Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) на сегодняшний день – одна из наиболее востребованных в современной клинической практике группа лекарственных средств. Область применения НПВП достаточно широка: это и традиционная ревматологическая практика, использование в неврологии, травматологии, кардиологии и др. Вместе с тем хорошо известно, что НПВП, обладающие столь замечательной палитрой фармакотерапевтической эффективности, могут индуцировать развитие клинических проблем, в первую очередь оказывать негативное влияние на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Долгие годы пристальный интерес ученых-медиков был прикован к НПВП-индуцированным поражениям желудка и двенадцатиперстной кишки [1]. Хорошо изучены и известны как клинические, так и патоморфологические особенности данной патологии. Основные факторы в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий – это непосредственное повреждение клеток эпителия за счет накопления в них ионизированных форм НПВП, а также блокада циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) с подавлением синтеза простагландинов, что приводит к существенному снижению кровотока и ишемии слизистой оболочки, утрате ее барьерных свойств за счет уменьшения продукции бикарбоната и слизи. Ингибирование ЦОГ помимо вышеуказанных изменений приводит к усилению синтеза лейкотриенов, активирующих реакции воспаления, иммунного ответа и апоптоза в слизистой оболочке ЖКТ. Важно подчеркнуть, что поражение пищеварительной трубки при приеме НПВП в большей степени обусловлено системным эффектом препаратов этого класса и связано с блокадой ЦОГ-1, а не с их локальным раздражающим действием на слизистую оболочку (более актуально для неселективных НПВП). Значительно меньший гастротоксический эффект наблюдается при приеме анальгетиков со слабыми противовоспалительными свойствами (ибупрофен и парацетамол) и селективных блокаторов ЦОГ-2 [2, 3].
При длительном (более 6 недель) использовании НПВП вызванные ими гастропатии формируются у 70% пациентов, при этом изменения слизистой оболочки гастродуоденальной области часто имеют рецидивирующий характер с минимальными субъективными ощущениями или с полным отсутствием клинических проявлений, что обусловлено в первую очередь анальгезирующим эффектом самих НПВП [4]. Частота обнаружения эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны при эндоскопическом исследовании варьируется в пределах от 11 до 30% [3].
Вместе с тем важно подчеркнуть, что НПВП способны вызывать поражения не только гастродуоденальной зоны, но и слизистой оболочки пищевода и кишечника, о чем безусловно должен помнить любой клиницист при назначении данного класса лекарственных средств, особенно на длительный период, а также лицам старших возрастных групп. К сожалению, хотя в последние годы проблема поражений пищевода и кишечника на фоне приема НПВП нередко обсуждается на научно-практических симпозиумах и семинарах, для большинства практикующих врачей данная патология остается «в тени», что, вероятно, обусловлено отсутствием разработанных алгоритмов ведения НПВП-индуцированных поражений пищевода и кишечника.
НПВП-индуцированные поражения пищевода
Значение НПВП-индуцированных поражений пищевода (от катарального воспаления до эрозивно-язвенных изменений) определяется чрезвычайно широким использованием НПВП, о чем уже упоминалось выше, и они могут становиться достаточно серьезной проблемой. Согласно данным ряда исследователей, прием НПВП (включая низкие дозы аспирина) способен существенно (примерно в 2 раза) увеличивать вероятность развития пептического эзофагита с риском образования язв, кровотечения или формирования стриктуры [5–8].
Патогенетические механизмы, опосредующие развитие НПВП-индуцированного поражения пищевода, включают [5,9]:
- усиление желудочной секреции и снижение рН;
- контактное раздражающее действие НПВП на слизистую оболочку пищевода (локальная абсорбция лекарственного препарата слизистой оболочкой, внутрислизистое накопление в токсических концентра-циях);
- снижение выработки бикарбонатов и изменение поверхностных свойств слизи;
- торможение перистальтики желудка, провоцирование гастроэзофагеального рефлюкса и увеличение его частоты.
В целом повреждающее действие НПВП в большей мере обусловлено опосредованным снижением эффективности защитных антирефлюксных механизмов и устойчивости слизистой оболочки пищевода к повреждающему действию данного класса препаратов.
Клинически НПВП-ассоциированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), особенно распространены среди пациентов пожилого возраста и вызывают существенное беспокойство. При этом важно подчеркнуть значимость внепищеводных проявлений ГЭРБ, возникающих не только у пожилых пациентов, но и у лиц, страдающих избыточной массой тела или ожирением, когда, например, наряду с изжогой или регургитацией отмечается развитие приступов кашля и/или удушья – преимущественно в ночное или утреннее время, реже – после еды, наблюдаются утренняя осиплость голоса, халитоз и т.д. [10]. Данный факт может быть обусловлен увеличением градиента давления нижнего пищеводного сфинктера на фоне приема НПВП. При исходном наличии гастроэзофагеального рефлюкса или предпосылок к его появлению они способны потенцировать развитие тяжелого пептического эзофагита.
Важно подчеркнуть, что в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер, НПВП-ассоциированные эзофагиты зачастую сопровождаются выраженной клинической симптоматикой, эквивалентной ГЭРБ, чаще встречаются у пациентов пожилого возраста [11, 12].
Значимость проблемы НПВП-индуцированного поражения пищевода подтверждается результатами международных и отечественных исследований о тесной сопряженности приема НПВП и риска поражения пищевод. Так, анализ данных трехмесячного исследования, проведенного во Франции, показал, что из 10 тыс. респондентов 6823 (72,6%) принимали НПВП и в 68% случаев имели клинические проявления ГЭРБ в виде изжоги и/или регургитации кислого желудочного содержимого в пищевод с увеличением частоты жалоб [13]. При этом превалирование симптомов ГЭРБ отмечено у 27% пациентов, принимавших НПВП, в возрасте старше 65 лет, среди которых преобладали женщины.
Согласно результатам ретроспективного анализа данных, полученных при эзофагогастродуоденоскопии 5608 больных ревматическими заболеваниями, находившихся на лечении в клинике ГУ «Институт ревматологии» РАМН в 2002–2006 гг., не менее 1 месяца принимавших НПВП, клинические проявления, связанные с наличием патологии пищевода (изжога, отрыжка, загрудинные боли и дисфагия), отмечены в 35,0% случаев [1]. Эрозивный эзофагит был выявлен у 125 (2,2 %) больных. У подавляющего большинства пациентов с этой патологией (n=115, 92%) отмечены выраженные клинические проявления (изжога, отрыжка, дисфагия), и лишь для 10 больных эрозивный эзофагит оказался случайной находкой. Эндоскопическая картина грыжи пищеводного отверстия диафрагмы была выявлена у 289 (5,3%) пациентов. Полученные данные свидетельствуют, что эрозивный эзофагит возникал более чем у 2% больных ревматическими заболеваниями, получавших НПВП. Хотя частота этой патологии существенно меньше, чем НПВП-гастропатии, ее клиническое значение достаточно велико, прежде всего из-за яркой клинической картины (в отличие от НПВП-индуцированных язв, которые достаточно часто не сопровождаются выраженными симптомами, а иногда имеют бессимптомный характер).
В рамках реализации многоцентровой научно-исследовательской программы МЕГРЭ по изучению распространенности изжоги в российской популяции (президент программы проф. Л.Б. Лазебник) методом случайной выборки было отобрано и проанкетировано 1288 человек, проживавших в Красногвардейском районе Санкт-Петербурга (57% женщин, 43% мужчин), в возрасте от 18 до 70 лет [14]. При этом выявлена следующая закономерность: никто из респондентов, принимавщих НПВП реже 1 раза в неделю, не предъявлял жалоб, указывающих на возможность наличия поражений пищевода (ГЭРБ), тогда как лица с клиническими проявлениями ГЭРБ в 25% случаев принимали НПВП не реже 1 раза в неделю, а 41% опрошенных с жалобами на изжогу принимали НПВП несколько раз в течение месяца.
Значимым аспектом данной проблемы является риск развития опасных осложнений, таких как пептические язвы, кровотечения и стриктуры нижней трети пищевода. B. Avidan и соавт. в масштабном исследовании по типу случай–контроль при анализе возможных факторов, влияющих на развитие эрозивного эзофагита, показали, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода [6]. Кроме того, по данным клинических наблюдений M. Bigard и A. Pelletier, тяжелые осложнения со стороны пищевода, такие как стриктуры и кровотечения, значительно чаще отмечаются у лиц пожилого возраста [5].
A. Taha и соавт. изучали влияние низких доз аспирина (75 мг/сут), инфекции Helicobacter pylori и приема «простых» анальгетиков (на основе парацетамола/кодеина) на развитие эрозивного эзофагита [15]. Исследуемую группу составили 287 больных эзофагитом, из них 168 – эрозивным. Оказалось, что лишь прием аспирина ассоциировался с большей тяжестью изменений слизистой оболочки пищевода. По данным S. Kim и соавт., прием низких доз аспирина или безрецептурных НПВП «по требованию» отмечается более чем в 2 раза чаще у пациентов с ГЭРБ и развившейся стриктурой, чем у больных ГЭРБ без стриктуры, – в 63,6 и 26,1% случаев соответственно [16].
N. Yeomans и соавт. показали, что эрозивное поражение пищевода на фоне приема аспирина у пациентов 60 лет и старше встречается значительно чаще, нежели аспирин-индуцированные язвы желудка, причем независимо от приема гастропротектора (4,4 и 1,6% соответственно) [17].
На базе СЗГМУ им. И.И. Мечникова проведено исследование по изучению клинико-эндоскопических проявлений НПВП-индуцированных поражений пищевода у 430 пациентов с ревматическими заболеваниями (большинство с остеартрозом крупных суставов), ежедневно принимавших НПВП свыше 1 месяца, а также оценке возможных факторов риска развития данной патологии [18]. Средний возраст больных составил 58 лет, лица 65 лет и старше – 25,3% (n=109). Жалобы на изжогу предъявляли 57,7% (n=248), при этом у подавляющего большинства пациентов (n=159; 64,1%) она имела выраженный характер. Жалобы на отрыжку кислым (регургитацию) предъявили 11,6% (n=50) опрошенных, тошноту – 29,06% (n=125), боли за грудиной при изменении положения тела – 19,06% (n=82), солоноватый привкус во рту – 11,4% (n=49), болезненное прохождение пищи по пищеводу – 10,69% (n=46), затрудненное прохождение пищи по пищеводу – 10,7% (n=47), кашель после приема НПВП – 6,27% (n=27) пациентов.
Среди обследованных больных эндоскопически позитивный вариант ГЭРБ – эрозивный эзофагит – выявлен у 54 (15,2%) больных, возраст 32 (38,5%) из которых составил 65 лет и старше. У подавляющего большинства пациентов с этой патологией (n=49, 66,2%) отмечены выраженные клинические проявления (изжога, регургитация, тошнота, солоноватый привкус во рту), для пятерых эрозивный эзофагит оказался случайной находкой. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы выявлена у 115 (26,74%) больных, среди пациентов с эрозивным эзофагитом – у 39 (52,7%). Эрозивные повреждения желудка и/или двенадцатиперстной кишки выявлены у 111 (25,8%) больных, язвы (дефект стенки размером >5 мм и с видимой глубиной) желудка и/или двенадцатиперстной кишки – у 76 (17,67%). Эндоскопически негативная форма ГЭРБ выявлена у 163 (37,9%) пациентов, у остальных – изменения в пищеводе не отмечены. Стриктура пищевода выявлена у 2 пациентов с эрозивным эзофагитом.
Оценить частоту осложнений со стороны пищевода при использовании селективных и неселективных НПВП можно по результатам крупных международных рандомизированных клинических исследований. Одним из наиболее крупных исследований продолжительностью 18 месяцев является MIDAL (эторикоксиб 60 или 90 мг против диклофенака 150 мг; n=34 701) [19]. При этом больным с высоким риском сосудистых тромбозов назначены антиагрегантные дозы аспирина (его получали 37% пациентов), а лицам, имевшим факторы риска НПВП-гастропатии, назначалась активная гастропротективная терапия. Частота отмены терапии из-за проблем, ассоциированных с патологией пищевода (симптомы, связанные с рефлюксом; эзофагит; обострение ГЭРБ и др.), практически не различалась и составила 0,38 и 0,41 на 100 пациенто-лет соответственно (р=0,718).
Подавляющее большинство эпизодов серьезных гастротоксических осложнений, возникающих на фоне приема НПВП, отмечаются у больных с т.н. факторами риска, которые в отношении развития НПВП-гастропатии хорошо изучены и описаны [20].
При оценке факторов, влияющих на развитие НПВП-ассоциированного эзофагита, отмечено, что клинические признаки поражения пищевода (особенно симптом дисфагии), а также наличие эндоскопических признаков грыжи пищеводного отверстия диафрагмы четко ассоциировались с высоким риском выявления изменений слизистой оболочки пищевода [11]. Эрозивный эзофагит значительно чаще выявлялся среди больных, у которых имело место развитие язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Другими факторами, ассоциирующимися с повышением риска патологии пищевода, оказались мужской пол, пожилой возраст и прием глюкокортикостероидов. Существенно повышал риск выявления эрозивного эзофагита прием алендроната и низких доз аспирина. Полученные данные не противоречат результатам зарубежных авторов, которые показали, что прием низких доз аспирина удваивает, а иных антитромботических препаратов утраивает риск развития осложнений, связанных с эрозивным эзофагитом [15].
НПВП-индуцированные поражения кишечника
Несмотря на то что кишечник более, чем желудок, восприимчив к повреждениям на фоне применения НПВП, проблема НПВП-индуцированных энтеро- и колонопатий изучена в меньшей степени [21]. Согласно данным зарубежных исследователей, язвенные поражения тонкой кишки обнаруживаются у 47% пациентов с ревматологической патологией, длительно принимающих НПВП [22]. Частота эндоскопически подтвержденного кровотечения из дивертикулов кишечника у больных, принимавших по каким-либо причинам аспирин (≤325 мг в сутки), была в 2,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших аспирин и другие противовоспалительные препараты [3]. По данным Н.В. Ширинской и В.А. Ахмедова, у пациентов, длительно принимавших НПВП, эрозивные изменения в двенадцатиперстной кишке были отмечены в 10,7% случаев [23].
НПВП-индуцированные поражения тонкой кишки у больных, длительно принимающих НПВП, обусловлены отрицательным влиянием этих препаратов на энтероциты, когда снижается синтез простагландина Е2, нарушаются процессы пищеварения и всасывания, изменяется проницаемость кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, создаются условия для нарушения микроциркуляции с последующим развитием язвенных поражений и их осложнений [24]. Среди возможных механизмов указанных явлений важное значение придается повреждающему действию грамотрицательных бактерий кишечника, цитотоксическому влиянию желчных кислот [25]. У пациентов с НПВП-индуцированной энтеропатией могут возникать нарушения гормонального фона. Так, отмечено достоверное повышение уровней гастрина, кортизола и тиреотропного гормона, а уровни инсулина и тироксина существенно снижаются [26].
Клиническая симптоматика НПВП-ассоциированных энтеропатий достаточно неспецифична, признаки данной патологии могут быть слабо выражены либо вовсе отсутствовать. Чаще всего НПВП-энтеропатия манифестирует осложнениями: хронической железодефицитной анемией, не поддающейся коррекции препаратами железа, и потерей белка (альбумина) через поврежденную слизистую оболочку («протеинтеряющая энтеропатия»), реже – тонкокишечной непроходимостью [22, 25, 26].
В отличие от НПВП-гастропатии при поражении тонкой кишки факторы риска до конца не изучены.
К наиболее вероятным из них относят пожилой возраст, сопутствующий прием глюкокортикостероидов и антикоагулянтов, хронические заболевания кишечника (целиакия, болезнь Уиппла, болезнь Крона).
На фоне применения НПВП может наблюдаться поражение толстого кишечника, характеризующееся появлением эрозий, язв, перфораций и стриктур. Кроме того, НПВП могут вызывать развитие колита, требующего проведения дифференциального диагноза с воспалительными заболеваниями кишечника, индуцировать обострение последних или осложнять течение дивертикулярной болезни кишечника. Ряд авторов указывают, что использование НПВП способно вызывать повреждение слизистой оболочки толстой кишки, которое может осложняться перфорациями, кровотечениями и формированием стриктур [27, 28].
Лечение и профилактика НПВП-ассоциированных поражений пищевода
Наиболее рациональным подходом безусловно может считаться целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-индуцированного эзофагита с учетом рассмотренных выше факторов риска, что в большинстве случаев должно уменьшать частоту побочных эффектов НПВП [14].
Поскольку НПВП-индуцированные повреждения пищевода проявляются симптоматикой ГЭРБ (о чем упоминалось выше), для профилактики и/или купирования их клинических проявлений необходимо проведение терапии, аналогичной лечению ГЭРБ.
Следовательно, основными направлениями в лечении НПВП-ассоциированных повреждений пищевода являются:
- изменение режима и характера питания;
- регламентация образа жизни;
- изменение доз и режима приема НПВП или перевод на селективный НПВП (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб);
- современная фармакотерапия ГЭРБ: ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды, прокинетики, альгинатсодержащие препараты;
- хирургическое лечение.
Современные принципы медикаментозной терапии ГЭРБ основаны на использовании препаратов антисекреторного действия, лидирующие позиции среди которых в настоящее время занимают ИПП [29]. Последние имеют удобную схему применения (1–2 раза в сутки) и, как правило, хорошо переносятся. Их длительное непрерывное использование не сопровождается развитием серьезных нежелательных эффектов, даже если необходимо перманентное лечение.
Ввиду широкого представительства ИПП на фармацевтическом рынке врач сталкивается с проблемой выбора того или иного препарата этой группы, и в большинстве случаев такой выбор базируется не только на клинической эффективности, но и на соотношении цена/качество. Важно также учесть тот факт, что НПВП-индуцированные поражения пищевода зачастую могут возникать у полиморбидных больных, в т.ч. у лиц пожилого возраста. Поэтому дополнительным критерием выбора ИПП для профилактики и лечения последствий ульцерогенного влияния НПВП (в т.ч. аспирина) является низкий риск межлекарственных взаимодействий. Этим требованиям отвечает ИПП пантопразол.
Благодаря низкой аффинности к системе цитохрома-Р450, молекула пантопразола характеризуется наименьшим потенциалом межлекарственных взаимодействий среди группы ИПП. Профиль безопасности совместного применения пантопразола с другими лекарственными средствами изучен более чем в 50 клинических исследованиях. Безопасность и эффективность непрерывного долгосрочного поддерживающего лечения пантопразолом подтверждены результатами открытого клинического исследования продолжительностью 15 лет. На российском фармацевтическом рынке пантопразол представлен широким спектром генерических аналогов, среди которых хорошую клиническую репутацию имеет препарат Санпраз. Он обладает высокой клинической эффективностью, в т.ч. при терапии эрозивного эзофагита и НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий. Санпраз присутствует на фармацевтическом рынке США с 2007 г., это единственный на сегодня генерик пантопразола из числа доступных в РФ, включенный в Orange Book (справочник лекарственных препаратов FDA США).
С учетом патогенетических механизмов формирования НПВП-индуцированных повреждений пищевода при их лечении возможно, а в ряде случаев необходимо совместное с ИПП использование препаратов, обладающих как антирефлюксными, так и цитопротективными свойствами (альгинатсодержащие препараты, антацидные средства и др.).
Лечение НПВП-энтероколопатий
Что касается лечения и профилактики НПВП-ассоциированных поражений кишечника, то алгоритмы или подходы к медикаментозной терапии НПВП-энтероколопатии не разработаны. Отмена НПВП безусловно позволяет снижать риск развития тяжелых осложнений и ускорять процесс выздоровления, однако не приводит к купированию всех проявлений НПВП-энтероколопатий. Важно отметить, что клинические симптомы данной патологии не отвечают на терапию ИПП. Применение селективных НПВП снижает риск развития или рецидива патологии тонкой кишки. По сравнению с неселективными НПВП они существенно безопаснее в плане развития НПВП-энтеропатии. Появление на рынке NO-высвобождающих НПВП (амтолметина гуацил) также позволит существенно снизить риск повреждений тонкой кишки. При подозрении на НПВП-ассоциированное поражение кишечника желательно отменить НПВП, а при невозможности – уменьшить дозу, сократить курс лечения, заменить неселективный НПВП на селективный (коксиб). Широко рекламируемые на фармацевтическом рынке кишечнорастворимые формы препаратов не предотвращают развития НПВП-энтероколонопатии.
В плане терапевтических подходов рекомендуется использование мизопростола, метронидазола и сульфасалазина [25]. По некоторым данным, прием сульфасалазина и коллоидного субцитрата висмута способствовал уменьшению кровопотери при приеме НПВП. Одновременное назначение НПВП и сульфасалазина в дозе 2 г/сут редуцирует увеличенную проницаемость кишечного эпителия (индуцированную приемом индометацина). Дополнительное назначение метронидазола в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней способствует редукции изменений кишечной проницаемости, вызванных приемом индометацина. Тем не менее для подтверждения эффективности вышеперечисленных лекарственных средств в терапии НПВП-индуцированных энтероколопатий необходимо проведение полноценных контролируемых клинических исследований.
С учетом патогенетических особенностей поражения кишечника на фоне приема НПВП перспективной и важной составляющей лечения является применение месалазина, противовоспалительное действие которого обусловлено ингибированием циклооксигеназного и 5-липооксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты и, соответственно, торможением синтеза и высвобождения простагландинов и лейкотриенов, снижением уровней провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и -6) в слизистой оболочке кишечника, что может быть связано с угнетением активации ядерного фактора транскрипции (NFκB). В последнее время большое значение придается участию месалазина в активации рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR), играющих ключевую роль в поддержании целостности слизистой оболочки кишечника и восстановлении ее барьерной функции [31]. Важно подчеркнуть, что месалазин легко всасывается в тонкой кишке и уже в слизистой оболочке начинает превращаться в неактивную N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту. Именно поэтому к оболочке таблеток, содержащих месалазин, предъявляются определенные требования к обеспечению его высвобождения и терапевтической концентрации в слизистой оболочке определенного участка ЖКТ в зависимости от патологии (воспаление в тонкой, толстой и прямой кишке). Эффект высвобождения месалазина в тощей и толстой кишке при применении его препарата Месакол достигается посредством использования кишечнорастворимого покрытия типа EUDRAGIT®, которое растворяется при рН>6. Благодаря такому «прицельному» высвобождению в слизистой оболочке создается достоверно большая концентрация 5-аминосалициловой кислоты (51,75±5,72 нг/мг) по сравнению с рН-независимыми формами месалазина (38,24±5,53 нг/мг; р=0,04), что обеспечивает быстрейшее заживление эрозивно-язвенных дефектов и более длительную ремиссию [32].
Таким образом, проблема НПВП-индуцированных поражений ЖКТ продолжает оставаться актуальной и значимой. При этом важно понимать, что помимо НПВП-гастропатии прием НПВП, особенно длительный, может индуцировать поражение пищевода и кишечника. Успех и безопасность любой терапии зависят от учета индивидуальных особенностей каждого пациента, а также от рационального подхода к конкретной клинической ситуации. На сегодняшний день необходима разработка диагностических критериев и терапевтических подходов (алгоритмов) к ведению пациентов с НПВП-ассоциированными поражениями пищевода и кишечника с применением эффективных и безопасных средств их коррекции.
