Влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на уровни минимальной равновесной концентрации доксорубицина и тропонина I у пациенток с раком молочной железы: обсервационное поперечное исследование
Обоснование. Химиотерапевтические препараты обладают большим спектром побочных эффектов, в частности, характерным побочным эффектом доксорубицина является возникновение кардиотоксичности, в т.ч. бессимптомной. В нашем исследовании мы определяли взаимосвязь между полиморфизмами генов, кодирующих белки, которые принимают участие в метаболизме доксорубицина, минимальной равновесной концентрацией доксорубицина и уровнем тропонина I, лабораторным маркером повреждения миокарда, у пациенток с раком молочной железы (РМЖ).Багдасарян А.А., Ших Е.В., Дроздов В.Н.
Цель исследования: определение влияния полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2D6, CYP2C19 и ABCB1 на минимальную равновесную концентрацию доксорубицина и уровень тропонина I у пациенток с РМЖ.
Методы. В исследование были включены 69 пациенток с подтвержденным диагнозом РМЖ, госпитализированных для проведения третьего или четвертого курса химиотерапии в режиме АС (доксорубицин и циклофосфамид). Проведен забор крови с целью определения минимальной равновесной концентрации доксорубицина, уровня тропонина I и проведения генотипирования.
Результаты. Медианное значение концентрации доксорубицина в плазме крови равно 132,4 нг/мл (95% ДИ: 126,118–144,029). Повышение уровня тропонина I выше референсного значения наблюдалось у 11 пациенток, при этом у 10 из них концентрация доксорубицина оказалась выше медианного значения (ОР=5,76, 95% ДИ: 1,36–24,4; р=0,018). Для определения статистически значимой взаимосвязи концентрации доксорубицина и уровня тропонина I выполнен расчет AUC (0,757, 95% ДИ: 0,639–0,852). Статистически более высокая концентрация доксорубицина наблюдалась у носительниц генотипов 1236TT, 3435TT и 2677TT.
Заключение. Носительство генотипов 1236TT, 3435TT и 267TT может быть сопряжено с увеличением риска развития острой антрациклиновой кардиотоксичности и повышением уровня тропонина I за счет влияния на плазменную концентрацию доксорубицина.
Ключевые слова
рак молочной железы
фармакогенетика
доксорубицин
кардиотоксичность
Список литературы
1. Cancer Incidence in Five Continents. Volume XI. IARC Cancer Base No. 166. Ed. by F. Bray, et al. Lyon, 2021.
2. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна и др. М., 2024. илл. 276 с.
3. Cardinale D., Iacopo F., Cipolla C.M. Cardiotoxicity of Anthracyclines. Front Cardiovasc Med. 2020;7:26. Doi: 10.3389/fcvm.2020.00026.
4. McGowan J.V., Chung R., Maulik A., et al. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017;31(1):63–75. Doi: 10.1007/s10557-016-6711-0.
5. Thompson G.E., Wright P.P. Cardiac Toxicity and Anthracyclines: Mechanism, Interventions, and the Trouble With Troponin. J Adv Pract Oncol. 2019;10(4):360–6. Doi: 10.6004/jadpro.2019.10.4.4.
6. Spanuth E., Thomae R., Giannitsis E. ISICEM 2015 – 35th International Symposium On Intensive Care And Emergency Medicine. 2015. С. 17–20. Belgium, Brussels.
7. Kunarajah K., Hennig S., Norris R.L.G., et al. Population pharmacokinetic modelling of doxorubicin and doxorubicinol in children with cancer: is there a relationship with cardiac troponin profiles? Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):15–25. Doi: 10.1007/s00280-017-3309-6. Erratum in: Cancer Chemother Pharmacol. 2017;80(1):27–8.
8. Ikeda M., Tsuji D., Yamamoto K., et al. Relationship between ABCB1 gene polymorphisms and severe neutropenia in patients with breast cancer treated with doxorubicin/cyclophosphamide chemotherapy. Drug Metab Pharmacokinet. 2015;30(2):149–53. Doi: 10.1016/j.dmpk.2014.09.009.
9. Lal S., Sutiman N., Ooi L.L., et al. Pharmacogenetics of ABCB5, ABCC5 and RLIP76 and doxorubicin pharmacokinetics in Asian breast cancer patients. Pharmacogenom J. 2017;17(4):337–43. Doi: 10.1038/tpj.2016.17.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Алина Арсеновна Багдасарян, ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), Москва, Россия; bagdasaryan_a_a@staff.sechenov.ru
ORCID:
А.А. Багдасарян (A.A. Bagdasaryan), https://orcid.org/0000-0003-3994-8766
Е.В. Ших (E.V. Shikh), https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
В.Н. Дроздов (V.N. Drozdov), https://orcid.org/0000-0002-0535-2916
Также по теме
