К вопросу о возможной связи между полиморфными вариантами гена CYP2C19, остаточной концентрацией и наличием кровотечений у пациентов, перенесших острый коронарный синдром и получающих клопидогрел в составе двойной антитромботической терапии
Обоснование. Применение антитромботической терапии, основанной на клопидогреле, представляет собой эффективную стратегию вторичной профилактики ишемических событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, прежде всего с острым коронарным синдромом (ОКС). Однако до настоящего времени сохраняется неопределенность в выборе оптимальных подходов к минимизации рисков геморрагических осложнений, в т.ч. с учетом возможностей персонализированной медицины, в особенности когда пациент дополнительно получает ацетилсалициловую кислоту (АСК) или оральный антикоагулянт (двойная антитромботическая терапия – АТТ).Дё В.А., Кочетков А.И., Абдуллаев Ш.П., Бочков П.О., Клепикова М.В., Батюкина С.В., Мирзаев К.Б., Остроумова О.Д.
Цель исследования: изучение возможной связи между носительством полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19 и развитием кровотечений у пациентов, получающих клопидогрел в составе двойной АТТ после ОКС.
Методы. В ретроспективное исследование включены 150 пациентов (женщины – 20%), перенесших ОКС 30 (22–34,5) недель назад. Пациентам с сопутствующей фибрилляцией предсердий (ФП) (n=73) помимо клопидогрела были назначены прямые оральные антикоагулянты – ривароксабан/апиксабан, а пациенты без сопутствующей ФП (n=77) в дополнение к клопидогрелу получали АСК в дозе 75/100 мг/сут. Всем участникам выполнено фармакогенетическое исследование (определение полиморфных вариантов rs4244285, rs4986893, rs12248560 гена CYP2C19). Оценка кровотечений проведена ретроспективно за весь период приема АТТ, но не более 6 месяцев. Сведения о геморрагических событиях получены с помощью опросника MCMDM-1.
Результаты. В ходе ретроспективного анализа выявлены 45 (30%) пациентов с кровотечениями в анамнезе. Наиболее частыми являлись носовые кровотечения – 23 (15,3%) пациента, синяки – 21 (14%) пациент и кровотечения из полости рта – 11 (7,3%) пациентов. Среди пациентов с наличием геморрагических событий наблюдалась тенденция (р=0,25) к более частой встречаемости носителей генотипов ТТ и CT по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19 по сравнению с пациентами без подобных событий (48,9 против 37,1% соответственно). В зависимости от генотипа по CYP2C19 все пациенты были разделены на 3 подгруппы, в которых также были проанализированы следующие геморрагические события: 1) носители аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента, но без аллелей потери функции (n=50); 2) пациенты – носители аллелей потери функции и аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента CYP2C19 (n=11); 3) носители аллелей потери функции, но без аллеля, ведущего к повышенному образованию фермента (n=28). В 1-й подгруппе частота кровотечений составила 36,0%, во 2-й – 36,4%, а в 3-й – 21,4% (р>0,05).
Заключение. По данным ретроспективного анализа, наличие геморрагических событий у пациентов с ОКС, получающих комбинированную АТТ на основе клопидогрела, может ассоциироваться с носительством аллеля Т (генотипы ТТ и CT) по полиморфному варианту rs12248560 гена CYP2C19, в то время как носительство аллелей потери функции в отсутствие аллелей, ведущих к повышению активности CYP2C19, наоборот, может быть взаимосвязано с меньшей частотой кровотечений. Для подтверждения выявленных тенденций требуется проведение дальнейших проспективных исследований.
Ключевые слова
острый коронарный синдром
фибрилляция предсердий
клопидогрел
кровотечения
полиморфные варианты генов
CYP2C19
фармакогенетика
фармакокинетика
Список литературы
1. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г.
2. Клинические рекомендации «Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST электрокардиограммы» 2023 г.
3. Клинические рекомендации «Фибрилляция и трепетание предсердий у взрослых» 2023 г. Минздрав России.
4. Верткин А.Л., Носова А.В., Ховасова Н.О. и др. Пациент, перенесший инфаркт миокарда, на амбулаторном приеме у терапевта. Consilium Medicum. 2013;15(10):150–59.
5. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016;50(5):e1–88. doi: 10.1093/ejcts/ezw313.
6. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213–60. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.
7. Cao D., Chandiramani R., Chiarito M., et al. Evolution of antithrombotic therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a 40-year journey. Eur Heart J. 2021;42(4):339–51. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa824.
8. Angiolillo D.J., Galli M., Collet J.P., et al. Antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. EuroIntervention. 2022;17(17):e1371–96. doi: 10.4244/EIJ-D-21-00904.
9. Galli M., Benenati S., Capodanno D., et al. Guided versus standard antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2021;397(10283):1470–83. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00533-X.
10. Capodanno D., Bhatt D.L., Gibson C.M., et al. Bleeding avoidance strategies in percutaneous coronary intervention. Nat Rev Cardiol. 2022;19(2):117–32. doi: 10.1038/s41569-021-00598-1.
11. Сычев Д.А., Абдуллаев Ш.П., Аметов А.С. и др. Прикладная фармакогенетика: монография. Под ред. Д.А. Сычева. М., 2021. 496 с.
12. Bedair K.F., Smith B., Palmer C.N.A., et al. Pharmacogenetics at scale in real-world bioresources: CYP2C19 and clopidogrel outcomes in UK Biobank. Pharmacogenet. Genomics. 2024;34(3):73–82. doi: 10.1097/FPC.0000000000000519.
13. Harmsze A.M., van Werkum J.W., Hackeng C.M., et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet. Genomics. 2012;22(3):169–75. doi: 10.1097/FPC.0b013e32834ff6e3.
14. Tosetto A., Rodeghiero F., Castaman G., et al. A quantitative analysis of bleeding symptoms in type 1 von Willebrand disease: results from a multicenter European study (MCMDM-1 VWD). J Thromb Haemost. 2006;4(4):766–73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01847.x.
15. Sychev D.A., Baturina O.A., Mirzaev K.B., et al. CYP2C19*17 May Increase the Risk of Death Among Patients with an Acute Coronary Syndrome and Non-Valvular Atrial Fibrillation Who Receive Clopidogrel and Rivaroxaban. Pharmgenom Pers Med. 2020;13:29–37. doi: 10.2147/PGPM.S234910.
16. Bhatt D.L., Paré G., Eikelboom J.W., et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischaemic and bleeding outcomes in stable outpatients: the CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;33(17):2143–50. doi: 10.1093/eurheartj/ehs059.
17. Campo G., Parrinello G., Ferraresi P., et al. Prospective evaluation of on-clopidogrel platelet reactivity over time in patients treated with percutaneous coronary intervention relationship with gene polymorphisms and clinical outcome. J Am Coll Cardiol. 2011;57(25):2474–83. doi: 10.1016/j.jacc.2010.12.047.
Об авторах / Для корреспонденции
Автор для связи: Ольга Дмитриевна Остроумова, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой терапии и полиморбидной патологии им. акад.
М.С. Вовси, Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; ostroumova.olga@mail.ru
ORCID / eLibrary SPIN:
В.А. Дё (V.A. De), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3900-758X; eLibrary SPIN: 1817-6115
А.И. Кочетков (A.I. Kochetkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5801-3742; eLibrary SPIN: 9212-6010
Ш.П. Абдуллаев (Sh.P. Abdullayev), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9001-1499; eLibrary SPIN: 1727-2158
П.О. Бочков (P.O. Bochkov), ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8555-5969; eLibrary SPIN: 5576-8174
М.В. Клепикова (M.V. Klepikova), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4258-1889; eLibrary SPIN: 1718-1030
С.В. Батюкина (S.V. Batyukina), ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1316-7654; eLibrary SPIN: 8409-9521
К.Б. Мирзаев (K.B. Mirzaev), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9307-4994; eLibrary SPIN: 8308-7599
О.Д. Остроумова (O.D. Ostroumova), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0795-8225; eLibrary SPIN: 3910-6585
Также по теме
