Введение
Общепризнанно, что своевременное выявление и правильная интерпретация кожных проявлений саркоидоза нередко имеют определяющее значение с точки зрения прогнозирования течения заболевания и выбора метода его патогенетической терапии. Специфическое поражение кожи, спектр вариантов которого весьма разнообразен, хотя общим для них признаком является обнаружение типичных эпителиоидно-клеточных гранулем, как правило, ассоциировано с внелегочными проявлениями (ВЛП; вовлечение сердца, почек, печени, центральной нервной системы) и прогрессированием заболевания [1, 2]. В связи с этим констатация специфического саркоидного поражении кожи (СПК) в отличие от неспецифической узловатой эритемы (УЭ), свойственной синдрому Лефгрена, как правило, диктует необходимость назначения глюкокортикостероидов, в т. ч. в высоких дозах.
Изучение частоты вариантов СПК, их взаимосвязей с активностью легочного процесса и ВЛП позволит оптимизировать подходы к мониторингу активности саркоидоза и совершенствовать схемы ведения страдающих им пациентов, в т. ч. амбулаторных. Оценка клинического значения СПК в сопоставлении с другими органными маркерами активности саркоидоза стала целью настоящего исследования.
Материал и методы
В исследование были включены 40 больных саркоидозом (6 мужчин и 34 женщины), обследованных по стандартному протоколу, предполагающему оценку стадии и активности легочного поражения с помощью мультиспиральной компьютерной томографии. Возраст обследованных составлял от 28 до 73 лет (в среднем 47,3 + 4,6 года).
У 27 (67,5 %) больных уже в момент диагностики было констатировано хроническое течение саркоидоза. У 13 (32,5 %) пациентов саркоидоз дебютировал остро, с преимущественно неспецифическими признаками (лихорадка, артралгии, слабость, УЭ), свойственными синдрому Лефгрена.
У 3 мужчин и 23 женщин в момент включения в исследование, исходя из общепринятой рентгенологической классификации поражения внутригрудных лимфатических узлов и легких, зарегистрирована I cтадия саркоидоза (билатеральное вовлечение групп лимфатических узлов, расположенных у корня легкого без явной легочной диссеминации). Вторая стадия (внутригрудная лимфаденопатия, ассоциированная с легочной диссеминацией) отмечена у 2 мужчин и 9 женщин, III стадия (преобладающее поражение легочной паренхимы) – у 1 мужчины и 2 женщин.
У 33 (82,5 %) пациентов, включенных в исследование, было диагностировано специфическое СПК, подтвержденное морфологическим исследованием соответствующих кожных элементов, полученных при биопсии. Семи пациентам с неспецифическим вариантом вовлечения кожи при саркоидозе – типичной УЭ – биопсию кожи не выполняли.
У всех пациентов был детально проанализирован анамнез заболевания, проведено физическое обследование. Использовали лабораторные (общий, биохимический и иммунологический анализ крови, общий анализ мочи, проба Реберга с оценкой суточной экскреции мочевой кислоты и кальция) и инструментальные (рентгенография и мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки, эхокардиография, ультразвуковое исследование органов брюшной полости), позволяющие обнаружить признаки активности саркоидоза, в т. ч. его ВЛП.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью программного обеспечения SPSS for Windows c использованием параметрических и непараметрических методов. Достоверными считали различия при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
Наиболее часто встречающейся формой специфического СПК были кожные пятна, обнаруженные почти у трети обследованных больных (табл. 1). У каждого пятого пациента СПК было представлено папулами, более чем у 10 % – узлами, несколько реже – бляшками. Кроме того, у обследованных больных регистрировался феномен “оживших рубцов”, заключавшийся в уплотнении, гиперемии и возникновении болезненности предсуществующих кожных рубцов, обусловленных инфильтрацией их саркоидными гранулемами. Только у одного пациента была зарегистрирована крайне редкая форма СПК – ангиолюпоид Брока–Потрие, особенностью которого была склонность к диссеминации. В нашей серии наблюдений случаев ознобленной волчанки отмечено не было.
СПК в виде пятен отмечено у 27 (79,4 %) женщин и только у 1 (16,7 %) мужчины. Чаще всего (45 %) саркоидные кожные пятна локализовались на лице, у 22 % больных – на туловище, реже – на верхних (19 %) и нижних конечностях (14 %). У 3 (7,5 %) пациентов наряду с СПК было документировано и вовлечение подкожной жировой клетчатки, в которой при морфологическом исследовании также были обнаружены характерные эпителиоидно-клеточные гранулемы без признаков казеозного некроза.
Анализ клинического течения саркоидоза у обследованных больных позволил выделить несколько его вариантов (см. рисунок). Спонтанный регресс саркоидного процесса наблюдался реже всего и только у больных с УЭ, в т. ч. с характерными клинико-лабораторными признаками синдрома Лефгрена.
Как видно из рисунка, у большинства обследованных больных регистрировались сравнительно редкие (не чаще 1–2 раз в год) обострения саркоидоза. У четверти пациентов наблюдались рецидивы заболевания, в т. ч. неоднократные. У каждого пятого больного течение саркоидного процесса было прогрессирующим.
Все 40 больных были обследованы в активную фазу СПК. У 26 (65 %) больных саркоидозом активность легочного процесса не вызывала сомнений. Оставшимся 14 (35 %) пациентам поводом к обращению в клинику послужило именно нарастание активности признаков СПК или их первое появление при стабильности поражения других органов.
“Развернутый” синдром Лефгрена диагностирован у 3 (7,5 %) больных; у всех пациентов имелась типичная УЭ. Ни у одного из них не было отмечено прогрессирования заболевания и/или заметного нарастания его активности. Рецидивы саркоидного процесса у пациентов, не имевших синдрома Лефгрена и/или УЭ, но демонстрировавших специфические варианты СПК, наблюдались в среднем от 2 до 4 раз в течение года. У 9 (22,5 %) больных, у которых регистрировался саркоидоз кожи, отмечена резистентность к стандартным схемам лечения, включавшим препараты 4-аминохинолинового ряда и глюкокортикостероиды на стационарном этапе, применявшиеся в т. ч. в сверхвысоких дозах.
У всех пациентов со специфическим СПК были диагностированы ВЛП саркоидоза (табл. 2). Как видно из табл. 2, чаще всего с СПК сочеталось поражение сердца, почек, печени, несколько реже – периферических лимфатических узлов и селезенки. Кроме того, регистрировалось вовлечение слюнных желез с развитием синдрома Шегрена; в качестве казуистического ВЛП саркоидоза можно назвать доказанное с помощью биопсии слизистой оболочки желудка ее гранулематозное поражение. ВЛП саркоидоза, в первую очередь поражения внутренних органов, не были обнаружены у пациентов с УЭ, в т. ч. у тех, кто демонстрировал типичные клинико-лабораторные признаки синдрома Лефгрена.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что варианты специфического СПК разнообразны и могут быть представлены кожными пятнами, папулами, узлами, бляшками. Хорошо известен отражающий активность саркоидоза феномен “оживших рубцов” – один из наиболее достоверных клинических маркеров активности саркоидоза; близким к нему является особенно часто описываемый в последние годы вариант развития кожного саркоидоза в местах нанесения татуировок [3–6]. Общепризнанно также, что подавляющее большинство вариантов кожного саркоидоза, например бляшечный, или не отмеченная ни у одного из обследованных нами больных ознобленная волчанка (lupus pernio) всегда отражают мультиорганный характер саркоидного поражения и неблагоприятное его течение [7].
Отсутствие у обследованных нами пациентов ознобленной волчанки – одного из наиболее злокачественных вариантов саркоидоза кожи, быстро приводящего к формированию практически неустранимого косметического дефекта, не уступающего глюкокортикостероидам и ассоциированного с быстрым прогрессированием заболевания, очевидно, в определенной степени может быть объяснено тем, что уже на первых этапах саркоидоза применяемая терапевтическая тактика стала более активной, что в свою очередь позволяет снизить риск потенциально неблагоприятных вариантов его течения. Тем не менее способность терапии глюкокортикостероидами предупреждать ВЛП саркоидоза (при их наличии целесообразность применения указанных препаратов в целом не вызывает сомнения), в частности поражение кожи, пока убедительно не доказана [8]. Следует подчеркнуть, что у обследованных нами больных регистрировались казуистически редкие варианты специфического СПК, например ангиолюпоид Брока–Потрие, требующий дифференциации с ознобленной волчанкой. У обследованной нами больной ангиолюпоид Брока–Потрие отличался крайне редкой, по существу не свойственной ему диссеминацией [9] и сочетался с тяжелым прогрессирующим поражением легких.
Обращало на себя внимание то, что более чем у 60 % больных наличие специфического СПК было сопряжено с активностью поражения внутригрудных лимфатических узлов и легочного интерстиция, а также висцеральными ВЛП. По-видимому, у оставшихся пациентов, у которых признаки активности легочного поражения не нарастали, отмеченное в нашем исследовании появление специфических кожных саркоидных элементов может претендовать на роль одного из наиболее ранних клинических маркеров обострения саркоидоза. В целом возникновение кожных элементов при саркоидозе, нередко располагающихся, например, на лице, всегда привлекает к себе внимание и может стать поводом для самостоятельного обращения к врачу; при этом одышка и другие симптомы нарастания активности легочного процесса еще могут отсутствовать, а динамика результатов компьютерной томографии будет недостаточно демонстративной.
Результаты предпринятого нами обследования больных саркоидозом свидетельствуют о том, что наличие специфических СПК, как правило, ассоциировано с хроническим течением заболевания. Более того, саркоидоз кожи часто сочетается с висцеральными ВЛП, потенциально неблагоприятными прогностически и всегда требующими назначения глюкокортикостероидов в больших дозах [10]. По нашим данным, самым частым у обследованных нами пациентов оказалось саркоидное поражение сердца, почек и печени. Необходимо отметить, что саркоидный кожный процесс может наблюдаться одновременно с теми вариантами висцерального поражения, которые считают казуистически редкими, например вовлечением слизистой оболочки желудка. В связи с этим можно утверждать необходимость максимально подробного, зачастую выходящего за рамки общепринятых стандартов и протоколов клинико-инструментального обследования пациента с впервые выявленным саркоидозом кожи, направленного на своевременное обнаружение у него потенциально опасных висцеральных ВЛП.
Наличие УЭ в отличие от специфических вариантов кожного саркоидоза было сопряжено с относительно доброкачественным течением заболевания и возможностью его стабилизации, в т. ч. спонтанной. Немногочисленные эпидемиологические исследования, специально посвященные саркоидозу, например исследование ACCESS [11], также указывают на то, что УЭ и “развернутый” синдром Лефгрена свидетельствуют в пользу низкого риска прогрессирования саркоидоза.
Полиморфизм кожных проявлений саркоидоза и зачастую отрицательное влияние их на долгосрочный прогноз, требующее максимально активного патогенетического лечения, определяют целесообразность междисциплинарного подхода к ведению этих пациентов. Совместное обследование их дерматологом и интернистом позволит оптимизировать выбор применяемых диагностических методов, направленных на наиболее достоверное определение активности заболевания.
