Саркоидоз в наши дни привлекает внимание все большего числа практических врачей и
ученых. За последние два десятилетия он перестал был редкой болезнью. С расширением лучевой диагностики заболевания (с внедрением рентгеновской компьютерной томографии – РКТ), пониманием ультразвуковой диагностики селезенки и печени как информативного метода при системном саркоидозе, внедрением магнитно-резонансной томографии центральной нервной системы и сердца, с расширением морфологических методов диагностики (кожа, легкие, лимфатические узлы, печень)
диагностика саркоидоза стала более достоверной. Изменилась и точка зрения на это заболевание. Из загадочной болезни инфекционной природы, согласно МКБ-9, саркоидоз перешел в крови в МКБ-10. В России саркоидоз в большинстве регионов покинул фтизиатрические учреждения, им стали
заниматься терапевты, врачи общей практики, педиатры, а обследование больные проходят в многопрофильных учреждениях. Изменилось и клиническое представление об этом гранулематозе. Вместо легочного заболевания с внутригрудной лимфаденопатией и/или легочной диссеминацией он стал рассматриваться как полиорганный, мультисистемный гранулематоз с труднопрогнозируемым течением. С 1951 г. при саркоидозе применяют системные глюкокортикостероиды (СГКС), абсолютное большинство соглашений и национальных рекомендаций расценивают их как основной метод
действенной, но краткосрочной по эффекту терапии. Эта эффективность ограничивается периодом их применения, особенно для ранее не получавших стероиды. А далее возникают вопросы. В международном соглашении по саркоидозу дословно говорится: “Отношение к лечению этого заболевания пока не вполне определено… большего внимания требуют пациенты, у которых ремиссия была вызвана назначением кортикостероидов, ввиду большей частоты обострений и рецидивов среди них” [1].
В недавно опубликованной работе американских ученых отмечено, что в течение последних 10 лет удвоилась частота госпитализаций больных саркоидозом с диспропорциональным ростом среди афроамериканцев, женщин и больных старшего возраста. Частота госпитализаций увеличилась
также среди больных, имевших страховку, отличную от Medicaid (в США программа медицинской помощи неимущим). Авторы высказали гипотезу, будто увеличение госпитализаций связано с более агрессивным иммуносупрессивным лечением. В пользу этой гипотезы говорит тот факт, что нет роста госпитализаций среди вновь выявленных больных саркоидозом [2]. Ретроспективные исследования
показывают, что больные саркоидозом, получавшие большие дозы СГКС, имеют большее количество внеплановых визитов в отделения неотложной помощи как в связи с саркоидозом, так и вследствие инфекционных осложнений и сердечно-сосудистой патологии [3]. Кроме того, имеются данные о
том, что госпитализации увеличились среди больных, получавших терапию иммуносупрессорами для снижения стероидной нагрузки не только при саркоидозе, но особенно при воспалительных заболеваниях кишечника. Эти исследования указывают на необходимость очень серьезного изучения
последствий существующих методов лечения саркоидоза, которые сами становятся причиной последующих госпитализаций.
Вопрос о показаниях к назначению лечения предельно важен с точки зрения прогноза заболевания. С одной стороны, возможна ремиссия без терапии или при проведении лечения достаточно безопасными средствами – такими, как витамин Е или эссенциальные фосфолипиды. Есть основания предполагать, что именно на начальном этапе, когда у опытного врача “рука не поднимется” начать иммуносупрессивное лечение, применение антиоксидантов может существенно повлиять на вероятность фиброза и улучшить прогноз. Растет доказательная база того, что нарушение альвео-
лярного баланса оксиданты–антиоксиданты имеет значение в патогенезе болезней, приводящих к хроническому фиброзированию легких.
Глутатионовая система играет ключевую роль в защите от оксидативного стресса. Для нормальной работы этой системе требуется никотинамидаденин-динуклеотид-фосфат (НАДФ) для поддержания глутатиона (GSH) в его восстановленной форме. Ученые из университетского госпиталя Маастрихта (Нидерланды) предположили, что клинические проблемы, связанные с саркоидозом, могут быть следствием снижения антиоксидантной защиты, и провели измерение активности НАДФ-образущего фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, GSH-образующего фермента глутатионредуктазы (ГР) и непрямое измерение уровня НАДФ в эритроцитах больных саркоидозом. Были обледованы 88 больных саркоидозом легких, тяжесть состояния которых оценивали на основании лабораторных данных, рентгенологической стадии, проведения РКТ высокого разрешения, оценки функции легких и пробы с физической нагрузкой. У 14 (29,2 %) женщин и 1 (2,5 %) мужчины был повышен результат ГР-Cr-теста, свидетельствовавший о снижении уровня НАДФ. У этих больных были также патологически высоки уровни АПФ и ГР (p < 0,05). Авторы отметили, что среди женщин, больных саркоидозом, у каждой третьей снижен уровень НАДФ в эритроцитах [4].
Исследователи из Мюнхена (Германия) посвятили свою работу проверке гипотезы о том, что воспали-
тельная, регуляторная и антиоксидантная системы контролируют редоксбаланс при интерстициальных заболеваниях легких. Используя методику ПЦР (RT-PCR), они изучали спонтанную экспрессию мРНК воспалительных цитокинов и редокс-активных ферментов в клетках жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) у больных идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) и саркоидозом. Легочный
оксидативный стресс характеризовался уровнем карбонила в растворимых протеинах жидкости БАЛ. Карбонилы протеинов были нормальными при саркоидозе, но при ИЛФ – повышенными в 2,4 раза. Карбонилы протеинов имели обратную корреляцию с мРНК глутатионпероксидазы. Сигнал (message) для интерлейкина-8 (ИЛ-8) возрастал в 14 раз при ИПФ и сопровождался заметным вхождением полиморфноядерных лейкоцитов, тогда как эти параметры при саркоидозе были не нарушены. Уровень ИЛ-10 был повышен при обоих заболеваниях, но при саркоидозе сильнее (в 33 раза), чем при ИЛФ (в 22 раза), способствуя высокому отношению ИЛ-10/ИЛ-8 мРНК при саркоидозе (0,86) по сравнению с ИЛФ (0,07) и в контрольной группе (0,04). При саркоидозе, но не при ИЛФ экспрессия мРНК интерферона гамма достигала высоких значений и имела обратную корреляцию с уровнем карбонилов. При обоих заболеваниях транскрипты мРНК ИЛ-1β, фактора некроза опухоли α и ИЛ-6 оставались на исходном уровне. Авторы сделали вывод о том, что низкое отношение ИЛ-10/ИЛ-8 мРНК имело место одновременно с оксидативным стрессом при ИЛФ, тогда как высокое значение отношения ИЛ-10/ИЛ-8 и усиление экспрессии интерферона гамма происходили при физиологическом уровне редокс-баланса при саркоидозе [5]. В этих состояниях отмечены избыточная продукция оксидантов и различия в регуляции антиоксидантых энзимов. Исследователи из Германии описали ряд неэнзиматических антиоксидантов с низким молекулярным весом в жидкости БАЛ у больных с разными формами легочного фиброза, вызванного как повреждением альвеолярного эпителия (ИЛФ), так и воспалением (хронический саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит). Развитие оксидативного стресса сопровождается повышением большинства антиоксидантов, которые обнаружены во всех группах больных: отмечено повышение уровня мочевой кислоты, аскорбиновой кислоты, ретинола и α-токоферола, тогда как уровень глутатинона оставался неизменным. Экспрессия Nrf2, важного редокс-чувствительного транскрипционного регулятора антиоксидантов была повышена в легких
больных ИЛФ. Данные немецких исследователей подтвердили на блеомициновой модели легочного фиброза, что уровень мочевой кислоты –неэнзиматического антиоксиданта –был повышен во время фибротической фазы. Авторы сделали заключение, что альвеолярный уровень неэнзиматических антиоксидантов повышен при фиброзирующих заболеваниях легких, но он недостаточен для восстановления оксидативного баланса. Это повышение может быть частью адаптационного ответа на оксидативный стресс [6].
Эссенциальные фосфолипиды способствуют нормализации фосфолипидной составляющей сурфактанта в эксперименте и обладают определенными антиоксидантными свойствами. В Республике Беларусь была проведена оценка влияния эссенциальных фосфолипидов на показатели оксидативного стресса и их способность приводить к клинико-рентгенологической ремиссии саркоидоза II–III стадий.
Больные получали стандартное лечение стероидами (преднизолон 30 мг/сут) и дополнительную терапию эссенциальными фосфолипидами в дозе 600 мг 3 раза в день в течение 2–3 месяцев.
Контрольная группа получала только преднизолон в той же дозе. После лечения больных первой группы количество продуктов перекисного окисления липидов стало достоверно ниже, а в контрольной группе не изменилось. Уровни α-токоферола и ретинола гораздо больше увеличились в первой группе. Нормализация показателей оксидативного стресса сопровождалась клиническим и рентгенологическим улучшением. В первой группе улучшение отмечено для 32 больных, для 12 показатели оставались стабильными, в контрольной группе у 10 пациентов имело место улучшение и у 10 – показатели оставались стабильными. Был сделан вывод о том, что эссенциальные фосфолипиды способствуют исчезновению оксидативного стресса и имеют определенный клинический
эффект при саркоидозе [7].
Исследователи из Санкт-Петербурга оценили эффективность N-ацетилцистеина в лечении больных саркоидозом легких III–IV стадий. Они отметили, что уровень восстановленного глутатиона у больных саркоидозом был достоверно ниже, чем у здоровых волонтеров. Через 12 месяцев наблюдения положительная клиническая динамика отмечена у 58 % больных основной группы и у 38 % пациентов контрольной группы. Положительная рентгенологическая картина была выявлена у половины больных основной группы и только у 22 % контрольной. Авторы рекомендовали применение N-ацетилцистеина
в комплексном лечении больных саркоидозом легких III–IV стадий для достижения лучшей клинико-
рентгенологической картины на фоне повышения антиоксидантной активности периферической крови (повышение содержания восстановленного глутатиона) [8].
Сложность оценки лечения связана с высокой вариабельностью клинического течения этого гранулематоза. В период ведения саркоидоза только в противотуберкулезных учреждениях при саркоидозе внутригрудных лимфатических узлов частота спонтанного регресса составила 12 %, при саркоидозе легких – 10,7 и 6,9 % – при саркоидозе легких и внутригрудных лимфатических узлов [9]. В Республике Татарстан с 2001 г. был начат переход наблюдения этих больных от фтизиатрических учреждений к многопрофильным центрам и поликлиниками, и в 2006 г. спонтанный регресс был установлен в 40 % случаев среди больных I–II стадии саркоидоза [10], а в 2010 г. в течение первого года наблюдения спонтанная ремиссия саркоидоза была отмечена в 34,8 % случаев [11]. В странах, где мало туберкулеза (и низка вероятность инфицирования микобактериями), отмечена очень высокая вероятность спонатнной ремиссии – 93,3 % в Голландии [12], около 50 % – во Франции [13], в 2/3
случаев – в Сербии [14].
Примерно в трети случаев хроническое течение и прогрессирует. У определенной части пациентов с хроническим течением развивается фиброз, который сопровождается отрицательным влиянием на болезненность и смертность. Хотя связанный с саркоидозом фиброз может быть прогрессирующим, нередко его относят к “перегоревшей болезни”, неактивному гранулематозному воспалению. Иммунный механизм фиброза, вызванного саркоидозом, пока не вполне объясним. Неясно, является ли процесс фиброза активным с самого начала болезни у предрасположенных к этому пациентов, или профибротическое состояние развивается как ответ на идущее воспаление. Трансформирующий фактор роста β (TФР-β) – важный профибротический цитокин, и у больных саркоидозом с фиброзом легких установлен определенный генотип ТФР-β.
Общий профиль цитокинов при легочном фиброзе, связанном с саркоидозом, пока описан недостаточно, хотя предполагается связь с переходом от Th1- к Th2-клеткам. Макрофаги имеют важное регулирующее взаимодействие с фибробластами, и изучение роли альвеолярных макрофагов
при легочном фиброзе у больных саркоидозом является очень важной задачей на будущее. Определение естественного развития фиброза у больных саркоидозом приведет нас к пониманию основных расстройств, прольет свет на прогнозирование течения и развитие терапевтических стратегий [15].
В соглашении по саркоидозу еще 12 лет назад было сказано: “Наблюдение за больными саркоидозом должно быть наиболее интенсивным в течение первых двух лет после выявления для того, чтобы определить прогноз и необходимость назначения (или не назначения) лечения. Для стадии I достаточно наблюдать каждые 6 месяцев. Для стадий II, III, IV это следует делать чаще (каждые 3 месяца)” [1].
Внедрение доказательной медицины привело к созданию объединенного руководства по диагностике и лечению интерстициальных заболеваний легких торакальных обществ Великобритании, Ирландии, Австралии и Новой Зеландии [16], в котором указаны уровни доказательности:
1. Поскольку частота спонтанных ремиссий высока, бессимптомным больным I стадией саркоидоза лечение не показано [уровень доказательности B].
2. Поскольку частота ремиссий высока, лечение не показано бессимптомным больным с саркоидозом II
и III стадий при легких нарушениях функции легких и стабильном состоянии [D].
3. Оральные ГКС являются препаратом первой линии для больных с прогрессирующим течением болезни по данным рентгенологического и функционального исследования дыхания, при выраженных симптомах или внелегочных проявлениях, требующих лечения [B].
4. Лечение преднизолоном (или эквивалентной дозой другого ГКС) назначают в дозе 0,5 мг/кг/сут на
4 недели, затем дозу снижают до поддерживающей для контроля над симптомами и прогрессированием болезни в течение 6–24 месяцев [D].
5. Для уменьшения индуцированного стероидами остеопороза следует применять бифосфонаты [D].
6. Ингаляционные ГКС не имеют значения ни в начальной, ни в поддерживающей терапии [B]. Их можно применять в отдельных подгруппах пациентов с выраженным кашлем [D].
7. Другие иммуносупрессивные и противовоспалительные средства имеют ограниченное значение в лечении саркоидоза, но их следует рассматривать как альтернативное лечение, когда СГКС не контролируют течение заболевания или инициируют тяжелые побочные реакции непереносимости. Препаратом выбора в настоящее время является метотрексат [C].
8. При терминальных стадиях саркоидоза следует иметь в виду пересадку легких [D].
Несмотря на единство в мнении о том, что СГКС – это наиболее широко рекомендуемые препараты при прогрессирующем саркоидозе, в публикациях сохраняются противоречия в отношении их дозировки и длительности применения. В соглашении 1999 г. было отмечено, что оптимальная доза
и длительность применения ГКС не были изучены в рандомизированных проспективных исследованиях. Доза и длительность лечения часто должны быть индивидуализированы. При саркоидозе легких начальная доза – чаще всего 20–40 мг/сут либо ее эквивалент через день. Более высокие дозы требуются при поражении сердца или ЦНС. Очень важным моментом является оценка ответа на проведенное лечение спустя 1–3 месяца. Если через 3 месяца лечения эффект не получен, мало вероятно, что дальнейшее лечение ГКС принесет успех. С этого момента следует начать поиск причин отсутствия эффекта лечения, таких как наличие необратимых фиброзных изменений, плохое сотрудничество больных, неадекватность дозировки, либо рефрактерность к ГКС-терапии. Тем, у кого
на 3-й месяц достигнуто улучшение, дозу снижают до 5–10 мг в сутки либо через день. Лечение следует продолжать не менее 12 месяцев [1]. Однако спустя 10 лет после выхода в свет этого руководства мы находим публикацию из Южной Каролины (США), авторы которой проводили краткосрочную терапию (медиана – 21 день) низкими дозами СГКС (20 мг или ниже в эквиваленте преднизолона) обострений саркоидоза. Этот короткий курс применения низких доз СГКС при обострении саркоидоза привел к возврату к исходным (до обострения) параметрам функции внешнего дыхания и уменьшению симптомов. Авторы высказали мнение, что эта доза может быть изначально использована с высокой степенью безопасности и попытка снижать ее возможна уже в течение первого месяца [17]. Объективность результатов этой работы не вызывает сомнений, но опасность таких заключений состоит в том, что пациенты не были отслежены в течение 1–3 лет. В этом плане в
России была проведена уникальная по объему и доказательности работа: изучены результаты лечения 2840 больных саркоидозом органов дыхания с оценкой их состояния в течение 2–18 лет. Автор отметил, что при применении коротких курсов СГКС (до 4 месяцев) реактивация процесса произошла для 79 % больных [18].
Начальная доза стероидной терапии также обсуждается. Если итальянские исследователи, создавшие Всемирную ассоциацию по саркоидозу WASOG, полагали, что для лучшего прогноза заболевания начальный курс лечения лучше проводить невысокими дозами преднизолона – около 10 мг/сут
[19], то в работах отечественных ученых того же времени рекомендовалась пульс-терапия как для вновь выявленных больных саркоидозом, так и для пациентов с рецидивирующим течением заболевания [20]. Ответ может быть получен только при анализе отдаленных результатов таких вариантов стартовой терапии.
Альтернативные методы лечения пока находятся в стадии изучения, многоцентровых доказательных исследований проводится немного, большинство из них направлено на изучение таких препаратов, как адалимумаб, ритуксимаб, инфликсимаб. Эти препараты весьма дороги, и потому широкое их применение при саркоидозе маловероятно, ограничивает их использование в России и высокая инфицированность населения микобактерией туберкулеза. Среди зарегистрированных на сайте (http://clinicaltrials.gov) клинических исследований саркоидоза можно встретить изучение антибактериальных средств, аторвастатина, кверцетина, талидомида, фокалина, микофенолата, метотрексата и даже никотиновых пластырей. Ведутся исследования терапии легочной гипертензии при далеко зашедших стадиях легочного саркоидоза с помощью иллопроста, бозентана, тадалафила.
Опыт нашего региона позволяет говорить об относительно успешном применении пентоксифиллина (100–200 мг 3 раза в день) в сочетании с α-токоферолом (200 мг 2 раза в день) больными с вновь выявленным саркоидозом, у которых в течение 3–6 месяцев после постановки диагноза не было признаков обратного развития болезни. Терапия в течение 6 месяцев и более позволяла достичь регресса процесса в 70 % случаев. В то же время у каждого третьего пациента развивались нежелательные явления, такие как тошнота, рвота, нарушения сна, слабость. При рефрактерности к
СГКС и при рецидивах мы использовали метотрексат внутрь по 15 мг 1 раз в неделю от 6 до 12 месяцев и также получили обнадеживающие результаты [21]. Мы имеем ограниченный опыт применения хлорохина и дезоксихлорохина, которые мы назначали редко ввиду их потенциальной окулотоксичности. В то же время имеются достаточно убедительные исследования, показывающие их эффективность при полиорганном и особенно кожном саркоидозе [22].
Таким образом, постоянно развивающиеся методы диагностики позволяют сегодня достаточно точно диагностировать саркоидоз различной локализации, однако специфической, или, как принято говорить, целевой (“таргетной”), терапии этого заболевания пока не существует. Применяемые
методы носят характер влияния на следствие, а не на причину. Поэтому врач, предлагающий лечение саркоидоза, должен взвесить все “за” и “против” назначаемой терапии. Так, применение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут внутрь вполне обоснованно, если у больного с поражением внутригрудных лимфатических узлов и легких имеется увеит и есть риск необратимого снижения зрения и даже слепоты, либо при динамическом исследовании в течение 3 месяцев произошел переход от стадии I к стадии II и есть риск развития необратимой дыхательной недостаточности со снижением жизненной емкости легких, диффузионной способности легких и насыщения крови кислородом. Вполне понятно назначение метотрексата пациенту с обострением саркоидоза на фоне снижения дозы СГКС. Столь же обоснованны методы эфферентной терапии при рецидивирующем или прогрессирующем течении этого гранулематоза. Но трудно признать логичным стероидную терапию при бессимптомном
саркоидозе I–III стадий без снижения функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких. Еще менее логично применение противотуберкулезных препаратов, если пациент не имеет контакта с больными туберкулезом и находится вне противотуберкулезных учреждений.
Для более полного представления о саркоидозе различных локализаций мы можем рекомендовать федеральную монографию Российского респираторного общества (2010) [23] или учебно-методическое пособие тех же авторов [24], доступное на сайте РРО (2010) – www.pulmonology.ru.
