Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время рассматриваются в качестве эффективных средств патогенетической терапии острой и/или хронической боли, возникающей вследствие тканевого повреждения и воспаления. Согласно данным ВОЗ, НПВП принимают в мире почти 30 млн человек [1]. Следует отметить, что область применения НПВП не ограничивается рамками симптоматической анальгетической терапии, их противовоспалительный и другие эффекты используют при лечении многих заболеваний (см. таблицу).
Таблица. Заболевания, в комплексной терапии которых применяют НПВП.
Механизм действия НПВП основывается на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющей ключевую роль в продукции метаболитов арахидоновой кислоты, обладающих провоспалительным эффектом и непосредственно участвующих в терморегуляции, а также формировании болевых ощущений. Угнетая ЦОГ, НПВП уменьшают проявления воспаления. Лечебный эффект НПВП может быть отчасти объяснен их стимулирующим влиянием на продукцию эндогенных регулирующих пептидов, обладающих анальгетическим влиянием (в частности, эндорфинов) и уменьшающих выраженность воспаления. Сущность антипиритического действия НПВП сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса.
Идентифицированы две основные изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Эти изоферменты играют различную (хотя и перекрещивающуюся) роль в регуляции многих физиологических, адаптационных и патофизиологических процессов, протекающих в организме человека [2, 3]. ЦОГ-1, являясь структурным ферментом, постоянно присутствует в большинстве клеток организма человека, принимая участие в регуляции множества физиологических процессов, обеспечивая в т. ч. защиту слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и полноценный кровоток. Наибольшее количество ЦОГ-1 синтезируется клетками эндотелия сосудов, эпителиальными клетками ЖКТ, тромбоцитами и клетками собирательных канальцев почек. Другая изоформа ЦОГ – ЦОГ-2, в норме присутствует в тканях головного мозга и почек, в поджелудочной железе, яичниках, матке, сосудистом эндотелии. Однако в большинстве тканей этот фермент начинает экспрессироваться лишь под действием провоспалительных стимулов (митогенов, цитокинов, факторов роста). Эффективность и токсичность “стандартных” НПВП определяются их низкой селективностью, т. е. способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ [4, 5]. При этом ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической и антипиритической активности, развитие же системных побочных эффектов НПВП связывают с блокадой ЦОГ-1. Среди многих неблагоприятных следствий блокады этой изоформы ЦОГ существенное значение отводится дефициту простациклина І2, способствующему ухудшению кровотока в стенке желудка, что следует считать чрезвычайно важным патогенетическим звеном т. н. НПВП-гастропатий. Снижение синтеза простагландина Е2 ведет к уменьшению секреции бикарбонатов и слизи, повышению продукции соляной кислоты, что усиливает дисбаланс факторов защиты и агрессии, способствует ульцерогенезу [6]. Нежелательные побочные эффекты НПВП не ограничиваются поражением ЖКТ (желудочная и кишечная диспепсия, эрозивный гастрит, энтеропатия, язвы, кровотечения, перфорации) и сердечно-сосудистой системы (артериальная гипертензия, дистрофия миокарда, недостаточность кровообращения, острая коронарная недостаточность), но достаточно часто включают патологию почек (интерстициальный нефрит) и печени (токсический гепатит). Отмечены также изменения со стороны гемопоэза (аплазия и гипоплазия костного мозга), центральной нервной системы; нередки, к сожалению, аллергические реакции в виде кожной сыпи и аспириновой бронхиальной астмы.
Факторами риска развития нежелательных эффектов являются пожилой возраст, язвенный анамнез, прием высоких доз НПВП или одновременный прием нескольких препаратов этой группы, тяжелые сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность), сопутствующий прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов. К дополнительным факторам риска относят хронические ревматические заболевания – ревматоидный артрит (РА), серонегативные спондилоартриты, а также женский пол, курение, прием алкоголя [7, 8].
Существенное снижение риска нежелательных явлений при использовании НПВП стало возможным с появлением препаратов, преимущественно воздействующих на одну из изоформ ЦОГ, – ЦОГ-2. К таким лекарственным средствам относится, в частности, мелоксикам, являющийся производным эноликоновой кислоты. Мелоксикам, как и все другие НПВП, обладает противовоспалительной, анальгетической и антипиритической активностью. Фармакокинетика мелоксикама весьма благоприятна: более 99,5 % препарата связываются с белками плазмы, и максимальная его концентрация в плазме (Сmах) при приеме 15 мг достигается через 2,5–7,0 часов. Препарат обладает линейной фармакокинетикой, и время его полувыведения составляет 20–24 часа, что дает возможность применять мелоксикам 1 раз в сутки. При пероральном приеме мелоксикама его абсолютная биодоступность составляет 89 %. Препарат легко проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация составляет от 45 до 57 % от уровня в плазме уже через час после однократного перорального приема, и, что очень важно, относительное содержание мелоксикама в синовиальной жидкости увеличивается в зависимости от степени выраженности локального суставного воспаления. Мелоксикам обладает кумулятивными свойствами, и его максимальная концентрация достигается на 3–5-й дни приема. Существуют инъекционная и пероральная формы препарата, и установлено, что для более быстрого обеспечения лечебного эффекта целесообразно проводить т. н. ступенчатую терапию, которая заключается во внутримышечном введении 15 мг мелоксикама в первые 3 дня лечения с последующим переводом пациента на пероральный его прием [9]. При внутримышечном введении мелоксикам быстро всасывается, Сmах достигается уже через 1,5 часа, а абсолютная биодоступность составляет 100 %. Уже через 30–50 минут после инъекции концентрация препарата составляет 90 % от максимальной, оставаясь стабильной в течение 5–6 часов. При проведении комбинированной терапии мелоксикам не взаимодействует с другими медикаментами, включая цитостатики, антигипертензивные средства, диуретики, сердечные гликозиды и β-адреноблокаторы, что имеет большое значение при лечении больных с сопутствующими заболеваниями [10].
Клиническая эффективность и безопасность мелоксикама подтверждены многочисленными исследованиями, причем наибольшее количество работ, включая рандомизированные многоцентровые плацебо-контролируемые исследования, проведено у пациентов с остеоартрозом (ОА). В частности, эффективность мелоксикама изучалась в исследованиях MELISSA (Meloхicam Large Scale International Study Safety Assessment) и SELECT (Safety and Efficacy Large scale Evalution of COХ inhibiting Therapies), в которых приняли участие около 20 тыс. больных ОА. Терапевтическая активность мелоксикама (7,5 мг/сут) сравнивалась с таковыми диклофенака (100 мг/ сут) или пироксикама (20 мг/сут) [11, 12]. Мелоксикам по эффективности оказался эквивалентным указанным НПВП, при этом наблюдалось снижение интенсивности болей в суставах, улучшение общего состояния и ослабление объективных признаков поражения суставов. Отмена препарата в связи с низкой его эффективностью во всех трех группах была редкой, ее частота не превышала 1,7 %.
Известно, что при ОА, являющемся дегенеративным заболеванием, патологический процесс развивается не только в суставном хряще, но и в других компонентах сустава, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную мембрану и периартикулярные мышцы. Дегенеративные процессы в хряще и субхондральной кости протекают параллельно. Патологический процесс при ОА начинается с дегенерации и гибели хондроцитов, разрушения основного вещества, снижения содержания гликозаминов, что приводит к уменьшению прочности и развитию дегенерации хряща, который становится более рыхлым. Важную и, возможно, решающую роль в прогрессировании заболевания играет вторичный воспалительный процесс в суставе, который часто имеет персистирующий характер или протекает без ярких признаков. Синовит формирует характер течения заболевания, клинические симптомы, а также приводит к деструкции суставных структур, прежде всего хряща. Позитивное действие НПВП при ОА определяется не только их анальгетическим действием, но и отчетливыми противовоспалительным, а также метаболическим эффектами. Показано, что некоторые НПВП, в частности мелоксикам, способны стимулировать метаболическую активность хондроцитов за счет ингибирующего влияния на продукцию интерлейкина-1 (ИЛ-1) и экспрессию рецептора этого цитокина, а также путем интенсификации или нейтрализации ряда метаболически активных веществ [13–15]. Хондротропное влияние мелоксикама активно изучалось как в эксперименте, так и в клинике. Многочисленные исследования in vitro показали, что препарат повышает синтез протеогликанов в эксплантатах остеоартрозного хряща, полученных от больных с различной степенью тяжести дегенеративного заболевания, а также тормозит апоптоз хондроцитов и подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, прежде всего ИЛ-1 [15, 16]. Эти данные позволяют рассматривать мелоксикам не в качестве хондронейтрального агента, как это считали ранее, а как НПВП с отчетливым хондропротективным действием. Представленные свойства мелоксикама были подтверждены и в клинических исследованиях. При длительном (в течение 18 месяцев) лечении больных ОА эффективность мелоксикама, определяемая как по клиническим показателям (индексы WOMAC и Лекена), так и по результатам динамического изучения данных рентгенологического исследования и магнитно-резонансной томографии, практически не отличалась от таковой хондропротективных препаратов [17].
Препараты группы НПВП являются неотъемлемым компонентом лечения больных РА, входя в группу симптом-модифицирующих лекарственных средств. Результаты исследований, проводимых в направлении оценки их эффективности и безопасности у этой категории пациентов, оказались весьма убедительными. Так, по данным Европейского многоцентрового плацебо-контролированного исследования, мелоксикам превосходил плацебо у больных РА по противовоспалительной эффективности [18]. Аналогичный результат был получен при проведении долгосрочных рандомизированных контролируемых исследований, в которых в сравнительном аспекте изучали эффективность различных доз мелоксиками, диклофенака, напроксена и плацебо [19, 20]. Существенное улучшение клинического состояния пациентов наступало спустя 2 недели от начала терапии мелоксикамом и сохранялось на протяжении всего периода лечения (18 месяцев). Анализ такого параметра воспаления, как интенсивность боли в суставах, показал, что к концу второй недели лечения она снизилась в 2 раза и через 18 месяцев терапии оставалась на таком же уровне. По результатам данного исследования был сделан важный вывод, что по эффективности мелоксикам не уступает таким традиционным НПВП, как диклофенак, напроксен и пироксикам. В другом 12-недельном исследовании мелоксикам в дозах 7,5 и 15,0 мг/сут оказался у больных РА столь же эффективным, как и диклофенак в дозе 100 мг.
Хорошие результаты лечения мелоксикамом получены в долгосрочном 12-месячном исследовании у больных анкилозирующим спондилитом. Было показано, что по терапевтической активности мелоксикам в дозе 15 мг/ сут был сопоставимым с пироксикамом в дозе 20 мг/сут, причем повышение дозы мелоксикама до 22,5 мг/ сут не сопровождалось нарастанием противовоспалительного и анальгетического эффектов. Существенное значение имеет тот факт, что мелоксикам в отличие от пироксикама способствовал улучшению функционального индекса Доугадоса [21, 22].
Переносимость и безопасность мелоксикама изучались в нескольких рандомизированных исследованиях. Так, по данным Европейского фармакоэпидемиологического многоцентрового проспективного исследования, в котором приняли участие около 4500 пациентов (2530 – в течение 6 месяцев принимали мелоксикам, 1996 – иные НПВП), было отмечено, что у больных, получавших мелоксикам, по сравнению с иными НПВП достоверно реже встречались нежелательные явления со стороны ЖКТ – абдоминальная боль (23 и 38 % соответственно), гастрит (2 и 12 %), диспепсия (2 и 7 %) и желудочно-кишечные кровотечения (2 и 10 %) [18]. По данным исследования MELISSA (9323 больных ОА), общая частота нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме диклофенака была достоверно выше по сравнению с мелоксикамом (19 и 13 % соответственно) [11]. Близкие результаты были получены в исследовании SELECT, в котором мелоксикам 7,5 мг/сут сравнивали с пироксикамом 20 мг/сут у 8227 больных ОА. Нежелательные явления со стороны ЖКТ были выявлены у 10,2 % больных, получавших мелоксикам, и у 15,2 % пациентов в группе пироксикама [12]. Интересно отметить, что при применении мелоксикама риск развития желудочно-кишечных осложнений был ниже и у лиц, дополнительно получавших аспирин с целью профилактики тромбоэмболических осложнений (10,3 и 15,4 %). Мета-анализ большого числа исследований показал, что риск отмены препарата из-за развития желудочно-кишечных осложнений снижается при применении мелоксикама по сравнению с лечением традиционными НПВП (диклофенак, пироксикам и напроксен) на 41 %, риск серьезных побочных реакций (перфорация, изъязвление, кровотечение) – на 48 % и риск кишечных диспепсий – на 27 %. Аналогичные данные по безопасности применения мелоксикама получены в этих исследованиях в отношении риска развития нежелательных эффектов со стороны печени и почек. Мелоксикам по сравнению с диклофенаком достоверно реже вызывал повышение уровня аспарагиновой аминотрансферазы (3 против 9 %) и не оказывал токсического влияния на почки.
Таким образом, на основании данных доказательной медицины можно с уверенностью сделать вывод, что НПВП, ингибирующие ЦОГ-1, к числу которых относится мелоксикам, обладают выраженным противовоспалительным, анальгетическим и метаболическим эффектами, сопоставимыми с таковыми препаратов, рассматриваемых в качестве “золотого” стандарта симптом-модифицирующей терапии хронических ревматических и дегенеративных заболеваний костносуставного аппарата. В то же время по переносимости и безопасности мелоксикам во многом превосходит “стандартные” НПВП. На российском фармацевтическом рынке присутствует несколько препаратов мелоксикама. Среди них выгодным соотношением “стоимость–эффективность” обладает препарат Мовикс, производимый компанией Софарма (Болгария). В фармакокинетическом исследовании показана его биоэквивалентность оригинальному препарату мелоксикам.
Информация об авторе:
Стрюк Раиса Ивановна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического
факультета ГОУ ВПО “Московский государственный медико-стоматологический университет”
