Железодефицитная анемия при заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Наиболее частая в популяции причина анемии — дефицит железа в организме. По дан­ным отчета Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о состоянии здоровья за 2002 г., железодефицит­ная анемия (ЖДА) входит в десятку глобальных факторов риска развития нетрудоспособности. Так, показа­но, что ЖДА встречается среди 30 % населения планеты [1]. В США ЖДА наблюдается среди 5-12 % неберемен­ных женщин и 1-5 % мужчин [2].

Метаболизм железа в организме

Общее количество железа в орга­низме взрослого человека составляет около 3,5—4,0 г, в среднем 50 и 40 мг/кг у мужчин и женщин соответственно. Основная часть железа входит в состав гемоглобина эритроцитов (около 2,5 г), значительная часть железа (около 0,5—1,0 г) депонируется в составе ферритина или входит в состав гемсодержащих и других ферментов (миоглобина, каталазы, цитохромов) организма (около 0,4 г) и неболь­шая часть железа (0,003—0,007 г) находится в связанном с трансферрином состоянии в крови.

Баланс железа в организме поддер­живается соответствием количества поступающего железа его потерям. В пище железо присутствует в соста­ве гема или как негемовое железо. Ежедневно с пищей (стандартный пищевой рацион) в организм чело­века поступает 10—20 мг железа, из которого в норме в кишечнике всасы­вается около 10 % (от 3 до 15 %), что компенсирует суточные потери желе­за, главным образом при слущивании эпителиальных клеток. Организм обе­спечивает баланс железа в организме, регулируя процесс его всасывания в кишечнике. В случае развития дефи­цита железа организм увеличивает процент всасываемого железа (может достигать 25 %), при избытке — умень­шает [3]. В этом процессе ключевое значение придают гепсидину — белку, который синтезируется в печени. Поступление с пищей или выведение железа, как правило, вне контроля организма.

Около 25—30 мг железа ежеднев­но реутилизируется после разруше­ния (вследствие старения) эритро­цитов в селезенке и поступает снова в костный мозг для синтеза новых эритроцитов. Железо, которое всасы­вается в кишечнике, предварительно на поверхности энтероцита восста­навливается с участием ферроредуктаз из трехвалентного (Fe³⁺) в двухвалентнтное (Fe²⁺), затем с помощью специфического переносчика — транспортера двухвалентных металлов (DMT1) поступает в цитоплазму [4]. Железо в составе гема (содержится в мясе, рыбе) всасывается напрямую. В дальнейшем двухвалентное железо с помощью другого переносчика, ферропортина (также мобилизует железо из ферритина), секретируется в кровь, где снова окисляется до трехвалент­ного (при участии белка гефестина) и связывается с плазменным белком трансферрином [5]. Трансферрин осуществляет транспорт железа в костный мозг, где оно утилизируется для синтеза эритроцитов, или пре­имущественно в печень, где железо депонируется в составе ферритина (рис. 1) [6].

Рисунок 1. Регуляция всасывания железа в кишечнике [Guidi G.C., Santonastaso C.L., 2010].

При снижении запасов железа, гипоксии, анемии, усиленном эритропоэзе в печени снижается синтез гепсидина, что усиливает всасывание железа в кишечнике, при хроническом воспалении синтез гепсидина в пече­ни увеличивается и, соответственно, всасывание железа в кишечнике сни­жается.

Ферритин — ключевой белок, отра­жающий запасы железа в организме. Он депонирует железо в нетоксиче­ской форме, которое при необходи­мости мобилизуется. В среднем одна молекула ферритина содержит до 4500 атомов железа. Главным обра­зом железо депонируется в печени, костном мозге и селезенке. Снижение уровня ферритина в сыворотке крови является достаточно надежным пока­зателем дефицита железа в организ­ме, его увеличение, как правило, указывает на перегрузку организма железом. В то же время необходи­мо помнить, что ферритин относится к белкам острой фазы воспаления, поэтому увеличение его содержа­ния в крови может быть следствием активного воспалительного процесса, а не только избытка железа. В ряде случаев некоторые злокачественные опухоли обладают способностью син­тезировать и секретировать в кровь большое количество ферритина (в рамках паранеопластического син­дрома). В норме содержание ферритина в сыворотке крови составляет 30—300 нг/мл.

Как правило, клинико-лабораторные проявления анемии (главным образом снижение гемоглобина) развиваются при потере организмом не менее 20— 30 % запасов железа.

Дифференциальный диагноз

ЖДА наиболее часто необходимо дифференцировать с анемией хрони­ческих заболеваний и талассемией. Кроме того, могут наблюдаться сме­шанные формы анемии (сочетание дефицита железа с дефицитом фолие­вой кислоты и/или витамина В₁₂, соче­тание ЖДА и анемии хронических заболеваний и др.).

Выявление анемии, а также установ­ление ее железодефицитного характе­ра, как правило, в большинстве случаев не представляет сложностей. Наиболее трудным может оказаться установ­ление причины дефицита железа, которое часто требует длительного дифференциально-диагностического поиска, но является необходимым условием успешного лечения и улуч­шения прогноза заболевания. Сам по себе дефицит железа и вызванная им анемия, как правило, не угрожают жизни больного (за исключением ане­мической комы, которая, впрочем, в настоящее время встречается достаточ­но редко). Организм достаточно хоро­шо адаптируется к развитию дефици­та железа, и клинические проявления анемии обычно развиваются только при повышенных функциональных потребностях организма (стрессе, повышенной физической нагрузке, беременности, у девушек в период ста­новления менструального цикла и др.). Поэтому очень часто анемия проте­кает бессимптомно и в большинстве случаев выявляется при случайном или профилактическом обследовании. Однако заболевания, которые обуслов­ливают развитие ЖДА, в частности злокачественные опухоли, могут быть опасными, угрожающими здоровью и жизни пациента. Поэтому независимо от выраженности клинических про­явлений и тяжести ЖДА выявление причины дефицита железа является обязательным условием полноценного обследования пациента.

ЖДА при заболеваниях желудочно-кишечного тракта

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) являются одной из основных причин развития ЖДА, что обусловлено нарушением всасывания железа в кишечнике или его потерями вследствие эрозивно-язвенных, опухо­левых или аутоиммунных воспалитель­ных поражений слизистой оболочки кишечника (табл. 2) [7].

Таблица 2. Заболевания ЖКТ, сопровождающиеся развитием ЖДА [Zhu A. и соавт., 2010].

Среди причин ЖДА (почти 30—50 % всех случаев) прежде всего рассма­тривают острые или хронические кровопотери из ЖКТ. Основной при­чиной ЖДА у женщин до менопаузы являются беременность и менструа­ции, у женщин после менопаузы и у мужчин — хронические (латентные) потери крови из ЖКТ. Анализ кала на скрытую кровь — основной скри­нинговый метод выявления скрытого желудочно-кишечного кровотечения (тест положительный при выделе­нии не менее 10 мл крови в сутки). При потере не менее 30 мл крови в сутки тест на скрытую кровь быва­ет положительным в 93 % случаев [8]. Наиболее часто при хронической ЖДА и особенно в случаях положи­тельного результата кала на скрытую кровь выполняют эзофагогастродуодено- (ЭФГДС) и колоноскопию. В 5—10 % случаев анемий, связан­ных с заболеваниями ЖКТ, при ЭФГДС и колоноскопии не удается выявить очага поражения [9]. В 25 % случаев это обусловлено неболь­шим размером пораженного участка, который обнаруживается при повтор­ном осмотре, в остальных случаях необходимо обследование тонкой кишки. В последние годы наиболее часто для выявления источника кро­вотечения из тонкой кишки исполь­зуется беспроводная капсульная эндоскопия.

В 10—17 % случаев причиной ЖДА у мужчин и женщин старше 40 лет являются онкологические заболевания ЖКТ; прежде всего колоректальный рак. ЖДА в течение длительного вре­мени может быть единственным про­явлением рака толстой кишки право­сторонней локализации, при этом раз­мер опухоли обычно превышает 3 см. Другая наиболее частая причина ЖДА— язвенная болезнь желудка и двенадца­типерстной кишки.

При скрытых кровопотерях, обу­словленных поражением тонкой кишки, наиболее часто в возрасте до 40 лет выявляют опухоли (лимфому, карциноид, аденокарциному, полипоз), ангиоэктазию артерий (Dieulafoy’s поражение), целиакию и болезнь Крона, в возрасте старше 40 лет — патологию сосудов различной приро­ды и прием НПВС.

У трети больных воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, язвенный колит) выявляет­ся анемия, имеющая сложный генез (сочетание ЖДА и анемии хрониче­ских заболеваний).

При этом дефицит железа становит­ся следствием нескольких причин:

• уменьшение поступления железа вследствие отказа от приема пищи или снижения ее количества из-за опасений обострения заболевания;
• хроническое кишечное кровотече­ние;
• нарушение всасывания железа в две­надцатиперстной и тощей кишке (при болезни Крона).

Лечение

Лечение ЖДА включает прежде всего устранение причины дефицита железа (если это возможно) и прием препаратов железа (ферротерапия). Существует более 100 различных пре­паратов железа, в РФ наиболее часто используют около 10—15 лекарствен­ных форм.

Суточная терапевтическая доза эле­ментарного железа при лечении ЖДА для взрослых составляет в среднем 100— 200 мг в 2—3 приема. Поливитаминные комплексы, содержащие железо, не рекоменду-ют в качестве лечения ЖДА, т. к. они содержат недостаточное коли­чество железа либо оно плохо всасыва­ется в кишечнике.

При адекватном лечении уже в тече­ние первых 3 суток наблюдается уве­личение числа ретикулоцитов в крови, на 7—10-й день отмечается ретикулоцитарный криз (пик ретикулоцитоза). К 3—4-й неделе лечения имеет место увеличение уровня гемоглобина на 20 г/л. Прием препаратов железа необ­ходимо продолжать еще в течение 3—6 месяцев после нормализации уровня гемоглобина — пока насыщение трансферрина железом не превысит 30 % и концентрация ферритина не достигнет 50 нг/мл (показатель восстановления тканевых запасов железа).

Среди 20—30 % пациентов в резуль­тате приема препаратов железа отмеча­ются различные диспептические рас­стройства (тошнота, дискомфорт в эпигастрии, диарея или запор). Риск разви­тия желудочно-кишечных расстройств можно снизить, принимая препарат во время еды или на ночь, а также при постепенном увеличении дозы.

Среди причин неэффективности пероральных форм железа рассматри­вают целый ряд факторов [10]:

• Недостаточное поступление железа: нерегулярный прием препаратов железа;
• недостаточное содержание железа в принимаемом препарате.

Нарушение всасывания железа:

• одновременный прием веществ, подавляющих всасывание железа (чай, препараты кальция, антациды, тетрациклины, содержание в пище танинов и фосфатов);
• сопутствующее воспаление с функ­циональным дефицитом железа;
• поражение кишечника (целиакия, воспалительные заболевания кишечника);
• сниженная секреция соляной кисло­ты (в т. ч. в результате приема инги­биторов протонной помпы);
• резекции желудка или тонкой кишки;
• колонизация Helicobacter pylori.

Продолжающиеся потери крови или повышенная потребность в железе:

• скрытые, недиагностированные или рецидивирующие потери крови через ЖКТ (язвенная болезнь, зло­качественные опухоли, паразитар­ная инфекция и др.);
• другие причины рецидивирующих кровопотерь (обильные менструа­ции, меноррагии при болезнях матки, нарушение свертывания крови при врожденных заболеваниях);
• множественные источники хрониче­ской кровопотери (наследственная геморрагическая телеангиэктазия);
• продолжающиеся потери с мочой (механический гемолиз у боль­ных с искусственными клапа­нами);
• лечение эритропоэтином больных почечной недостаточностью.

Сопутствующие заболевания или состояния:

• дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В₁₂;
• опухоль, хроническое воспаление, хроническая почечная недостаточ­ность или инфекция;
• первичное поражение костного мозга или подавление костномозго­вого кроветворения.

Неправильный диагноз или наличие других причин анемии:

• анемия хронических заболеваний или почечная недостаточность;
• гемоглобинопатии;
• другие причины анемии (гемолиз, миелодиспластический синдром, врожденные анемии, эндокринопатии.

Выделяют следующие показания к парентеральному введению, преиму­щественно внутривенному, препаратов железа:

• непереносимость или неэффектив­ность пероральных форм железа;
• нарушение всасывания железа (например, при целиакии, воспа­лительных заболеваниях кишеч­ника);
• продолжающиеся потери крови, которые не восполняются пероральным приемом препаратов железа;
• необходимость быстрого восстанов­ления запасов железа (тяжелая ане­мия или анемия, провоцирующая обострение ишемической болезни сердца и других хронических забо­леваний);
• больные на заместительной почеч­ной терапии, получающие эритропоэтин.

Основная опасность при паренте­ральном введении железа — разви­тие тяжелых аллергических реакций, включая анафилактических шок с летальным исходом, которые наблю­даются в 0,6—1,0 % случаев. Данные реакции, в основном, характерны для препаратов железа, содержащих декстран.

Среди парентеральных препаратов железа широкое распространение, осо­бенно в комплексной терапии воспа­лительных заболеваний кишечника, получили сахарат железа и железа карбоксимальто-зат (Феринжект), которые в отличие от декстрана железа ассо­циируются с минимальным риском развития анафилактических и других аллергических реакций [11—13]. Так, в 2011 г. были опубликованы резуль­таты рандомизированного контроли­руемого исследования применения железа карбоксимальтозата пациента­ми с железодефицитной анемией, обу­словленной воспалительными заболе­ваниями кишечника (FERGIcor — a Randomized Controlled Trial on Ferric Carboxymaltose for Iron Deficiency Anemia in Inflammatory Bowel Disease) [14]. В исследовании сравнивали эффективность и безопасность ново­го режима фиксированной дозы желе­за карбоксимальтозата (Феринжекта) и индивидуально рассчитываемых доз сахарата железа (СЖ) для пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и ЖДА. В исследование были включены 485 пациентов с ЖДА (уровень ферритина < 100 мкг/л; гемо­глобина [Hb] 7—12 г/дл [женщины] или 7—13 г/дл [мужчины]; легкая/умерен­ная или скрытая ЖДА) из 88 больниц и клиник 14 стран. Пациенты полу­чали либо Феринжект максимально 3 инфузии по 1000 или 500 мг желе­за, либо СЖ в дозах, рассчитанных по формуле Ганзони (Ganzoni), до 11 инфузий по 200 мг железа. Первичной конечной точкой считали изменение уровня Hb на 2 г/дл и более; вторич­ными конечными точками были ане­мия и уровень железа к 12-й неделе исследования. Проанализированы результаты 240 пациентов, получавших Феринжект, и 235 пациентов, полу­чавших СЖ. Среди больных группы Феринжект по сравнению с лицами, получавшими СЖ, был более выражен ответ на терапию по уровню гемогло­бина: 150 (65,8 %) по сравнению со 118 (53,6 %); процентное различие — 12,2 (р = 0,004), или нормализации уровня гемоглобина: 166 (72,8 %) по сравнению со 136 (61,8 %); процент­ное различие — 11,0 (р = 0,015). Оба препарата к 12-й неделе исследования улучшали качество жизни пациентов. Исследуемые препараты хорошо пере­носились. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, согла­совывались с уже имеющимися сведе­ниями. Таким образом, более простой режим дозирования Феринжекта был наиболее эффективным и безопасным, он способствовал большей привержен­ности пациентов лечению.

Эффективность и безопасность Феринжекта при внутривенном введении были продемонстрированы при лечении ЖДА и в ряде других клиниче­ских ситуаций (у больных на гемодиали­зе, в послеродовом периоде, при тяжелом маточном кровотечении) [15—18].