ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Возможности преодоления гормонорезистентности у пациенток с метастатическим HR+ HER2- раком молочной железы при применении препарата алпелисиб в различных подгруппах в условиях реальной клинической практики

Орлова Р.В., Глузман М.И., Вахитова А.А.

1) Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет, кафедра онкологии, Санкт-Петербург, Россия; 2) Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, Россия
Обоснование. Несмотря на значительные успехи в лечении люминального метастатического рака молочной железы (мРМЖ), данное заболевание по-прежнему остается самой частой причиной смерти от злокачественных новообразований у женщин. Одной из наиболее частых причин развития гормонорезистентности является мутация PIK3CA, которая возникает у 40% пациенток и является фактором неблагоприятного прогноза. С 2020 г. для лечения мРМЖ с мутацией PIK3CA применяется таргетный препарат алпелисиб в комбинации с фулвестрантом. По мере накопления практического опыта применения препарата алпелисиб появляются данные об эффективности и переносимости терапии в различных подгруппах пациентов. Цель исследования: оценить эффективность комбинированной гормонотерапии у пациенток с PIK3CA-мутацией в условиях реальной клинической практики. Методы. Произведен ретроспективный анализ лечения 38 пациенток в СПбГБУЗ «ГКОД» в период с 04.2021 по 08.2023. В качестве контрольной точки выбрана выживаемость без прогрессирования (ВБП). Факторы стратификации – линия применения алпелисиба, предшествующая терапия и продолжительность лечения ингибиторами CDK4/6, применение химиотерапии (ХТ) в анамнезе. Медиана линии применения алпелисиба=3. Результаты. Медиана ВБП в общей популяции составила 6 месяцев (95% ДИ: 3–20 месяцев), 6-месячная ВБП – 50%, 12-месячная ВБП – 34%. При применении алпелисиба во 2–3-й линиях мВБП составила 8 месяцев, при применении в 4-й и последующих линиях – 5 месяцев. У пациентов, получавших ранее ХТ по поводу мРМЖ, мВБП составила 4 месяца, у пациентов, не получавших ХТ, – 12 месяцев. У пациентов, получавших ранее ингибитор CDK4/6, мВБП составила 6 месяцев, у пациентов без ингибитора CDK4/6 в анамнезе мВБП – 7 месяцев. У пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 ≥1 года мВБП составила 4 месяца, а у пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 <1 года мВБП еще не была достигнута на момент анализа данных (p=0,09). Заключение. Исследование в реальной клинической практике подтверждает эффективность применения комбинированной гормонотерапии с включением таргетного препарата алпелисиб у пациенток с мутацией PIK3CA даже при применении в поздних линиях у пациенток с наличием признаков гормонорезистентности. Наилучший ответ достигается у пациенток, не получавших ХТ для лечения мРМЖ, без ХТ по поводу мРМЖ в анамнезе, при применении алпелисиба во 2–3-й линиях.

Ключевые слова

рак молочной железы
мутация PIK3CA
гормонорезистентность
алпелисиб
реальная клиническая практика
фосфатидилинозитол-3-киназа

Введение

Мутация PIK3CA обнаруживается у 40–45% пациенток с люминальным HER2-негативным раком молочной железы (HR+ HER2-мРМЖ), ассоциируется с ухудшением ответа на все виды лекарственной терапии и с сокращением продолжительности жизни по сравнению с пациентками без мутации [1, 2]. Агрессивное течение заболевания связано с гиперактивацией фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), которая кодируется геном PIK3CA, регулирует рост и деление клетки. Блокада PI3K с помощью препарата алпелисиб позволяет пациентам с мутацией PIK3CA получать дополнительную линию таргетной терапии и дольше контролировать заболевание [3, 4]. Алпелисиб в комбинации с фулвестрантом был зарегистрирован на основании исследования III фазы SOLAR-1, показавшиего практически двукратное увеличение медианы выживаемость без прогрессирования (ВБП) 11,0 месяцев против 5,7 (отношение риcков [ОР]=0,65, 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,50–0,85; p<0,001) при добавлении алпелисиба к фулвестранту и приемлемый профиль переносимости [3]. На сегодняшний день в мире накоплен большой опыт применения алпелисиба для лечения РМЖ, однако некоторые вопросы остаются открытыми: в какой линии терапии алпелисиб может приносить наибольшую пользу? Какова эффективность алпелисиба у эндокринорезистентных пациентов с коротким ответом на ингибитор CDK4/6? Какова эффективность комбинации алпелисиба с фулвестрантом у пациентов, уже получавших фулвестрант ранее? Можно ли повысить эффективность лечения за счет профилактики побочных эффектов?

Самый острый вопрос – это вопрос оптимальной линии применения алпелисиба. В исследовании SOLAR-1, начавшемся в 2015 г., пациенты получали алпелисиб в 1-й или 2-й линии лечения мРМЖ. В настоящее время в 1-й линии прочно укрепились ингибиторы CDK4/6, продемонстрировавшие значимое увеличение общей выживаемости наряду с ВБП (рибоциклиб в комбинации с ингибиторами ароматазы и с фулвестрантом и абемациклиб в комбинации с фулвестрантом) [5–9]. Данные об эффективности алпелисиба после прогрессирования на фоне ингибитора CDK4/6 были получены в несравнительном исследовании II фазы BYLieve: мВБП 8 месяцев (95% ДИ: 5,6–8,6) [10]. Наша работа дополняет эти результаты анализом эффективности и переносимости алпелисиба у разных подгрупп пациентов в условиях рутинной клинической практики.

Методы

С апреля 2021 г. в СПбГБУЗ «ГКОД» 49 пациенток с HR+ HER2-мРМЖ получили алпелисиб 300 мг/сут перорально в комбинации с фулвестрантом 500 мг внутримышечно в 1-й, 15-й и 28-й день, далее каждые 28 дней. Терапия проводилась до прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Эффективность терапии оценена у 38 пациенток на момент среза данных (15 августа 2023 г.).

Исходные характеристики пациенток представлены в таблице.

67-1.jpg (79 KB)

Важной отличительной особенностью нашей выборки являются большая опухолевая распространенность (висцеральные метастазы у 82,5% пациенток), наличие множественных органных поражений (≥3 зон метастазирования у 47,5%), выраженная предлеченность (применение алпелисиба в ≥4-й линии у 47,4%). Кроме того, большинство пациенток в анамнезе получали ингибиторы CDK4/6 (78,9%), а почти у половины больных уже использовались химиотерапия – ХТ (47,4%) и фулвестрант (47,5%) для лечения мРМЖ.

Для оценки количественных данных использовались методы описательной статистики в виде среднего значения±стандартное отклонение и медианы (интерквартильный размах). Качественные данные (номинальные и порядковые) представлены в виде частотного распределения. ВБП оценивали с помощью кривых Каплана–Майера, для сравнения выживаемости в группах применялся логранговый критерий. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (95%-й уровень значимости). Статистический анализ данных проводился на платформе Jamovi.

Результаты

К 15 августа 2023 г. 12 пациенток продолжали терапию алпелисибом, у 26 зарегистрировано прогрессирование, 3 пациентки завершили терапию по причине развития непереносимой токсичности в течение первых 2 месяцев приема терапии. Медиана времени до прогрессирования на фоне терапии алпелисибом в комбинации с фулвестрантом составила 6 месяцев (95% ДИ: 3–22, рис. 1А); 6-месячная ВБП – 50%; 12-месячная ВБП – 34%.

68-1.jpg (41 KB)

Наилучший ответ на фоне лечения: частичный регресс –31,6% (n=12), стабилизация – 26,3% (n=10); прогрессирование – 36,8% (n=14), не оценены 5,3% (n=2).

Медиана ВБП при применении алпелисиба во 2–3-й линиях составила 8 месяцев (95% ДИ: 3–22), при применении в 4 и последующих линиях – 5 месяцев (95% ДИ: 3–15, рис. 1В).

68-2.jpg (37 KB)

У пациенток, получавших ранее ХТ для лечения мРМЖ (n=18, медиана линии применения алпелисиба=5), мВБП составила 4 месяца (95% ДИ: 3–16), у пациенток, не получавших ХТ (n=20, медиана линии применения алпелисиба=3), мВБП составила 12 месяцев (95% ДИ: 5–22, рис. 2). У пациенток, получавших ранее ингибитор CDK4/6 (n=30, медиана линии применения алпелисиба=4), мВБП составила 6 месяцев (95% ДИ: 3–22), у пациенток без ингибитора CDK4/6 (n=8, медиана линии применения алпелисиба=3) в анамнезе мВБП составила 7 месяцев (95% ДИ: 3–22). У пациенток с длительным ответом на ингибитор CDK4/6 (≥1 год, n=14, медиана линии применения алпелисиба=3) мВБП составила 4 месяца (95% ДИ: 3–15), а у пациенток с более коротким ответом на ингибитор CDK4/6 (<1 года, медиана линии применения алпелисиба=3) медиана ВБП еще не была достигнута (95% ДИ: 3 месяца – не достигнуто) на момент анализа данных (p=0,09) (рис. 3).

69-1.jpg (60 KB)

В анализ переносимости терапии включены 38 пациенток. Всего редукция дозы алпелисиба потребовалась 17 (44,7%) пациенткам, отмена – 3 (7,9%) .

Гипергликемия отмечалась у 27 (71%) пациенток: 1-й степени – у 12 пациенток; 2-й – у 12; 3 – у 3 пациенток. Низкий риск гипергликемии был у 13 пациенток, средний – у 13, высокий – у 12 пациенток. Профилактическое применение метформина использовалось у 24 пациенток со средним и высоким рисками. Редукция дозы алпелисиба до 250 мг/сут в связи с гипергликемией потребовалась 4 пациенткам, у 1 пациентки произведена полная отмена лечения.

Кожная токсичность в виде сыпи отмечалась у 19 (50%) пациенток, при том что профилактический прием антигистаминных препаратов был назначен 30 больным (при наличии профилактики сыпь отмечалась у 15 из 30 пациенток, при ее отсутствии у 4 из 8 пациентов): 2-й степени – у 6 пациенток, 3-й степени – у 12, 4-й степени – у 1 пациентки. Важно отметить, что у всех пациенток без профилактического приема антигистаминных препаратов сыпь была 3-й степени. Редукция дозы алпелисиба в связи с кожной токсичностью произведена у 9 пациенток, у 2 больных была полная отмена лечения.

Из других побочных эффектов отмечены диарея (n=7), повышение уровня креатинина (n=7), потеря массы тела (n=16), астенический синдром (n=4), кетонурия (n=1), стоматит (n=1), тошнота (n=2). Редукция дозы алпелисиба применялась в связи с развитием данных осложнений у 4 пациенток, полной отмены препарата не потребовалось.

Обсуждение

Представленный опыт позволяет оценивать эффективность и переносимость алпелисиба в условиях рутинной клинической практики и дополняет данные, полученные в рамках клинических исследований SOLAR-1 и BYLieve, где препарат применялся в ранних (1–3) линиях терапии мРМЖ. В описанной популяции более 50% пациенток получили алпелисиб только в 3-й и последующих линиях, что ожидаемо сократило продолжительность ответа. В исследовании II фазы BYLieve в когорте А (пациентки, получавшие алпелисиб с фулвестрантом после прогрессирования на фоне терапии ингибитором CDK4/6, 70% пациенток получали алпелисиб во 2-й линии, 12% – в 1-й и 17% – в 3-й линии) мВБП составила 8 месяцев [10]. Зависимость ВБП от линии терапии алпелисибом была описана ранее в рамках американского исследования реальной клинической практики: мВБП составила 5,7 месяца в популяции, где 66% пациенток получили не менее трех линий терапии [11]. Отдельно по линиям: 11,9 месяца – в 1-й линии, 6,2 месяца – во 2-й, 4,0 месяца – в 3-й, 4,8 месяца – в 4-й и последующих линиях [11]. Группа пациенток «ГКОД» по уровню опухолевой нагрузки и степени предлеченности была близка к описанной группе из США: в 4-й и последующих линиях мВБП составила 8,0 месяцев.

Важно отметить, что алпелисиб демонстрировал эффективность даже у пациенток с коротким ответом на предшествовавшую терапию ингибитором CDK4/6. В настоящее время ингибиторы CDK4/6 являются «золотым» стандартом терапии 1-й линии мРМЖ благодаря достоверному увеличению общей выживаемости и благоприятному профилю переносимости, а быстрое прогрессирование на этих препаратах чаще всего интерпретируют как резистентность к эндокринотерапии, переводя пациентов на ХТ.

Однако наличие мутации PIK3CA позволяет предположить, что драйвером опухолевого роста является активированная в результате мутации фосфатидилинозитол-3-киназа и использование таргетной терапии может обеспечивать контроль заболевания. Впервые это было показано в исследовании BYLieve, где мВБП у пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 более и менее 1 года составила 8 и 7 месяцев соответственно (ОР=1,03, 95%ДИ: 0,64–1,64; p=0,927) [12]. После этого был проведен анализ тех же данных с отсечкой 6 месяцев, что соответствует критериям первичной эндокринорезистентности. Оказалось, что мВБП у пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 более 6 месяцев составила 6,2 месяца, а у пациенток с ответом на ингибитор CDK4/6 менее 6 месяцев – 12 месяцев (ОР=0,51, 95% ДИ: 0,29–0,89) [13]. У наших пациенток с коротким ответом на ингибитор CDK4/6 (менее 1 года) медиана ВБП еще не была достигнута на момент среза данных, что свидетельствует о возможности достижения контроля заболевания при применении алпелисиба даже у такой тяжелой подгруппы пациенток.

Профиль токсичности соответствовал описанному ранее в рамках клинических исследований: основными побочными эффектами были гипергликемия, сыпь и диарея. В рамках нашего практического опыта обращает на себя внимание также такой побочный эффект, как снижение массы тела, который встретился почти у половины больных (n=16). Это может быть связано как с действием самого алпелисиба, так и с жестким соблюдением диеты. Частота снижения дозы была ниже, чем в исследовании SOLAR-1 (44,7 против 63,9%), что может объясняться эффективной профилактикой гипергликемии и сыпи на основании разработанных отечественными специалистами консенсусов [14–16].

Заключение

Полученные нами данные свидетельствуют об эффективности применения алпелисиба в различных подгруппах пациенток с мутацией PIK3CA, которая, с одной стороны, является фактором агрессивного течения заболевания, с другой – дает возможность назначить пациенткам дополнительную линию таргетной терапии, которая помогает преодолевать резистентность к эндокринотерапии.

Список литературы

1. Fillbrunn M., Signorovitch J., Andreé F., et al. PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR + /HER2- breast cancer: a meta-analysis of published clinical trials. BMC. Cancer 2022;22:1002. Doi: 10.1186/s12885-022-10078-5.

2. Rajadurai P., et al. Abstract P5-13-25: PIK3CA registry: A noninterventional, descriptive, retrospective cohort study of PIK3CA mutations in patients with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Cancer Res. 2022;82(Suppl. 4):P5-13-25. Doi: 10.1158/1538-7445.SABCS21-P5-13-25.

3. Andre F., et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380:1929–40. Doi: 10.1056/NEJMoa1813904.

4. Andre F., et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2–) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol. 2020;31(Suppl. 4):S1142–215. Doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.011.

5. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жукова Л.Г. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2022;12:155–97.

6. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A., et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;386:942–50. Doi: 10.1056/NEJMoa2114663.

7. Slamon D.J., Neven P., Chia S., et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015–24. Doi: 10.1016/j.annonc.2021.05.353.

8. Lu Y.S., Im S.A., Colleoni M., et al. Updated Overall Survival of Ribociclib plus Endocrine Therapy versus Endocrine Therapy Alone in Pre- and Perimenopausal Patients with HR+/HER2- Advanced Breast Cancer in MONALEESA-7: A Phase III Randomized Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851–59. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-3032.

9. Sledge G., Toi M., Neven P., et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA. Oncol. 2020;6(1):116–24. Doi: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.

10. Chia S., Neven P., Ciruelos M., et al. Alpelisib+endocrine therapy in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative, advanced breast cancer: Analysis of all 3 cohorts of the BYLieve study. J Clin Oncol. 2023;41(Suppl. 16):1078–78. Doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.1078.

11. O’Shaughnessy J. Woeckel A., Pistilli B., et al. Clinical outcomes with alpelisib (ALP) plus fulvestrant (FUL) after prior treatment (tx) with FUL in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC): A real-world (RW) analysis. J Clin Oncol. 2022;40(Suppl. 16):1055–55. Doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.1055.

12. Chia S., Ruiz-Borrego M., Drullinsky P., et al. Impact of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy on alpelisib (ALP) benefit in patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2–negative (HER2–), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve. J Clin Oncol. 2021;39(Suppl. 15):1060–60. Doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1060.

13. Chia S., Ciruelos E.M., Rugo H.S., et al. Effect of duration of prior cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDK4/6i) therapy (≤6 mo or >6 mo) on alpelisib benefit in patients with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-), PIK3CA-mutated advanced breast cancer (ABC) from BYLieve

14. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярце-ва М.Ф. и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2020;22 (4):56–9.

15. Шливко И.Л., Гаранина О.Е., Артамонова Е.В. и др. Консенсус по профилактике и коррекции сыпи у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная онкология. 2021;23(4):572–6.

16. Filonenko D., Zhukova L. Prophylactic use of metformin in patients on alpelisib treatment. J Clin Oncol. 2022;40(Suppl. 16):e13040–e13040. Doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e13040.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Марк Игоревич Глузман, к.м.н., доцент кафедры онкологии медицинского факультета, Санкт-Петербургский государственный университет; зав. отделением химиотерапии № 12 (противооопухолевой лекарственной терапии), Городской клинический онкологический 
диспансер, Санкт-Петербург, Россия; lok2008@list.ru 

ORCID: 
Р.В. Орлова (R.V. Orlova), https://orcid.org/0000-0002-9368-5517 
М.И. Глузман (M.I. Gluzman), https://orcid.org/0000-0008-8965-8364 
А.А. Вахитова (A.A. Vakhitova), https://orcid.org/0000-0003-1321-3657 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.