К настоящему времени отмечено увеличение заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ). Это обусловлено успехами ранней диагностики, а также влиянием таких факторов, как старение, наличие РПЖ у родственников, несбалансированное питание.
Злокачественные опухоли нередко сопровождаются поражением костей и нарушением минерального обмена, болью, патологическими переломами и гиперкальциемией.
Цель гормональной терапии рака простаты – снижение уровня тестостерона и предотвращение его взаимодействия с рецепторами опухолевых клеток предстательной железы. Это создает условия для предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и снижения вероятности появления отдаленных метастазов, наиболее часто поражающих костную систему.
Установлено неблагоприятное влияние на костную ткань максимальной андрогенной блокады (МАБ) [1, 2]. В большинстве случаев прогрессирование РПЖ проявляется метастазированием в кости. Это обусловлено анатомическими взаимоотношениями сосудистой системы простаты и скелета, а также биологическими свойствами клеток РПЖ [3]. Известно, что усиление резорбции костной ткани на фоне МАБ приводит к возникновению новых и прогрессированию уже имеющихся костных метастазов [4, 5].
Распространение метастатических клеток РПЖ в костную ткань напрямую связано с активностью ее резорбции [6–8]. Бисфосфонаты – ингибиторы костного обмена известны достаточно давно – с 1856 г., однако появление высокоэффективных и безопасных препаратов на их основе позволило эффективно влиять на процессы физиологического и патологического обновления костной ткани, в частности при РПЖ. До настоящего времени ингибиторы костного обмена рассматриваются как средство паллиативной терапии, однако их потенциал более широк.
Обмен костной ткани характеризуется цикличностью. Кость формируется клетками мезенхимального происхождения – остеобластами, синтезирующими и секретирующими органический матрикс. Резорбция кости осуществляется остеокластами, являющимися многоядерными клетками, формирующимися изначально из гематопоэтических стволовых клеток.
Перестройка (разрушение и образование) костной ткани является циклическим процессом, постоянно и одновременно происходящим во множестве участков скелета. В среднем полное обновление кости у человека происходит каждые 10 лет. У взрослых в связи с прекращением роста костей в длину около 95 % костного обмена связано именно с перестройкой скелетной ткани, которой в любое время подвергается приблизительно 10–15 % всей костной поверхности.
С целью уточнения состояния костного обмена исследуются его маркеры – остеокальцин и β-cross-laps. Остеокальцин – белок, продуцируемый активными остеобластами, является специфическим маркером костной перестройки (ремоделирования); β-cross-laps – продукт деградации коллагена I типа, основного вещества костной ткани. С целью уточнения влияния различных факторов на состояние костного обмена больных раком простаты мы обследовали 104 больных местнораспространенным и 85 – диссеминированным РПЖ. Возраст пациентов первой группы составил 68 (55–82) 1, второй – 67 (53–79) лет. Значимой разницы между группами по данному показателю не выявлено (р = 0,4) 2.
Высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 13 (12,5 %), умереннодифференцированная – у 80 (76,9 %), низкодифференцированная – у 11 (10,6 %) больных местнораспространенным раком РПЖ. При метастатическом раке высокодифференцированная аденокарцинома выявлена у 4 (4,7 %), умереннодифференцированная – у 51 (60,0 %), а низкодифференцированная – у 30 (35,3 %) больных. При наличии метастатического поражения костей преобладали низкодифференцированные формы опухоли (р = 0,001) 3.
Всем больным проводилась гормональная терапия, которая включала аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГ-РГ) или орхидэктомию и/или антиандрогены. При метастатическом поражении костей преобладала комбинация методов (р = 0,001).
Уровень простат-специфического антигена при местном процессе составил 3,0 (0,01–96,5), при метастатическом – 35 (0,1–338) нг/мл. Стабилизация опухолевого процесса на фоне гормональной терапии в первой группе наблюдалась у 57 (54,8 %), прогрессирование – у 47 (45,2 %) больных. При диссеминированном РПЖ стабилизация была отмечена у 16 (18,8 %), а прогрессирование – у 69 (81,2 %) пациентов. Таким образом, к моменту исследования параметров костного обмена среди больных диссеминированным РПЖ преобладали лица с прогрессированием опухолевого процесса (р = 0,001).
Уровень остеокальцина у больных местнораспространенным РПЖ составил 20,3 (9,6–52,0) 4, β-cross-laps – 0,44 (0,12–1,41) нг/мл 5. При метастатическом поражении костей уровни этих маркеров составили соответственно 25,3 (8,4–89,8) и 0,71 (0,16–2,30) нг/мл. Показатели находились в пределах нормальных значений или были повышены.
Частота повышения уровня остеокальцина при местнораспространенном РПЖ составила 24 %, маркера резорбции – 70 %; при диссеминированном раке – 43 и 87 % соответственно. В отсутствие метастатического поражения костей отмечена значимая корреляция между маркерами синтеза и резорбции костной ткани (r = 0,753; p = 0,001) 6. При метастазах РПЖ в скелет также отмечена значимая корреляция (r = 0,811; p = 0,001), при этом преобладала тенденция к повышению резорбции по сравнению с местнораспространенным процессом.
У больных местнораспространенным РПЖ наблюдалась значимая корреляция между уровнем маркера костной резорбции и возрастом (r = 0,479; p = 0,001). У пациентов с метастазами РПЖ в кости такой связи не выявлено (r = 0,079; p = 0,628). При этом в обеих группах с возрастом происходило постепенное увеличение числа больных с признаками повышения костной резорбции.
Мы сравнили частоту повышения маркера костной резорбции в зависимости от наличия и вида кастрации. Так, у пациентов с местным распространением опухолевого процесса и отсутствием воздействия на яички частота повышения маркера костной резорбции составила 40 %, при лечении аналогами ЛГ-РГ – 71 %, при хирургической кастрации – 83 %. У больных диссеминированным РПЖ повышенный уровень β-cross-laps выявлен в 81 % случаев при медикаментозной кастрации и в 100 % – при орхидэктомии.
Не выявлено корреляции между продолжительностью гормональной терапии и уровнем маркера костной резорбции ни при местнораспространенном (r = 0,134; p = 0,331), ни при диссеминированном РПЖ (r = 0,003; p = 0,98).
Основным проявлением повышения интенсивности костного обмена у больных РПЖ в отсутствие метастазов было снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ). Так, при нормальном показателе маркера костной резорбции нормальная МПКТ позвоночника выявлена у 75,0 % больных, остеопения – у 12,5 %, остеопороз – у 12,5 %. При повышении маркера костной резорбции нормальная и повышенная МПКТ позвоночника выявлена у 56,0 %, остеопения – у 24,0 %, остеопороз – у 20,0 % пациентов.
По данным литературы, частота поражения костей скелета при РПЖ составляет 65–80 %. Мы сопоставили интенсивность костного обмена с числом метастатических очагов (по классификации Solovay). Выявлена незначимая корреляция между маркерами синтеза и резорбции кости при числе очагов поражения до 6 (r = 0,440; p = 0,052). При выявлении по данным остеосцинтиграфии от 6 до 20 очагов корреляция была значимой (r = 0,565; p = 0,012), причем признаки повышения костной резорбции преобладали.
Мы сравнили чувствительность и специфичность маркеров костного обмена в отношении выявления метастатического поражения костей, установленное при остеосцинтиграфии. Выявлено, что эти маркеры сопоставимы по указанным параметрам с простат-специфическим антигеном.
В настоящее время препараты, относящиеся к классу бисфосфонатов, широко применяются в онкологии с целью ослабления патологической костной резорбции и уменьшения симптомов поражения скелета. Золедроновая кислота – самый мощный современный бисфосфонат.
Снижение патологического костного обмена золедроновой кислотой достигается за счет действия на остеокласт. Оно состоит в подавлении созревания и дифференцировки клетки, ингибировании адгезии к поверхности кости, сокращении периода активности и жизни остеокласта.
Отмечено, что прогрессирование метастазов РПЖ связано с активностью костной резорбции. Применение золедроновой кислоты уменьшает костную резорбцию и снижает число метастатических очагов в моделях РПЖ. До создания золедроновой кислоты применение бисфосфонатов не ассоциировалось со снижением риска костных метастазов РПЖ. Показано, что этот бисфосфонат достоверно (р < 0,001) замедляет потерю костной массы у больных неметастатическим РПЖ на фоне применения антиандрогенов.
Мы назначали золедроновую кислоту 72 больным РПЖ. У 24 пациентов с местнораспространенным раком применение бисфосфоната сопровождалось незначимым снижением уровня остеокальцина (р = 0,424) 7. В то же время терапия золедроновой кислотой вызвала значимое уменьшение уровня костной резорбции по сравнению с исходным данными (р = 0,01).
У 48 больных диссеминированным РПЖ отмечено значимое снижение уровня остеокальцина по сравнению с исходными показателями (р = 0,005). Кроме того, наблюдалось значимое падение уровня маркера костной резорбции (р = 0,002). Различная реакция компонентов костного обмена отражает его особенности при местнораспространенном и диссеминированном РПЖ.
Снижение костной резорбции на фоне применения золедроновой кислоты у больных местнораспространенным раком простаты позволило добиться увеличения МПКТ в течение 12 месяцев наблюдения. Еще один результат применения золедроновой кислоты – тенденция к уменьшению вероятности метастазирования в кости (р = 0,39).
При нормальном исходном уровне маркера костной резорбции выживаемость больных с метастазами была достоверно ниже (р = 0,001), чем при повышенном. Этот факт может быть доказательством того, что повышение костного обмена может носить защитный компенсаторный характер.
Снижение интенсивности костной резорбции, которое достигается при применении золедроновой кислоты, сопровождается некоторым повышением выживаемости больных диссеминированным РПЖ (р = 0,53). Таким образом, применение антирезорбтивной терапии бисфосфонатами и контроль ее эффективности в совокупности с использованием всех доступных методов лучевой и лабораторной диагностики состояния костного обмена становятся жизненно необходимыми больным местнораспространенным и диссеминированным РПЖ.
1 Указана медиана, 5 и 95 перцентилей.
2 При сравнении групп применен критерий Манна–Уитни.
3 Применен критерий хи-квадрат.
4 Норма остеокальцина для мужчин (51–71 год) < 26,3 нг/мл.
5 Норма β-cross-laps для мужчин (51–71 год) < 0,3 нг/мл.
6 Здесь и далее применен критерий корреляции Пирсона.
7 Здесь и далее при сравнении показателей на фоне лечения золедроновой кислотой применен тест Крускалла–Уоллиса.
Информация об авторах:
Глыбочко Петр Витальевич – член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских
наук, директор НИИ уронефрологии и репродуктивного здоровья человека;
Аляев Юрий Геннадьевич – член-корреспондент РАМН, профессор, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой
урологии ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И. М. Сеченова” Минзравсоцразвития РФ;
Винаров Андрей Зиновьевич – доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии ГОУ ВПО
“Первый МГМУ им. И. М. Сеченова” Минзравсоцразвития РФ;
Демидко Юрий Леонидович – доктор медицинских наук, заведующий кабинетом уродинамической диагностики
клиники урологии ГОУ ВПО “Первый МГМУ им. И.М. Сеченова” Минзравсоцразвития РФ;
Зеленова О.В. – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ЦНИИ организации
и информатизации здравоохранения;
Шпоть Евгений Валерьевич – кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологии ГОУ ВПО
“Первый МГМУ им. И. М. Сеченова” Минзравсоцразвития РФ.
E-mail: shpot@inbox.ru
