ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Клинический опыт применения комбинации адапалена 0,1% и метронидазола 1% в наружной терапии акне

Ю.А. Новиков, Е.Ю. Зубарева, Н.Н. Семенова, Т.Н. Поляева, Е.В. Радул, О.В. Правдина, Л.Р. Кунгурова

1) Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия; 2) Клинический кожно-венерологический диспансер, Омск, Россия
Обоснование. Акне – распространенное хроническое заболевание со значительным ухудшением качества жизни. Антибиотики играют в лечении ключевую роль. Однако появление новых устойчивых штаммов возбудителей или перекрестной резистентности, развитие различных побочных эффектов и плохая переносимость терапии служат фактором, иногда ограничивающим ее применение. Для успешного лечения акне необходим тщательный подбор средств в соответствии с клинической картиной и индивидуальными потребностями пациента. Многие исследователи утверждают, что микробиота кишечника может быть вовлечена в патогенный процесс акне и актуальны новые методы лечения на основе микробиома. Существует весьма ограниченное число исследований по применению метронидазола в наружной терапии акне.
Цель исследования: изучение клинической эффективности, безопасности и переносимости геля для наружного применения Метрогил А (комбинация адапалена 0,1% и метронидазола 1%) в терапии больных акне средней степени тяжести.
Методы. Проведено прямое открытое неконтролируемое исследование эффективности, безопасности и переносимости геля для наружного применения Метрогил А. В исследовании продолжительностью 8 недель приняли участие 30 больных акне средней степени тяжести. Наносили гель Метрогил А на пораженные угревой сыпью участки лица 1 раз в сутки перед сном. По окончании лечения пациенты проходили опрос об их удовлетворенности назначенной терапией.
Результаты. К 8-й неделе наблюдения 8 (27%) пациентами достигнуто значительное клиническое улучшение, 22 (73%) – клиническое улучшение. Выявленные побочные эффекты терапии в виде легкого жжения у 12 (40%) пациентов и умеренной сухости кожи у 22 (73%) купировались применением дерматокосметики.
Выводы. Полученные клинические результаты свидетельствуют, что комбинация и адаполена 0,1% и метронидазола 1% эффективна в терапии больных акне средней степени тяжести, имеет высокий профиль безопасности и переносимости.

Ключевые слова

акне
микробиом
кожа
кишечник
метронидазол

Введение

Акне – это распространенное воспалительное заболевание кожи. Важную роль в развитии дерматоза играет взаимодействие между микробами кожи и иммунитетом хозяина, при этом у пациентов с акне обнаруживаются возмущенный микробный состав и активность. Расширенный метагеномный анализ показал, что кожная микробиота у пациентов с и без акне различается на уровне вирулентно-специфической линии [1]. В патогенезе акне кроме увеличения продукции секрета сальных желез, фолликулярного гиперкератоза и колонизации микроорганизмов развивается воспалительный процесс в области сально-волосяного фолликула. Триггером воспаления могут быть бактерии Cutibacterium acnes, которые посредством активации Toll-like-рецепторов, рецепторов протеаз (PAR-2), индукции дефензинов (антимикробных пептидов) стимулируют секрецию следующих цитокинов: интерлейкина-1 (ИЛ-1), -8, -12 и фактора некроза опухоли-α, приводят к аккумуляции в коже воспалительных клеток и нарушению десквамации кератиноцитов в области протоков сальных желез [2]. В то же время образование комедонов и развитие воспаления могут происходить и в стерильных условиях. Формирование акне в асептической среде является результатом активации пероксидаз липидами кожного сала или развития воспаления по рефлекторному механизму при выделении нейропептидов нервными окончаниями на фоне стресса [3].

Акне также имеет тесные связи с желудочно-кишечным трактом, и многие утверждают, что микробиота кишечника может быть вовлечена в патогенный процесс. Например, было выдвинуто предположение, согласно которому эмоции стресса (депрессия и тревога) усугубляют акне, изменяя микробиоту кишечника и увеличивая его проницаемость, потенциально способствуя воспалению кожи [1].

Только несколько исследователей изучали кишечную флору пациентов с акне. Первое такое исследование проведено в 1955 г., в котором сравнивали присутствие потенциально патогенных бактерий у 10 пациентов с акне с таковым у лиц без акне [4]. Примечательно, что виды Bacteroides, которые увеличиваются в условиях стресса, часто выделялись у пациентов с акне. В российском исследовании сообщалось, что пациенты с акне демонстрируют заметно отличающуюся кишечную флору по сравнению с контролем без акне [5]. В исследовании Y. Den et al. [6] пациенты с акне демонстрировали более низкое разнообразие кишечной микробиоты и более высокое соотношение Bacteroidetes к Firmicutes, что является энтеротипом западной диеты. Много доказательств указывают на то, что западная диета с низким содержанием клетчатки и высоким содержанием жиров вызывает фундаментальные изменения в кишечной микробиоте, cпособствуя метаболическим и воспалительным заболеваниям кожи [7]. Считается, что это стимулирует повышенную цитоплазматическую экспрессию метаболического фактора транскрипции форкхед-бокса (FoxO1) – датчика состояния питания клеток. FoxO1 запускает в конечном счете млекопитающую мишень рапамицинового комплекса-1 (mTORC1), управляющего метаболизмом и пролиферацией клеток для опосредованной гиперпролиферации сальных желез, липогенеза и гиперплазии акроинфундибулярных кератиноцитов, тем самым способствуя развитию акне [2, 8].

Хотя еще не полностью известен механизм, с помощью которого микробиота кишечника влияет на гомеостаз кожи, по-видимому, происходит модулирующее влияние на системный иммунитет [9]. Кроме того, данные свидетельствуют о том, что кишечная флора может влиять на кожу более непосредственно, транспортируя кишечную микробиоту [1, 9, 10]. При нарушении барьера кишечная микробиота и ее метаболиты быстро попадают в кровоток, накапливаются в коже и нарушают микробный баланс [9].

Адапален – метаболит ретиноида, действующего на патологический механизм развития акне. В результате действия адапалена 0,1% происходит снижение «сцепленности» эпителиальных клеток в устье сально-волосяного фолликула и уменьшение образования микрокомедонов. Адапален оказывает противовоспалительное действие in vivo и in vitro, воздействуя на факторы воспаления путем ингибирования миграции лейкоцитов в очаге воспаления, угнетает хемотактический и хемокинетический ответы полиморфноядерных лейкоцитов человека и подавляет метаболизм арахидоновой кислоты до медиаторов воспаления и экспрессию Toll-подобных рецепторов [11].

Метронидазол представляет собой синтетическое противомикробное средство широкого спектра действия из группы имидазолов. Препарат активен в отношении анаэробных бактерий. Механизм лечебного действия топического метронидазола полностью не изучен. При местном применении этот препарат эффективен в лечении вульгарных акне [7]. Метронидазол 1% обладает антиоксидантной активностью. Установлено, что он значительно снижает продукцию нейтрофильными лейкоцитами активных соединений кислорода, гидроксильных радикалов и пероксида водорода, которые являются потенциальным оксидантом, способным вызывать повреждение тканей в месте воспаления. Кроме того, спектр действия метронидазола включает Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), которые нарушают микробный баланс кожи пациентов с акне в условиях стресса [12].

Комбинация топических ретиноидов, обладающих комедонолитическим и противовоспалительным действиями, и метронидазола для наружного применения может быть эффективной в терапии акне легкой и средней степеней тяжести [2, 12, 13].

Цель исследования: изучение клинической эффективности, безопасности и переносимости геля для наружного применения Метрогил А (комбинация адаполена 0,1% и метронидазола 1%) в терапии больных акне средней степени тяжести.

Методы

На кафедре дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава РФ, на клинической базе БУЗОО ККВД проведено прямое открытое неконтролируемое исследование. Под наблюдением находились 30 пациентов (18 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 18 до 42 лет с клинически установленным диагнозом «акне средней степени тяжести». Средний возраст больных составил 22,6±4,28 года, средняя продолжительность заболеванием акне в исследуемой популяции – 3,03±1,54 года (диапазон – 2–5 лет). Пациенты (n=30) наносили гель Метрогил А тонким слоем на пораженные угревой сыпью участки лица 1 раз в сутки перед сном на чистую сухую кожу. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: возраст до 18 лет, беременность, период грудного вскармливания, другие заболевания дерматологического профиля, наличие системных аутоимунных заболеваний, лечение акне другими системными и топическими препаратами, индивидуальная гиперчувствительность к адаполену и метронидазолу.

Общая продолжительность наблюдения составила 8 недель, включила первичный клинический и контрольный осмотры на 4-й и 8-й неделях лечения. Число воспалительных и невоспалительных поражений, наличие эритемы и любых возможных осложнений/ побочных эффектов оценивалось и документировалось при каждом посещении квалифицированным дерматологом. При последнем посещении пациенты проходили опрос об их удовлетворенности лечением.

У всех (n=30) пациентов диагностирована средняя степень тяжести акне: расширенные поры, сальный блеск, наличие комедонов открытого и закрытого типов, более 20 папуло-пустулезных элементов (классификация акне по степени тяжести G. Plewig, A.M. Kligman, 2004), явления стойкой эритемы и поствоспалительной пигментации (рис. 1, 2, 5, 7). При клиническом осмотре патологического процесса оценивались критерии клинической эффективности: уменьшение признаков воспаления, регресс элементов, уменьшение явлений фолликулярного гиперкератоза.

100-1.jpg (270 KB)

101-1.jpg (241 KB)

Для оценки клинической эффективности терапии на завершающем этапе (через 8 недель) использовали следующие критерии:

  • клиническое выздоровление – полный регресс первичных элементов сыпи на коже;
  • значительное клиническое улучшение – уменьшение числа воспалительных и невоспалительных элементов сыпи на коже не менее чем на 75% по сравнению с исходными данными;
  • клиническое улучшение – снижение числа воспалительных и невоспалительных элементов сыпи на коже не менее чем на 25% и не более чем на 75% по сравнению с исходным состоянием;
  • отсутствие эффекта – уменьшение числа воспалительных и невоспалительных элементов сыпи на коже менее чем на 25% по сравнению с исходными данными;
  • ухудшение – отрицательная динамика со стороны кожного процесса по сравнению с исходным состоянием.

Результаты

В результате проведенной терапии у всех (n=30) больных на 8-й неделе отмечена положительная динамика кожного процесса (рис. 1). У 8 (27%) пациентов достигнуто значительное клиническое улучшение (рис. 2, 4), у 22 (73%) – клиническое улучшение (рис. 6, 8). Побочных эффектов, требующих отмены препарата, за отчетный период выявлено не было. Побочными эффектами терапии были легкое жжение у 12 (40%) пациентов и умеренная сухость кожи у 22 (73%). Данные проявления легко купировались применением профессиональной дерматокосметики, что позволило всем пациентам завершить период исследования. По окончании терапии у большинства (n=28) пациентов наблюдались остаточные явления в виде поствоспалительной пигментации (рис. 3), что потребовало дополнительной терапии препаратами, блокирующими активность тирозиназы, например, на основе азелаиновой кислоты. При последнем посещении 96% пациентов заявили, что они удовлетворены результатами лечения.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что комбинация метронидазола с адапаленом является эффективным и безопасным топическим средством для лечения акне. Существует лишь ограниченное число исследований, в которых изучалось влияние местного применения метронидазола пациентами с акне и результаты были переменными [12].

С. acnes традиционно считается устойчивым к метронидазолу микроорганизмом [12, 14]. В основе терапевтического эффекта метронидазола могут лежать механизмы, отличные от микробицидного действия, такие как противовоспалительное, иммуносупрессивное и противозудное, а также ингибирование генерации свободных радикалов нейтрофилами человека [15].

Тем не менее развитие устойчивых штаммов всегда вызывает беспокойство и использование терапевтических схем, которые включают препараты с дополнительными, но различными механизмами действия, служит возможной стратегией в этом отношении [12, 16].

Выводы

Данные проведенного исследования указывают на высокий профиль безопасности и переносимости геля Метрогил А.

Полученные клинические результаты свидетельствуют, что комбинация адапалена 0,1% и метронидазола 1% эффективна в терапии больных акне средней степени тяжести.

Побочные эффекты терапии в виде жжения и сухости кожи купировались сочетанным применением профессиональной дерматокосметики, а с целью коррекции поствоспалительной пигментации к лечению необходимо добавлять препараты, ингибирующие активность тирозиназы.

Список литературы

1. Lee Y.B., Bon E.J., Kim H.S. The potential role of the microbiome in the window: a comprehensive overview. J Сlin Med. 2019;8(7):987. doi: 10.3390/jcm8070987.

2. Стаценко А.В., Божченко А.А., Горбунов Ю.Г., Хайрутдинов В.Р. Клинический опыт применения наружного метронидазола в терапии акне. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;3:125–29.

3. Tanghetti E.A. The Role of Inflammation in the Pathology of Acne. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(9):27–35.

4. Loveman D.E., Noojin R.O., Winkler C.H. Comparative studies of intestinal bacterial flora in vulgar acne. J Invest Dermatol. 1955;25:135–37. doi: 10.1038 / jid.1955.110.

5. Волкова Л.А., Халиф И.Л., Кабанова И.Н. Влияние нарушенной микрофлоры кишечника на течение вульгарных угрей. Клиническая медицина. 2001;79:39–41.

6. Den Y., Wang H., Zhou J., Mou Y., et al. Patients with vulgar acne have an excellent intestinal microbiota compared to healthy people. Acta Derm Venereol. 2018;9:783–90. doi: 10.2340/00015555-2968.

7. Bow V., Pastel N.B., Logan A.S. Vulgar acne, probiotics and the gut-brain-skin axis: from anecdote to translational medicine. Benef Germs. 2014;5:185–99. Doi: 10.3920/BM2012.0060.

8. Khodayani E., Fuladi R.F., Yousefi N., et al. The effectiveness of 2% metronidazole gel in vulgar acne of moderate severity. Indian J Dermatol. 2012;57(4):279–81. doi: 10.4103/0019- 5154.97666.

9. O’Neill C.A., Monteleone G., McLaughlin J.T., Paus R. The gut-skin axis is normal and diseases: a paradigm with therapeutic consequences. Bioessays News Rev Mol Cell Dev Biol. 2016;38:1167–76. doi: 10.1002/ bies.201600008.

10. Samuelson D.R., Welsh D.A., Shellito J.E. Regulation of lung immunity and host protection by intestinal microbiota. Front. Microbiol. 2015;6:1085. doi: 10.3389/ fmicb.2015.01085.

11. Konov P.E., Arsenyeva A.A. The effectiveness of local drugs with an individual approach to the treatment of chronic dermatoses. Effect Pharmacother. 2021;17(3):33–7. doi:10.33978/2307-3586-2021-17-35-6-10.

12. Khodaiani E., Fuladi R.F., Yusifi N., et al. The effectiveness of 2% metronidazole gel in vulgar acne of moderate severity. Indian J Dermatol. 2012;57(4):279–81. doi: 10.4103/0019- 5154.97666.

13. Nishimura K., Ito Yu. The effect of metronidazole and tinidazole ointment on models of inflammatory dermatitis in mice. Arch Dermatol Res. 2003;294:544–51. doi: 10.1007 /s00403.

14. Smith M.A., Halperstein P., Frans K., et al. Sensitivity testing of Propionibacterium acnes comparing agar dilution with E-test. J Сlin Microbiol. 1996;34:1024–26. doi: 10.1128/ jcm.34.4.1024-1026.1.

15. Akamatsu H., Ouchi M., Nishijima S., et al. Inhibition of free radical formation by human neutrophils due to the synergistic action of metronidazole with palmitoleic acid: a possible mechanism of action of metronidazole in rosacea and acne. Arch Dermatol Res. 1990;282:449– 54. doi: 10.1007/BF00402621.

16. Gamborg Nielsen P. Metronidazole gel for topical use. Application for vulgar acne. Int J Dermatol. 1991;30. doi: 10.1111/j.1365-4362.1991. tb03499.x.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Елена Юрьевна Зубарева, к.м.н., доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии, Омский государственный медицинский университет, Омск, Россия; elenazubareva@mail.ru

ORCID:
Ю.А. Новиков (Yu.A. Novikov), https://orcid.org/0000-0003-0391-5372
Е.Ю. Зубарева (E.Yu. Zubareva), https://orcid.org/0000-0003-1156-682X
Н.Н. Семенова (N.N. Semenova), https://orcid.org/0000-0003-4110-6242
Т.Н. Поляева (T.N. Polyaeva), https://orcid.org/0000-0002-3512-0411
Е.В. Радул (E.V. Radul), https://orcid.org/0000-0002-9395-9792
О.В. Правдина (O.V. Pravdina), https://orcid.org/0000-0002-1804-6248
Л.Р. Кунгурова (L.R. Kungurova), https://orcid.org/0000-0002-9925-7425 

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.