Достижение оптимальных целей лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) для снижения риска развития микро- и макрососудистых осложнений является актуальной задачей современной диабетологии. Проведение терапии с учетом основных звеньев патогенеза заболевания – непременное условие решения этой проблемы.
В соответствии с существующей в настоящее время концепцией в механизме развития СД2 выделяют следующие компоненты:
- резистентность периферических тканей (жировой, мышечной и ткани печени) к инсулину;
- нарушение функции β-клеток, определяющее снижение первой фазы секреции инсулина и/или исчезновение его пульсирующей секреции, а также увеличение числа β-клеток с явной недостаточностью секреции инсулина;
- нарушение функции α-клеток, заключающееся в неадекватном повышении секреции глюкагона, что приводит к избыточному образованию глюкозы печенью [3].
Препятствием к эффективному лечению СД2 является то обстоятельство, что применяемые до настоящего времени в его лечении пероральные сахароснижающие препараты не могут остановить прогрессирование заболевания и восстановить функцию β-клеток. Кроме того, нет способа воздействия на дисфункцию α-клеток. Проблемой также является наличие ряда нежелательных побочных эффектов (гипогликемия, сердечная недостаточность, прибавка массы тела, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта [ЖКТ], отеки) на фоне традиционной сахароснижающей терапии. Наличие у пациента патологии печени и почек ограничивает использование многих сахароснижающих средств [3].
К традиционным препаратам, наиболее широко применяемым в настоящее время в терапии СД2, относятся метформин и производные сульфонилмочевины (ПСМ). Основной проблемой при приеме ПСМ является повышение массы тела и развитие гипогликемий. Терапия метформином может сопровождаться побочными явлениями со стороны ЖКТ [2].
Определенные надежды на улучшение контроля гликемии сопряжены с появлением новой группы сахароснижающих препаратов, механизм действия которых основан на инкретиновом эффекте. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) достаточно известны практическим врачам и все шире используются в терапии СД2. Один из представителей группы ингибиторов ДПП-4 – вилдаглиптин (Галвус, Новартис) – применяется в российской клинической практике с 2009 г. Препарат имеет большую доказательную базу. Данные многочисленных исследований показали его сахароснижающую эффективность, высокую безопасность, возможность физиологическим путем регулировать функцию не только β-, но и α-клеток.
Как известно, интенсификация терапии СД2 необходима в связи с прогрессирующим изменением функции αи β-клеток островкового аппарата. Американская Ассоциация клинических эндокринологов (AACE – American Association of Clinical Endocrinologists) в ноябре 2009 г. включила ингибиторы ДПП-4 во все этапы терапии СД2, в т. ч. и при установлении диагноза в качестве начальной терапии [2].
В январе 2011 г. в нашей стране был принят Консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2, который отражает согласованное мнение совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ). В Консенсусе впервые в клинической практике лечения СД2 основными приоритетами в выборе препарата стали его безопасность и эффективность. Выделено три этапа лечения: старт, начальная терапия и дальнейшая интенсификация [4]. Кроме того, в новых рекомендациях индивидуальный подход к выбору целей терапии базируется на возрасте больного, длительности СД, наличии осложнений и риске гипогликемий. Отражена возможность выбора цели терапии и препаратов в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (НbA1с). Определено место ингибиторов ДПП-4 на различных этапах терапии СД2.
Так, на старте лечения и при уровне HbA1c 6,5–7,5 % для старта сахароснижающей терапии Консенсус в качестве препаратов первого выбора рекомендует метформин, ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 – ГПП-1 (рис. 1). При этом ПСМ отнесены к группе резерва из-за высокого риска гипогликемий.
Рисунок 1. Выбор индивидуальной цели лечения HbA1c6,5-7,5 %. Контроль не реже 1 раза в 3 месяца. Принятие решения об интенсификации не позже, чем через 6 месяцев [4].
С учетом возможности нескольких вариантов старта сахароснижающей терапии практическую важность имеет вопрос выбора наиболее эффективного и безопасного препарата. Если сравнивать группы лекарственных средств с инкретиновой активностью между собой, то положительными свойствами агонистов рецепторов ГПП-1 (эксенатида, лираглютида) и ингибиторов ДПП-4 являются отсутствие гипогликемий при их применении и потенциальная способность положительно влиять на функцию β-клеток [4]. Аналоги агонистов рецепторов ГПП-1 (ГПП-1) по сравнению с ингибиторами ДПП-4 обладают большей сахароснижающей активностью, а также способствуют снижению массы тела [3]. Вместе с тем недостатком этой группы препаратов являются необходимость инъекций, побочные эффекты со стороны ЖКТ и относительно высокая стоимость лечения.
Ингибиторы ДПП-4 могут рассматриваться в качестве препарата для старта терапии СД2, т. к. обладают выраженной сахароснижающей активностью и характеризуются низким риском гипогликемий, хорошей переносимостью, не вызывают желудочно-кишечных расстройств, могут применяться лицами с гипоксическими состояниями различной этиологии, а также с умеренными нарушениями функции почек и печени.
Так, в исследовании пациентов с недавно выявленным СД2, ранее не получавших лечения, сравнивали эффективность терапии, начатой с приема метформина (n = 254) или вилдаглиптина (n = 526) [1]. Результаты показали, что оба препарата обеспечивали равный сахароснижающий эффект в течение года терапии: контроль улучшился в обеих группах без повышения массы тела. Но при этом терапия вилдаглиптином значительно лучше переносилась. У части пациентов, получавших метформин, отмечены диспепсические явления, но следует отметить, что в подавляющем большинстве случаев они носили временный характер и не становились причиной отмены терапии. Таким образом, старт терапии с приема вилдаглиптина может быть вариантом выбора при непереносимости метформина с учетом равного и долгосрочного сахароснижающего эффекта, отсутствия влияния на массу тела, лучшей переносимости [1].
В новых рекомендациях предусмотрена возможность более интенсивной терапии даже на старте лечения при исходном уровне HbA1c 7,6–9,0 % (рис. 2). При этом предусматривается возможность начала лечения с комбинации двух препаратов. В качестве стартовой может быть использована комбинация метформина с ингибитором ДПП-4. Допустимыми комбинациями являются и другие сочетания препаратов, за исключением нерациональных, к которым относятся следующие: ПСМ + глинид; аналог ГПП-1 + ингибитор ДПП-4; два ПСМ; тиазолидиндион (ТЗД) + инсулин; иггибитор ДПП-4 или аналог ГПП-1 + глинид; инсулин короткого действия + ингибитор ДПП-4, или аналог ГПП-1, или глинид, или ПСМ [4].
Рисунок 2.Выбор индивидуальной цели леченияHbA1c7,6-9,0 %.
Комбинация метформина и ингибитора ДПП-4 является физиологически обоснованной, т. к. она позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития СД2. К клиническим преимуществам сочетанного использования ингибиторов ДПП-4 и метформина относятся потенцирование и усиление сахароснижающего эффекта, низкий риск гипогликемий, отсутствие прибавки массы тела пациента, сохранение плейотропных эффектов метформина, а также предполагаемая способность сохранять и восстанавливать функцию β-клеток. Кроме того, в последнее время появляются данные о способности метформина усиливать синтез ГПП-1. Таким образом, метформин и ингибиторы ДПП-4 могут синергично усиливать и продлевать инкретиновую активность [5].
Рекомендации РАЭ подтверждены данными нескольких исследований. Так, в одном из них в качестве старта терапии пациентам, ранее не получавшим лечения, с уровнем HbA1c 8,6 % назначали метформин или вилдаглиптин или метформин + вилдаглиптин (50/500 мг или 50/1000 мг 2 раза в сутки). Результаты показали, что через 24 недели терапии в группе вилдаглиптин + метформин 50/1000 мг 2 раза в сутки снижение уровня HbA1c составило 1,8 %. Улучшение контроля в группах комбинированной терапии оказалось более выраженным и статистически достоверным по сравнению с группами монотерапии (p ≤ 0,004). Кроме того, показано снижение гликемии натощак, также статистически значимое и более выраженное на фоне комбинированной терапии. При этом масса тела пациентов в группах комбинированной терапии снизилась в среднем на 1,2 кг [12].
Таким образом, инициация терапии с комбинации метформин + ингибитор ДПП-4 обеспечивает выраженное улучшение контроля с минимальным риском повышения массы тела и гипогликемий, являясь патогенетически обоснованной.
При уровне HbA1c выше 9 % в соответствии с рекомендациями следует назначать инсулинотерапию: базальный инсулин (предпочтительно беспиковый аналог инсулина длительного действия) в комбинации с метформином или ингибитором ДПП-4 или ПСМ; готовые смеси инсулинов продленного и короткого действия или комбинацию базального и болюсного инсулинов (рис. 3). Единственным ингибитором ДПП-4 в России, разрешенным к применению с инсулином, является вилдаглиптин (Галвус). Инсулинотерапия также рекомендована в тех случаях, когда не достигается индивидуальная цель при использовании комбинированной пероральной терапии.
Рисунок 3.Выбор индивидуальных целей при HbA1c> 9 %.
В настоящее время вилдаглиптин (Галвус) широко применяется в клинической практике 70 стран мира. С 2008 г. препарат используется в России, а с 2009 г. применяется фиксированная комбинация вилдаглиптин + метформин в дозировках 50/500, 50/850 и 50/1000 мг. В ряде исследований было продемонстрировано, что как вилдаглиптин, так и его комбинация с метформином эффективно и безопасно улучшают контроль СД у пожилых пациентов [13]. Есть данные о положительном влиянии препаратов этой группы на липидный профиль и артериальное давление [11].
Более чем в 50 международных клинических исследованиях с участием 22 тыс. пациентов с СД2 и нарушенной толерантностью к глюкозе подтверждена эффективность вилдаглиптина в отношении контроля гликемии, снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения липидного профиля на фоне отсутствия роста массы тела инизкого риска развития гипогликемий. В этих исследованиях участвовали 866 российских пациентов с СД2 из 34 центров.
В 2009 г. в России было начато несколько наблюдательных программ по оценке использования препаратов Галвус и Галвус Мет в реальной клинической практике. К этому времени уже более 8 000 пациентов в России получали терапию этими препаратами. В сентябре 2010 г. в Москве стартовала наблюдательная программа “Эффективность препарата Галвус Мет в реальной клинической практике врача-эндокринолога”. Программа включила пациентов с неудовлетворительным контролем на предшествующей монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами, которым для его улучшения назначали Галвус Мет 50/1000 2 раза в сутки. Длительность наблюдения составила 12 месяцев с промежуточным контролем через 3 и 6 месяцев. Всего в программе принимали участие 200 врачей-эндокринологов из 15 московских поликлиник, которые наблюдали 3200 пациентов с СД2. В данной статье приводится анализ данных 170 пациентов, которые прошли 2-й визит через 3–4 месяца терапии. Исходная характеристика пациентов приведена в таблице.
До включения в программу 75 % пациентов получали метформин в монотерапии, 14 % – ПСМ, 7 % – глитазоны и > 4 % – комбинацию метформина с ПСМ. При этом исходное состояние контроля СД у больных оказалось достаточно удовлетворительным. Средний исходный уровень HbA1c составлял около 7,7 %. Но при этом, если проанализировать его распределение по уровню, то 62 % пациентов имели HbA1c > 8 %, 28 % – HbA1c между 7 и 8 % и только 10 % – < 7 %. Результаты, полученные после 3 месяцев терапии препаратом Галвус Мет, позволяют сделать вывод о его высокой эффективности и безопасности: уровень HbA1c достоверно снизился с 7,7 до 7,0 %.
Дальнейший анализ показал, что число пациентов с уровнем HbA1c ≥ 8 % уменьшилось почти вдвое, а количество больных с уровнем HbA1c ≤ 7 % увеличилось с 10 до 50 %, т. е. у каждого второго пациента наблюдалось клинически значимое улучшение контроля гликемии. Показатели ГКН также достоверно улучшились у всех пациентов: отмечено значимое снижение ГКН с 8 до 6 ммоль/л.
На фоне общего улучшения метаболического контроля частота гипогликемических эпизодов не увеличилась. Исходно было отмечено всего 3 подтвержденных эпизода гипогликемии. При этом учитывались все эпизоды, упомянутые пациентами за 3 недели до визита. Частота гипогликемий оценивалась на исходном визите к врачу при опросе (симптомы и/или подтвержденное снижение сахара крови). Через 3 месяца терапии была зарегистрирована 0,1 эпизода легкой симптоматической гипогликемии.
Что касается массы тела, то терапия препаратом Галвус Мет сопровождалась ее снижением в среднем на 2,5 кг (с 96,0 до 93,8 кг; р < 0.01). Индекс массы тела достоверно не изменился.
Кроме улучшения параметров гликемии у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено снижение исходно повышенного систолического (со 136 до 131 мм рт. ст., р < 0,01) и диастолического (с 84 до 83 мм рт. ст.) артериального давления.
В целом результаты трех месяцев терапии препаратом Галвус Мет показали клинически значимое улучшение гликемического контроля, хорошую переносимость лечения и дополнительные положительные плейотропные эффекты препарата. Жалоб на побочные эффекты терапии практически не было.
Таким образом, промежуточные результаты наблюдательного исследования показали, что в реальной клинической практике применение фиксированной комбинации вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) хорошо переносится больными СД2, благоприятно влияет на массу тела и уровень артериального давления. Это определяет высокую приверженность пациентов рекомендованному лечению. Преимущества применения ингибиторов ДПП-4 среди больных СД2 обусловлены их многосторонним и физиологическим воздействием на основные патогенетические механизмы развития этого заболевания, особенно при использовании в комбинации с метформином [14, 15].
Информация об авторе:
Анциферов Михаил Борисович – доктор медицинских наук, профессор, главный врач Эндокринологическогодиспансера Департамента здравоохранения г. Москвы.
E-mail: antsiferov@rambler.ru
