По оценке экспертов, сегодня в России сахарным диабетом (СД) болеют более 9 млн человек, из которых подавляющее большинство составляют пациенты с СД 2 типа (СД2). Увеличение числа больных СД2 наблюдается во всех странах мира и ассоциируется с ростом распространенности ожирения и метаболического синдрома [2, 3].
Внедрение новых классов лекарственных препаратов в клиническую практику врачей-эндокринологов позволяет расширять возможности медикаментозного лечения СД. Назначение терапии с учетом основных звеньев патогенеза заболевания – важное условие для решения этой проблемы.
Серьезным препятствием на пути эффективного лечения СД2 является то обстоятельство, что применяемые до настоящего времени в его терапии пероральные сахароснижающие препараты (ПССП) не могут остановить прогрессирование заболевания и восстановить функцию β-клеток, секретирующих инсулин. Кроме того, нет способа воздействия на дисфункцию α-клеток, продуцирующих глюкагон. Проблемой является и наличие ряда нежелательных побочных эффектов (гипогликемии, прибавка массы тела, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, отеки, остеопороз), развивающихся на фоне традиционной сахароснижающей терапии. Наличие у пациента патологии печени и почек ограничивает использование многих сахароснижающих средств [3].
В связи с этим определенные надежды на улучшение контроля гликемии связывают сегодня с появлением новой группы сахароснижающих препаратов, механизм действия которых основан на инкретиновом эффекте. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) уже достаточно хорошо известны практическим врачам и все шире используются в терапии СД2. Одним из представителей этого класса ПССП является вилдаглиптин (Галвус; Новартис). В настоящее время вилдаглиптин и его фиксированная комбинация с метформином (Галвус Мет; Новартис) активно применяются в клинической практике уже в 90 странах мира, включая Россию, где они используются с 2009 г. Указанные препараты имеют большую доказательную базу. Данные многочисленных исследований показали их выраженную сахароснижающую эффективность [10], высокую безопасность [11], возможность физиологическим путем регулировать функцию не только β-, но и α-клеток [12, 13]. В связи с этим вилдаглиптин наряду с метформином и другими ключевыми ПССП был в 2009 г. включен в список жизненно важных лекарственных препаратов [17].
Как известно, интенсификация терапии СД2 необходима в связи с прогрессирующим ослаблением функции α- и β-клеток островкового аппарата. Американская Ассоциация клинических эндокринологов (AACE) в ноябре 2009 г. включила ингибиторы ДПП-4 во все этапы терапии СД2, в т. ч. в качестве начальной терапии после установления диагноза [2].
В начале 2011 г. в нашей стране был принят консенсус по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии СД2, который отражает согласованное мнение совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ). Основными приоритетами при выборе препарата для лечения СД2 стали его безопасность и эффективность. В консенсусе выделено три этапа лечения: старт, начальная и дальнейшая интенсификация [4]. Кроме того, в новых рекомендациях подчеркивается необходимость индивидуального подхода при выборе целей терапии, который базируется на возрасте больного, длительности СД, наличии осложнений и риске гипогликемий. Отражена возможность выбора цели терапии и препаратов в зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина (НbА1с). Определено место ингибиторов ДПП-4 на различных этапах терапии СД2. Данный консенсус включен и в новое (5-е, 2011) издание Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом [16].
Согласно положениям консенсуса, на старте лечения и при уровне HbA1c 6,5–7,5 % для начала сахароснижающей терапии в качестве препаратов первого выбора рекомендуются метформин, ингибиторы ДПП-4 и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). При этом производные сульфонилмочевины (ПСМ) отнесены к группе альтернативных препаратов из-за высокого риска гипогликемий.
Ингибиторы ДПП-4 могут рассматриваться в качестве препаратов для старта терапии СД2, т. к. обладают выраженной сахароснижающей активностью и низким риском гипогликемий, характеризуются хорошей переносимостью, не вызывают желудочно-кишечных расстройств и могут использоваться при умеренных нарушениях функций почек и печени.
Очень важным пунктом консенсуса является необходимость более интенсивной терапии даже на старте лечения при исходном уровне HbA1c 7,6–9,0 % (рис. 1). В качестве стартовой может быть использована комбинация метформина с ингибитором ДПП-4. Допустимыми комбинациями являются и другие сочетания препаратов, за исключением нерациональных, к которым относятся следующие: ПСМ + глинид, агонист ГПП-1 + ингибитор ДПП-4, два ПСМ, тиазолидиндионы + инсулин, ингибитор ДПП-4 или агонист ГПП-1 + глинид, инсулин короткого действия + ингибитор ДПП-4 или агонист ГПП-1 или глинид или ПСМ [4].
Комбинация метформина и ингибитора ДПП-4 является физиологически обоснованной, т. к. она позволяет воздействовать на основные патогенетические механизмы развития СД2. К клиническим преимуществам сочетанного использования ингибиторов ДПП-4 и метформина относятся потенцирование и усиление сахароснижающего эффекта, низкий риск гипогликемий, отсутствие прибавки массы тела пациента, сохранение плейотропных эффектов метформина, предполагаемая способность сохранять и восстанавливать функцию β-клеток. Кроме того, в последнее время появляются данные о способности метформина усиливать синтез ГПП-1. Таким образом, метформин и ингибиторы ДПП-4 могут синергично усиливать и продлевать инкретиновую активность [5].
Рекомендации РАЭ подтверждены результатами нескольких работ. Так, в одном из исследований в качестве старта терапии пациентам, ранее не получавшим лечения, назначали метформин или вилдаглиптин, или комбинацию метформин + вилдаглиптин (50/500 или 50/1000 мг 2 раза в сутки). Через 24 недели терапии в группе вилдаглиптин + метформин 50/1000 мг 2 раза в сутки снижение уровня HbA1c составило 1,8 % (исходно 8,6 %). Улучшение контроля в группах комбинированной терапии оказалось более выраженным и статистически достоверным, чем в группах монотерапии (р ≤ 0,004). Кроме того, было показано снижение гликемии натощак, также статистически значимое и более выраженное на фоне комбинированной терапии. При этом масса тела пациентов снизилась в среднем на 1,2 кг в группах комбинированной терапии без особой разницы с группами монотерапии [12].
Таким образом, инициация терапии с комбинации метформин + ингибитор ДПП-4 является патогенетически обоснованной.
В ряде исследований было продемонстрировано, что как вилдаглиптин, так и его комбинация с метформином эффективно и безопасно улучшают контроль СД у пожилых пациентов [13].
Есть данные о положительном влиянии препаратов этой группы на липидный профиль и артериальное давление [11].
В более чем 50 международных клинических исследованиях с участием 22 тыс. пациентов с СД2 подтверждена эффективность вилдаглиптина в отношении контроля гликемии, снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения липидного профиля на фоне отсутствия роста массы тела и низкого риска развития гипогликемий. В этих исследованиях участвовали 866 российских пациентов с СД2 из 34 центров.
В Москве препарат Галвус в комбинации с метформином (Галвус Мет) в дозах 50/500, 50/850 и 50/1000 мг начал использоваться в клинической практике с 2009 г. За 2009–2011 гг. распределение ПССП в Москве изменилось благодаря появлению новых препаратов и клинических рекомендаций. Так, доля ПСМ снизилась с 46 % в 2009 г. до 42 % в 2011-м, а использование метформина возросло с 30 до 32,5 %. В то же время к 2011 г. возросла доля комбинированных препаратов метформин + ПСМ, а доля ингибиторов ДПП-4 увеличилась с 0,6 до 4,0 %.
В 2009 г. в России было начато несколько наблюдательных программ по оценке использования препаратов Галвус и Галвус Мет в реальной клинической практике. В сентябре 2010 г. в Москве стартовала наблюдательная программа “Эффективность препарата Галвус Мет в реальной клинической практике врача-эндокринолога”. В программу включились пациенты с неудовлетворительным контролем на предшествующей терапии ПССП, которым для улучшения контроля назначался Галвус Мет 50/1000 мг 2 раза в сутки. Длительность наблюдения составила 12 месяцев с промежуточным контролем через 3 и 6 месяцев. Всего в программе принимали участие 200 врачей-эндокринологов из 15 московских поликлиник, которые наблюдали 3200 пациентов с СД2. В данной статье приводится анализ результатов годичного наблюдения за 1922 пациентами, которые прошли 3 визита через 3, 6 и 12 месяцев терапии. Исходная характеристика больных приведена в таблице.
До включения в программу 65 % пациентов получали монотерапию метформином, 25 % – ПСМ, 3 % – росиглитазоном, 5 % – комбинацию метформин + ПСМ.
Результаты применения комбинированного препарата виладглиптин + метформин (Галвус Мет) в течение года позволяют сделать вывод о его высокой сахароснижающей эффективности: уровень гликемии натощак достоверно снизился на 2,4 ммоль/л (рис. 2). Снижение уровня HbA1c также было достоверным и клинически значимым; за год наблюдения оно составило 1,5 % (рис. 3).
Дальнейший анализ показал, что за год лечения доля пациентов с уровнем HbA1c ≥ 8 % снизилась с 30 до 3 %, а доля больных с его значениями ≤ 7 % возросла с 8 до 59 %, т. е. у каждого второго пациента наблюдалось клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, в 2 раза увеличилась группа пациентов с уровнем HbA1c от 7 до 8 %, что также отражает положительную динамику в плане улучшения контроля гликемии (рис. 4).
На фоне общего улучшения степени метаболического контроля частота гипогликемических эпизодов не увеличилась. Исходно были зарегистрированы 211 пациентов, которые отметили как минимум один эпизод гипогликемии в течение 3 недель до визита к врачу. Частота гипогликемий оценивалась со слов пациента при визите к врачу при опросе (симптомы и/или подтвержденное снижение сахара крови). Через 6 месяцев терапии число таких пациентов снизилось до 115, а через год – до 38 человек.
Что касается массы тела, то на фоне терапии препаратом Галвус Мет наблюдалось ее снижение в среднем на 4 кг (с 95 до 91 кг; р < 0,01). Кроме улучшения параметров гликемии у пациентов с артериальной гипертензией было отмечено снижение исходно повышенного систолического и диастолического артериального давления (рис. 5), практически до нормальных цифр.
В целом результаты 12-месячной терапии препаратом Галвус Мет продемонстрировали клинически значимое улучшение гликемического контроля, хорошую переносимость лечения и дополнительные положительные плейотропные эффекты препарата. Жалоб на побочные эффекты терапии практически не было. Более 96 % пациентов выразили удовлетворенность проводимой терапии и желание ее продолжить в дальнейшем.
Таким образом, годичные результаты наблюдательного исследования показали, что в реальной клинической практике применение фиксированной комбинации вилдаглиптин + метформин (Галвус Мет) пациентами с СД2 хорошо переносится, благоприятно влияет на массу тела и уровень артериального давления. Это определяет высокую приверженность пациентов рекомендованному лечению. Преимущества применения ингибиторов ДПП-4 среди больных СД2 обусловлены их многосторонним и физиологическим воздействием на основные патогенетические механизмы развития этого заболевания, особенно при использовании в комбинации с метформином [14, 15].
