 раза выше верхней границы нормы (72 пг/мл). Интерквартильный размах составил 173 и 430 пг/мл. При высоком уровне общего кальция ионизированная форма была повышена у всех пациентов. Были выявлены 36 (39,1 %) больных с нормальными показателями общего кальция крови, т. е. с нормокальциемическим ПГПТ.
Среди этих пациентов уровень ионизированного кальция (Са2+) был выше допустимых значений для 26 человек. Было выделено четыре клинические формы ПГПТ и пять симптомов метболических расстройств, связанных с нарушением обмена кальция (табл. 3).
В целом можно отметить, что при смешанной (костно-почечной форме) ПГПТ наблюдали более яркую клиническую картину вплоть до гиперкальциемического криза. Поражение скелета при ПГПТ проявлялось гиперпаратиреоидной остеодистрофией и диффузным остеопорозом, реже – патологическими переломами, “коричневой” опухолью нижней челюсти и кистами. При почечной форме ПГПТ выявлены мелкие конкременты в одной или двух почках, коралловидные камни. Весьма
часто в анамнезе были отмечены литотрипсии, стентирование мочеточников и пиелолитотомии.
Вместе с тем клиническая форма заболевания не всегда соответствует уровню кальция крови. У всех пациентов с “немой” формой заболевания наблюдали гиперкальциемию (увеличение уровней общего кальция и Са2+), медиана ПТГ составила 223 пг/мл (значения: 165–196–250–1050 пг/мл).
Наконец у всех пациентов с нормокальциемическим ПГПТ наблюдали поражение костей и почек, а также признаки метаболических расстройств.
При плановом гистологическом исследовании аденома ОЩЖ диагностирована у 50 (54,35 %) пациен-
тов, гиперплазия – у 30 (32,61 %), рак ОЩЖ – у 6 (6,52 %), клетки ОЩЖ – у 3 (3,26 %) больных. В 3 (3,26 %) наблюдениях ткани ОЩЖ не выявлено.
Большинство пациентов, которым была выполнена операция, находились в возрасте 41–60 лет. В этой группе отмечено превалирование солитарных новообразований ОЩЖ, в т. ч. рака, особенно у мужчин. В более старшей возрастной группе пациентов мужского пола практически не наблюдали, а у
женщин отмечено увеличение частоты рака ОЩЖ на фоне малоизменившегося соотношения между солитарным и множественным поражениями. Следует подчеркнуть факт малого числа оперативных вмешательств у пациентов 21–40 лет. Пациентов с осложненным ПГПТ до 50 лет было 20, из них аденома ОЩЖ выявлена у 10, гиперплазия – у 6, рак – у 2, другая ткань – у 1 больного.
Заключение
На протяжении 85 лет стандартом лечения ПГПТ служит паратиреоидэктомия (ПТЭ). Солитарное новообразование ОЩЖ является моноклональной опухолью, удаление которой приводит к излечению пациента. При гиперплазии ОЩЖ возможна паллиативная субтотальная ПТЭ (удаление трех и резекция четвертой ОЩЖ). Карцинома ОЩЖ требует иссечения единым блоком с долей щитовидной
железы, селективной лимфаденэктомией или без нее. Эффективность такой тактики хирургического лечения в условиях специализированного стационара может достигать 90–98 %. Частота осложнений составляет 1–2 % [5, 11, 13, 20, 30, 32, 49].
Длительное симптоматическое лечение приводит к запоздалой диагностике и более тяжелому течению заболевания. На базе несвоевременного хирургического лечения отдаленные результаты закономерно ухудшаются [2, 8, 9, 11–16, 18, 19, 21, 32–34]. В РФ ПГПТ протекает с тяжелыми
осложнениями, при этом диагностика заболевания запаздывает на 10–20 лет. От масштаба проводимых скрининговых и профилактических мероприятий зависит своевременность хирургического лечения, а следовательно, и отдаленные результаты.
Историческое развитие паратиреоидологии показало, сколь значимыми могут быть профилактические мероприятия, а многолетний опыт ряда западных стран это подтверждает. Страны, в которых скрининг гиперкальциемии набирает обороты, находятся на пороге “эпидемии” ПГПТ. В их ряду и Россия.
Диагностика и лечение ПГПТ являются одной из междисциплинарных проблем. Для формирования объективного мнения о статусе ПГПТ в РФ необходимы более широкие клинические исследования и формирование единой информационной базы пациентов с этим заболеванием.
Скрининг гиперкальциемии порождает необходимость более трудоемкой дифференциальной диагностики гиперкальциемического синдрома, однако универсальность и доступность метода, как показывает зарубежная практика, окупаются сторицей.
Выводы
1. Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о низкой частоте выявления ПГПТ в РФ.
2. Клиническое течение ПГПТ в РФ по сравнению с западными странами отличается большим числом осложненных форм (96 %, по нашим данным).
3. Единственным методом лечения ПГПТ является хирургический.
4. Число проводимых паратиреоидэктомий (как в нашем учреждении, так и в ряде отечественных центров) в десятки и сотни раз меньше по сравнению с зарубежными коллегами.
5. Низкая хирургическая активность обусловлена отсутствием в РФ мероприятий по раннему выявлению ПГПТ.
6. Скрининг гиперкальциемии является ведущим в выявлении ПГПТ.
Своевременная и непрекращающаяся хирургическая помощь – залог исчезновения осложненных форм
ПГПТ.
