Увеличение средней продолжительности жизни является очевидным достижением нашего времени. Однако общее постарение населения неизбежно сопровождается ростом частоты заболеваний пожилого возраста, в т. ч. остеопороза (ОП), который клинически проявляется переломами. Увеличение числа переломов имеет большую социальную и экономическую значимость и представляет собой серьезную проблему для системы здравоохранения. За последние два десятилетия спектр медикаментов для лечения ОП значительно расширился за счет появления новых высокоэффективных препаратов, применение которых снижает относительный риск переломов на 30–60 % в зависимости от типа, стадии ОП и конкретного препарата. Для пожилых людей и пациентов, длительно получающих терапию глюкокортикоидами, падения являются независимым фактором риска, вызывающим вертебральные и невертебральные переломы [1–3]. Это подтверждается исследованиями, доказывающими, что монотерапии бисфосфонатами (БФ) недостаточно для снижения частоты переломов бедра у пациентов пожилого возраста, если у них помимо снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) есть и другие факторы риска [4]. Несмотря на доказанную эффективность монотерапии ОП активными метаболитами витамина D – альфакальцидолом и кальцитриолом, существует мало данных об их эффективности в составе комбинированной терапии с БФ. Альфакальцидол является синтезированным прогормоном, который в печени метаболизируется в активную форму – кальцитриол [5, 6]. Оба вещества в равной мере снижают потерю МПК и риск переломов, при этом демонстрируя более высокую эффективность в сравнении с нативным витамином D [7, 8]. Алендронат является БФ второго поколения, действующий как ингибитор костной резорбции. Он входит в стандарты лечения постменопаузального ОП и нарушений метаболизма костной ткани, связанных со злокачественными новообразованиями. Эффективность алендроната в качестве базового лечения постменопаузального и глюкокортикоидного ОП подтверждается массой данных [9, 10].
Теоретические основы взаимодополняющего действия алендроната и аналогов D-гормона
Фундаментальное исследование показало, что антирезорбтивные свойства этих представителей двух групп препаратов объясняются разными механизмами. Алендронат действует преимущественно на зрелые остеокласты, снижая их метаболизм, активность и количество, вызывая апоптоз [11–13] и ингибируя ферменты мевалонатного пути [14], что приводит к снижению костной резорбции. Кальцитриол и альфакальцидол снижают остеокластогенез, уменьшая пул остеокластных клеток-предшественников в костном мозге, и оказывают определенное анаболическое действие [15, 16]. Хотя БФ повышают МПК вследствие подавления резорбции костей, их способность увеличивать область спонгиозной кости, измеренную у пациентов с остеопорозом при помощи гистоморфометрии, все еще остается под сомнением [17, 18]. Аналоги D-гормона показали способность снижать уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) у пожилых пациентов (который обычно повышен) путем как усиленной абсорбции кальция, так и подавления пролиферации околощитовидной железы со снижением синтеза и высвобождения ПТГ [19] Кроме того, аналоги D-гормона подавляют высвобождение провоспалительных цитокинов, способствующих активации остеокластов [20–22]. Иначе говоря, сигнализация через рецепторы витамина D (VDR) приводит к стабилизации и нормализации процесса костного ремоделирования через парциальные антирезорбтивные и анаболические механизмы, в то время как БФ непосредственно ограничивают остеокластную резорбцию кости. Исходя из этого, показатель ответа на БФ (в частности, алендронат) может быть улучшен путем использования комбинированной терапии с аналогами D-гормона [23]. Растущее количество данных о воздействии альфакальцидола на число и активность остеобластов in vitro и in vivo за счет, например, усиления синтеза факторов роста костной ткани (трансформирующий фактор роста α; инсулиноподобные факторы роста 1 и 2; костные морфогенетические протеины) и белков костного матрикса (коллаген I, остеокальцин, остеопонтин) подтверждает возможность корректировки замедления процессов костного ремоделирования, наблюдаемого в случае терапии БФ [24, 25]. Помимо эффектов, которые альфакальцидол оказывает на уровень кальция и ПТГ, он демонстрирует активность и в отношении резорбции, а также формирования кости [15, 26, 27]. Анаболическое воздействие альфакальцидола на кость было продемонстрировано in vivo в комбинации с алендронатом [28, 29]. Клиническими результатами комбинированной терапии могут, таким образом, являться рост МПК, увеличение прочности кости и дальнейшее снижение риска переломов, как и предполагалось ранее в ходе исследований на животных [28– 30]. Кроме этих эффектов на костную ткань комбинированное лечение обеспечивает и другой вид синергизма, вызванного воздействием аналогов D-гормона на мышечную и нервно-мышечную системы, результатом чего является снижение количества падений [31–35]. Алендронат не оказывает ни положительного, ни отрицательного воздействия на данные факторы риска [36]. В результате использование комбинации указанных препаратов может более эффективно предотвращать переломы по сравнению с монотерапией.
Воздействие БФ и аналогов D-гормона на падения
Предполагается, что нарушение МПК определяет только около 30 % общего риска переломов [41]. Другим значимым фактором риска переломов являются падения. Действительно, в настоящее время термин “остеопорозный перелом” фокусируется на прочности костей, не отражая того факта, что 90 % всех невертебральных переломов (переломы бедра, плечевой кости, запястья и таза) являются результатом падения [1, 42–43]. В недавно опубликованном исследовании показано, что значительная часть вертебральных переломов также связана с падением [3]. Таким образом, фармакологическая и нефармакологическая профилактика падений должна быть обязательным компонентом лечения ОП. Рецептор к D-гормону был обнаружен в скелетных мышцах и нервах, и он может играть определенную роль как в нервно-мышечной координации, как и в синтезе мышечных белков [44, 45]. Мыши, у которых был удален ген VDR, страдали от уменьшения размера волокон скелетной мускулатуры, связанного с усиленной экспрессией факторов миогенной регуляции (Myf5, миогенин, Е2А), посредством которой нарушалась регуляция дифференциации и старения мышечных клеток [46]. Роль D-гормона и его рецепторов в развитии мышечной ткани подтверждается тем фактом, что в эксперименте воздействие данного гормона на VDR-позитивные миобласты привело к снижению активности вышеупомянутых миорегуляционных транскрипционных факторов [46]. Старение связано со сниженной экспрессией VDR в тканях скелетной мышцы человека [47]. В сыворотке крови пожилых людей была обнаружена положительная корреляция между силой и функционированием бедренных мышц и уровнем D-гормона [48, 49]. Это позволяет предположить, что связанное с возрастом и вызванное глюкокортикоидами/воспалением снижение мышечной прочности и функционирования, а также возросшее число падений могут быть частично связаны с уменьшением или изменением VDR в органах-мишенях, а также с их резистентностью к D-гормону. Рациональность лечения саркопении в пожилом возрасте аналогами D-гормона недавно была изучена в рандомизированных контролируемых исследованиях. Одно из них, финансируемое Национальным институтом здоровья США, включившее постклимактерических женщин в возрасте от 65 до 77 лет с ОП и нормальным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, показало, что трехгодичное лечение кальцитриолом (0,25 мкг дважды в сутки) привело к снижению количества падений на 38 % [33, 53]. Значительное снижение числа падавших (на 55 %) и падений (на 54 %) среди женщин и мужчин с нормальными уровнями 25(OH)D в сыворотке крови, средний возраст которых составлял 75 лет, продемонстрировано в другом рандомизированном контролируемом исследовании после 9 месяцев лечения 1 мкг альфакальцидола ежедневно, при том что общее потребление кальция более 500 мг обеспечивалось ежедневным питанием [32]. В этом рандомизированном контролируемом исследовании также решался вопрос: может ли лечение альфакальцидолом снизить высокий риск падений, связанный с низким клиренсом креатинина? Терапия альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут в течение 36 недель достоверно и безопасно снизила риск падений пожилых людей с клиренсом креатинина < 65 мл/мин. Снижение риска падений в сравнении с плацебо составило 71 %, в результате чего он стал аналогичным таковому в контрольной группе с нормальными уровнями клиренса креатинина и кальцитриола [34].
В то же время, согласно имеющимся клиническим данным, алендронат не оказывал ни положительного, ни отрицательного воздействия на нервно-мышечные параметры или падения [36]. Это повышает интерес к комбинированной терапии с использованием БФ и аналогов D-гормона.
Воздействие БФ и аналогов D-гормона на МПК и риск переломов при постменопаузальном ОП
В процессе проведения рандомизированных исследований растет количество данных в отношении комбинированной терапии БФ и аналогами D-гормона при постменопаузальном ОП.
В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании 120 женщин, страдающих ОП, в течение 24 месяцев получали лечение препаратами кальция (500 мг/сут), алендронатом (10 мг/сут), кальцитриолом (0,5 мкг/сут) или комбинированную терапию, включившую алендронат (10 мг/сут) и кальцитриол (0,5 мкг/сут) [53]. Базовые характеристики четырех групп пациентов были схожими. МПК измерялась при помощи DEXA как во всем теле, так и в различных его участках, включая позвоночник, туловище, руки, ноги и таз.
МПК была значительно выше среди пациентов группы, получавшей комбинированную терапию, по сравнению с группами, получавшими лечение препаратами алендроната, кальцитриола или кальция. Увеличение МПК при комбинированном лечении, варьирующейся от 2 до 5 % ежегодно в зависимости от участка тела, где проводилось измерение, было стабильным в течение всего периода проведения испытания и не имело тенденции к уменьшению со временем. Ответ на лечение отмечен среди 80, 50 и 20 % пациенток, получавших комбинированное лечение, алендронат и кальцитриол соответственно.
О подобной эффективности алендроната и альфакальцидола сообщалось при проведении проспективного рандомизированного неконтролируемого исследования больных с постменопаузальным или мужским ОП [55]. В нем 90 пациентов (57 женщин и 33 мужчины), средний возраст которых составил 66 лет, рандомизированно получали или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 70 мг алендроната еженедельно + 500 мг кальция ежедневно (группа А, n = 30) или 1 мкг альфакальцидола ежедневно + 500 мг кальция ежедневно (группа В, n = 30) или 70 мг алендроната еженедельно + 1000 мг кальция ежедневно + 1000 МЕ витамина D (группа С, n = 30). Были оценены падения, переломы и боль в спине. За два года исследования отмечено повышение МПК поясничных позвонков на 9,6 % в группе А, на 3,0 % в группе В и на 5,4 % в группе С по сравнению с базовыми показателями (р < 0,001 для группы А по сравнению с группами В, С). Значительное повышение МПК шейки бедра на 3,8 % наблюдалось в группе А; в группах В и С этот показатель составил 1,5 и 2,4 % соответственно. В течение 2 лет число больных с не менее чем одним вертебральным переломом составляло: 1 – в группе А, 5 – в группе В и 4 – в группе С, а не менее чем с одним невертебральным переломом: 1 – в группе А, 4 – в группе В и 6 – в группе С. При рассмотрении всех типов переломов в совокупности комбинированная терапия, включившая алендронат и альфакальцидол, значительно превосходила терапию одним альфакальцидолом или комбинацию алендроната с нативным витамином D. В группе А был также зарегистрирован значительно более низкий показатель падений. Спустя 24 месяца избавились от боли в спине 80 % пациентов группы комбинированной терапии алендронатом и альфакальцидолом, 43 % – группы альфакальцидола и 30 % – группы, получавшей лечение алендронатом и нативным витамином D (р < 0,003).
На основании полученных клинических данных показано, что комбинированная терапия, включающая БФ (преимущественно алендронат) и аналог D-гормона (преимущественно альфакальцидол), более эффективно предотвращает потери костной массы при постклимактерическом ОП по сравнению с монотерапией этими препаратами.
Воздействие аналогов D-гормона и БФ на МПК и риск переломов при глюкокортикоидном остеопорозе
Установлено, что глюкокортикоиды отрицательно воздействуют на костную ткань. Провоспалительные цитокины (интерлейкины-1, -6, -12, фактор некроза опухоли α) стимулируют резорбцию костей, ухудшают их формирование и вызывают потерю мышечной массы [20, 65]. Число случаев падений и невертебральных переломов значительно возрастает после первых 3 месяцев лечения и возвращается к базовым показателям после прекращения перорального применения глюкокортикоидов [2].
Алендронат утвержден в качестве средства профилактики и лечения ОП, вызванного приемом глюкокортикоидов, и признается во всем мире в качестве препарата выбора при этой патологии [66, 67]. Установлено, что альфакальцидол помогает поддерживать костную массу пациентов, принимающих высокие дозы глюкокортикоидов [68, 69], и по сравнению с нативным витамином D может значительно снижать количество вертебральных переломов [70]. Эти данные подчеркивают необходимость проведения испытаний комбинированного применения аналогов D-гормона и некоторых БФ для лечения глюкокортикоидного ОП [70, 71].
Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что альфакальцидол способен приводить к стабилизации абсорбции кальция, концентраций ПТГ [72] и кальцитриола [73–75], экспрессии гена VDR [76, 77], уровней провоспалительных цитокинов [21, 22] и может оказывать регулирующее действие на иммуномодулирующие свойства Т-клеток, что предотвращает снижение прочности костной ткани и мышечной силы, вызванное воспалительным процессом [19, 20, 78]. Последние данные дают основание предполагать, что негативное фармакологическое воздействие глюкокортикоидов может быть нейтрализовано применением аналогов D-гормона [22, 68, 70, 79]. Другой важной задачей применения комбинации БФ и аналога D-гормона при лечении глюкокортикоидного ОП, как и в случае постменопаузального ОП, является снижение риска падений пациентов [2].
Клиническая эффективность различных схем лечения глюкокортикоидного ОП, включая комбинированную терапию, исследовалась при проведении нескольких клинических испытаний. Так, 40 пациентов, страдавших ревматоидным артритом и получавших лечение глюкокортикоидами, стали участниками открытого 12-месячного исследования, в котором сравнивали воздействие алендроната 10 мг/сут (n = 20) и комбинированной терапии, включившей алендронат 10 мг/сут и кальцитриол 0,5 мкг/сут (n = 20), на МПК [81]. Пациенты были разделены на две подгруппы в соответствии с ежедневной дозой преднизолона: А < 8 мг; В > 8 мг. Оба варианта терапии значительно повысили МПК спустя 12 месяцев. Повышение МПК было значительно большим в группе, получавшей комбинированную терапию, особенно среди пациентов, получавших более высокие дозы преднизолона, по сравнению с группой алендроната (поясничный отдел позвоночника L2–L4: +2,2 % по сравнению с +1,2 %; шейка бедра: +2,1 % по сравнению с +1,2 %; все тело: +1,3 % по сравнению с +0,2 %; р < 0,05).
В свете ограниченных доступных в настоящее время данных сочетание алендроната и аналогов D-гормона представляется достаточно обнадеживающим в плане предотвращения потери костной массы у пациентов, получающих высокие дозы глюкокортикоидов с неконтролируемым развитием базового заболевания либо после трансплантации органов. Однако требуется проведение более длительных высококачественных клинических исследований, прежде чем данная комбинация сможет быть предложенной в качестве рутинной практики.
Относительная эффективность комбинированной терапии, включающей БФ, альфакальцидол, кальцитриол и нативный витамин D
Витамин D и прием кальция необходимы, для того чтобы сбалансировать недостаток витамина D после менопаузы, причем целесообразно их сочетанное применение с БФ во избежание развития гипокальциемии. В этой перспективе витамин D следует рассматривать как базовую пищевую добавку, а не как лекарственную терапию. Однако аналоги D-гормона, включая альфакальцидол, продемонстрировали свою синергическую эффективность при сочетании с БФ у пациентов без недостаточности витамина D.
Эффективность альфакальцидола и нативного витамина D, их влияние на качество костной ткани были изучены в доклиническом исследовании [27]. Механическая прочность шейки бедра 8-месячных крыс с удаленными яичниками была оценена при помощи теста на изгиб в трех точках, а для вертебральных образцов использовался тест на сжатие. В этом исследовании альфакальцидол по сравнению с нативным витамином D обеспечил рост МПК и прочности костей. В то же время эффект на абсорбцию кальция был примерно одинаковым.
Результаты исследований с нативным витамином D в сочетании с кальцием или без него показывают, что многие пожилые люди с остеопорозом или без него, в т. ч. с нормальным уровнем витамина D в сыворотке крови (> 10–20 нг/мл), имеющие низкий клиренс креатинина (< 65 мл/ мин), не могут синтезировать активный гормон. В этом контексте важно отметить, что у пожилых женщин уровень кальцитриола в сыворотке крови в значительной степени взаимосвязан с когнитивной функцией, снижение которой является независимым фактором риска падений [84]. Индивидуальная и относительная эффективность нативного витамина D и аналогов D-гормона при ОП дискутируется. Позитивное воздействие витамина D и кальция очевидно у пациентов с дефицитом витамина D, в то время как данные, подтверждающие эффективность лечения пациентов без указанного дефицита, ограничены и в настоящее время достаточно противоречивы. В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием пожилых пациентов в возрасте 80 лет и старше показано, что единичная пероральная доза или внутримышечное введение 300000 МЕ нативного витамина D за период 6 месяцев и 3 года не смогли снизить частоту падений, риск переломов бедра и невертебральных переломов [85, 86]. В другом рандомизированном контролируемом исследовании 3322 женщины старше 70 лет с минимум одним фактором риска перелома бедра принимали перорально витамин D (800 МЕ ежедневно) в сочетании с кальцием (1 г ежедневно). После 25 месяцев лечения значительных различий между пациентками, получавшими и не получавшими биодобавки, в отношении падений и переломов бедра не отмечено [87]. Результаты плацебо-контролируемого исследования (n= 5292), в котором женщины (85 %) и мужчины в возрасте старше 70 лет с установленным ОП, наблюдавшиеся в течение 24 и 62 месяцев, ежедневно перорально принимали витамин D (800 МЕ) и/или кальций (1 г), также не позволили показать преимуществ кальция, нативного витамина D или их сочетания в отношении профилактики падений и остеопоротических переломов [88].
Сравнительный мета-анализ подтвердил, что при постменопаузальном ОП альфакальцидол или кальцитриол превосходит нативный витамин D с точки зрения предотвращения потери костной массы позвоночника, а также вертебральных и невертебральных переломов [8]. Величина терапевтического эффекта аналогов D-гормона в сравнении с плацебо составила ES 0,36 (р < 0,0001), в то время как нативный витамин D в сравнении с плацебо обладал ES 0,17 (р = 0,0005); межклассовое отличие было значительным (ANOVA–1; р < 0,05). При сравнении установленных глобальных относительных рисков переломов при применении аналогов D-гормона и нативного витамина D альфакальцидол и кальцитриол продемонстрировали более значительную профилактическую эффективность: различие интенсивности – 10 % (95 % доверительный интервал [ДИ] – 2–17) и 2 % (95 % ДИ – 1–3) соответственно со значительной межклассовой разницей (ANOVA–1; р < 0,0001). Анализ вертебральных и невертебральных переломов показал, что количество переломов различалось в пользу аналогов D-гормона со значительной разницей риска – 13,4 % (95 % ДИ –7,7–19,8) и 6 % (95 % ДИ – 1–12) соответственно.
Переносимость сочетания Бф и аналогов D-гормона
В трех исследованиях на животных, в которых изучалась эффективность и безопасность сочетания алендроната и альфакальцидола [30], ризедроната и кальцитриола [29] и этидроната и альфакальцидола [38], установлено, что совместный прием с БФ ограничил риск гиперкальциемии даже при применении надфизиологических доз аналогов D-гормона [29, 38]. Этот результат был подтвержден при экспериментальном энцефаломиелите, при котором использовались более высокие дозы аналога D-гормона в сочетании с алендронатом без увеличения гиперкальциемии [89].
В нескольких сравнительных исследованиях проводилась оценка профиля безопасности алендроната как монотерапии и его комбинации с кальцитриолом или альфакальцидолом [53, 56]. Концентрация сывороточного кальция существенно не различалась между четырьмя группами пациентов (500 мг кальция, 10 мг алендроната, 0,5 мкг кальцитриола, 10 мг алендроната + 0,5 мкг кальцитриола ежедневно) за два года лечения. Уровень кальция в суточной моче был значительно повышен после 3 месяцев терапии кальцитриолом, значительно снижен при применении алендроната и оставался стабильным в группе комбинированной терапии. Уровень гидроксипролина в моче значительно снизился у пациентов, получавших алендронат, и в группе комбинированной терапии; значительной разницы между двумя группами не наблюдалось. Повышенные концентрации кальция в моче, вызванные кальцитриолом, оказались связанными с возросшей кишечной абсорбцией кальция и стабильностью МПК. Спустя 1–3 месяца у пациентов, получавших алендронат, было обнаружено значительное снижение концентраций кальция в моче, что отражает его противоостеокластный эффект. При комбинированной терапии стабильность кальция в моче по сравнению с базовыми значениями могла объясняться балансом между снижением остеокластной реабсорбции и повышенной кишечной абсорбцией кальция. Всего было отмечено 13 случаев болей в желудке: 8 – в группе, получавшей кальций, 3 – в группе, получавшей алендронат + кальцитриол, и2 – в группе, получавшей алендронат. В другом исследовании комбинированного лечения альфакальцидолом и алендронатом также не наблюдалось случаев гиперкальцинурии или гиперкальциемии [56].
В настоящее время наблюдается тенденция к снижению частоты эпизодов гиперкальциурии, вызванных аналогами D-гормона, при их назначении в составе комбинированной терапии с БФ. Нет указаний на то, что известные побочные эффекты алендроната (особенно желудочно-кишечные) могут быть редуцированы в результате сопутствующего приема аналогов D-гормона [53, 56]. С другой стороны, обсуждаемые долгосрочные побочные эффекты бисфосфонатов, такие как сниженная минерализация и особенно замедление костного ремоделирования с последствиями в виде снижения скорости заживления микро- и макропереломов и ухудшенным качества костной ткани (синдром “замороженной кости”), могут быть уменьшены, по данным доклинических исследований, с помощью периодического или непрерывного одновременного приема аналогов гормона витамина D [28–30, 37]. Что касается клинических аспектов такого инновационного подхода, то требуются дальнейшие долговременные испытания для четкой оценки профиля риска/ пользы различных вариантов монотерапии в сравнении с вариантами комбинированной терапии для различных “целевых” пациентов.
Выводы
Оптимальная медикаментозная профилактика переломов должна быть направленной на увеличение массы и прочности костной ткани, а также долговременное снижение риска падений, при этом оставаясь безопасной для пациента. По данным доклинических и клинических исследований по профилактике переломов, анализирующих динамику маркеров костного метаболизма, потери МПК и статистику переломов, сочетанное применение активных метаболитов витамина D с БФ (например, альфакальцидола с алендронатом) демонстрирует большую эффективность в сравнении с монотерапией вследствие различных механизмов действий, взаимодополняющих друг друга (комплементарное или синергическое действие). Синергизм основывается на плейотропном действии активных метаболитов витамина D, которые помимо восстановления остеокластно-остеобластного баланса воздействуют на скелетно-мышечную, иммунную и нервную системы. При сравнительном анализе нативного витамина D и его активных метаболитов – аналогов D-гормона, последние демонстрируют большую эффективность в предотвращении потерь МПК и профилактике переломов, что позволяет считать их ценной альтернативой терапии остеопороза.
