Гендерные особенности остеопороза
Остеопороз (ОП) – это системное заболевание скелета, для которого характерно снижение прочности костной ткани и повышение риска развития переломов [1]. Переломы при ОП происходят без применения выраженного физического воздействия, например при падении с высоты собственного роста и ниже, поэтому их называют низкоэнергетическими переломами.
Постменопаузальный остеопороз (ПМО) как нозологическая форма впервые описан американским эндокринологом F. Albright в 1941 г., который предположил, что заболевание связано с дефицитом эстрогенов, и сумел привлечь внимание общественности к этой проблеме. Типичными локализациями переломов при ПМО являются бедренная кость, позвоночник, проксимальный отдел плечевой кости и дистальный отдел лучевой кости [1]. Однако и многие другие малоэнергетические переломы, произошедшие у женщин в постменопаузе на фоне низкой минеральной плотности кости, могут рассматриваться как остеопоротические, например переломы тазовых костей, ребер, дистального отдела бедренной кости, большеберцовой кости и др. [1].
Остеопоротические переломы ассоциируются с низкой костной массой, и их частота возрастает после наступления менопаузы. Так, у женщин в возрасте ≥50 лет в целом около 50% переломов проксимального отдела бедренной кости (ППОБК) ассоциируются с ПМО [2] и риск развития этого перелома увеличивается по мере старения. По данным разных авторов, в возрасте 65 лет 28% ППОБК у женщин связаны с ПМО, в 70 лет – 51% [3], а в возрасте 64–85 лет – до 90% [4]. В скандинавских странах и США встречаемость ППОБК у женщин в 50 лет составляет 40/100 тыс. в год, а в 85 лет и старше – 6800/100 тыс. в год [5]. В целом в возрасте ≥50 лет ПМО и переломы типичной локализации встречаются у женщин значительно чаще, чем у мужчин. Например, по данным F. Bleibler и соавт. (2012), в Германии 78% переломов на фоне ОП в возрастной группе ≥50 лет происходит у женщин [2]. В США риск переломов бедра, позвонков и предплечья вместе взятых в возрасте старше 50 лет достигает 40% для белых женщин и только 13% для белых мужчин [5]. Причиной служат гендерные возрастные различия структуры и метаболизма костной ткани – для женщин характерно преобладание перфорации трабекул в отличие от их истончения у мужчин, бóльшая степень кортикальной порозности, эндокортикального ремоделирования и истончения, меньшая периостальная оппозиция, в целом более низкая степень минерализации костной ткани [6]. Кроме того, продолжительность жизни мужчин заметно меньше, поэтому значительная их доля не доживает до среднего возраста развития ОП и связанных с ним переломов.
Эпидемиология ПМО и его осложнений
В странах Европейского Союза примерно 21% женщин в возрасте 50–84 лет имеют ПМО, по критериям Всемирной организации здравоохранения [1]. Частота переломов только типичной для ОП локализации у женщин постменопаузального возраста в Западной Европе составляет 40%, превышает заболеваемость раком молочной железы (12%) и близка к заболеваемости сердечно-сосудистыми болезнями [1]. В России 33,8% городских женщин в возрасте ≥50 лет имеют ПМО, 43,3% – остеопению [7], а 24% уже перенесли переломы [8]. Результаты проведения костной денситометрии в случайной выборке жительниц Московской области в возрасте 45–70 лет показали, что ОП в позвоночнике выявляется у 26% женщин, в проксимальном отделе бедра – у 12%. Кроме того, 52–58% обследуемых в этих отделах имеют остеопению [9].
Частота самого грозного осложнения ОП – ППОБК – в настоящее время объективно оценена в 63 странах мира и в зависимости от региона может различаться до 10 раз [10, 11]. По результатам систематического обзора распространенности ППОБК, сделанного J.A. Kanis и соавт. (2012), наиболее высокая частота ППОБК наблюдается в Дании (574/100 тыс.), Норвегии (563/100 тыс.), Швеции (539/100 тыс.) и Австрии (501/100 тыс.) [11]. В данный систематический обзор были включены и эпидемиологические результаты по России, полученные в Ярославле и Первоуральске (Свердловская область) [12], на основании которых среднюю частоту ППОБК у женщин 50 лет и старше в Российской Федерации (РФ) можно считать равной 249/100 тыс., что соответствует среднему уровню риска ППОБК по сравнению с другими странами [11].
Перелом дистального отдела предплечья, как и ППОБК, относится к непозвоночным переломам типичной для ПМО локализации, хотя в отличие от последнего он не всегда требует госпитализации и не ассоциируется с повышением летальности. Во многих странах частота перелома предплечья у женщин возрастает линейно с 40 до 65 лет, а затем стабилизируется и лишь в единичных странах, например в Швеции, она прогрессивно увеличивается с возрастом [5]. В России переломы предплечья регистрируются в среднем в два раза чаще, чем ППОБК, причем у женщин 50 лет и старше в несколько раз чаще, чем у мужчин соответствующего возраста [12, 13].
Компрессионные переломы позвонков – характерное и достаточно частое осложнение ПМО: они обнаруживаются на рентгенограммах у 19–26% белых женщин в период постменопаузы [14]. Единичные исследования частоты выявления переломов позвонков в РФ показали, что распространенность этого типа перелома на фоне ОП у женщин старшей возрастной группы колеблется от 7 до 16% [15, 16]. Компрессионные переломы позвонков редко используются для получения эпидемиологических данных, т.к. в большинстве случаев они бывают субклиническими и не попадают в поле зрения врачей. В США диагностируется только один из трех позвоночных переломов при обращении в связи с болевым синдромом, снижением роста или функциональными нарушениями [17], в Швеции лишь 23% из них протекают с явными клиническими проявлениями [18].
По прогнозам эпидемиологов, есть тенденция к дальнейшему росту распространенности ПМО и его осложнений. В Европе женское население с 2000 до 2050 г. возрастет предположительно на 26% и наибольшее увеличение (на 160%) произойдет в возрастной группе ≥80 лет, где чаше случаются ППОБК [19]. Значительные изменения предполагаются и в Азии, где в 2000 г. проживали примерно 41% женщин в возрасте ≥80 лет, а к 2050 г. их доля должна возрасти до 59% [19]. В результате эпидемиологические расчеты прогнозируют рост числа переломов на фоне ОП, например в Германии с 115,248 тыс. в 2010 г. до 273,794 тыс. в 2050-м, а связанные с ними затраты системы здравоохранения – с 1,0 до 6,1 млрд евро соответственно [2].
ПМО как экономическая проблема
Переломы на фоне ПМО ассоциируются со значительным увеличением потребности пожилых женщин в медицинских услугах и как следствие – с повышением финансовых затрат системы здравоохранения. По данным анализа L. Bessette и соавт. (2012), сделанного на популяции 15 827 женщин в возрасте 50 лет и старше, перенесших остеопоротические переломы, затраты на лечение одного ППОБК и связанных с ним осложнений в этой стране составляют в течение первого года 46 664 канадских долл., перелома костей предплечья – 5253, а любых других периферических переломов – 10 410 канадских долл., из которых 88% приходится на покрытие стоимости госпитализации [20]. В странах Европейского Союза прямые затраты на лечение переломов, связанных с ОП, составляют 38,7 млрд евро в год [21].
ППОБК обходятся здравоохранению дороже в связи с большей длительностью госпитализации и необходимостью последующего патронажа. Стоимость лечения одного ППОБК в США у больных в возрасте 50 лет и старше оценивается в 15,196–26,545 тыс. долл. США, по данным 2001–2004 гг., а общие затраты на лечение ППОБК там составляют 72% всех трат, связанных с переломами при ОП [22]. В Канаде общие ежегодные затраты на лечение ППОБК у женщин ≥50 лет составляют 1,65 млрд, а остальных периферических переломов вместе взятых – только 435 млн канадских долл. [20]. В Италии прямые финансовые расходы, связанные с лечением ППОБК, в целом выше, чем с лечением острого инфаркта миокарда [23].
Еще несколько лет назад финансовые потери, связанные с лечением ППОБК, составляли в Европе 67% общих затрат на лечение переломов [19], однако в последние годы неуклонно возрастает частота других значимых низкоэнергетических переломов [24]. Это приводит к тому, что затраты на лечение всех непозвоночных переломов, за исключением ППОБК, могут быть не менее значительны, чем последние. Работа, проведенная K. Lippuner и соавт. (2012), показала, что с 2000 по 2008 г. у жительниц Швейцарии в возрасте 45 лет и старше число госпитализаций вследствие наиболее значимых остеопоротических переломов возросло на 17,1% – с 13,948 до 16,339 тыс. в год, несмотря на то что число ППОБК за данный период времени снизилось на 2,6%. На этом фоне стоимость госпитального лечения женщин с основными остеопоротическими переломами увеличилась на 30,1% – с 223 до 981 млн швейцарских франков [25]. Аналогичный анализ в Ирландии за 2000–2009 гг. выявил, что у женщин 50 лет и старше абсолютное число всех переломов типичной для ПМО локализации выросло за этот период на 12%, в т.ч. ППОБК – на 7%, а стандартизация данных по возрасту выявила даже некоторое снижение частоты ППОБК на 1,25%. При этом общие затраты на стационарное лечение женщин с типичными для ОП переломами поднялись на 30%, стоимость одного дня стационарного лечения ППОБК – на 8%, а для всех других переломов – на 7% [26].
Любое тяжелое распространенное заболевание ассоциируется не только с экономическими потерями пациентов и системы здравоохранения в целом, но и со значимыми медико-социальными последствиями, к которым при ОП относятся снижение качества жизни и значительное повышение летальности вследствие развития тяжелых переломов.
Влияние переломов на фоне ОП на качество жизни женщин в постменопаузе
Остеопоротические переломы практически любых локализаций (как малые, так и большие) оказывают негативное влияние на качество жизни в течение года после травмы [27]. Однако, например, перелом лучевой кости в типичном месте вызывает очень незначительное снижение качества жизни у больных ПМО [27]. В то же время ППОБК у пожилых женщин ассоциируется не только с самой высокой летальностью, но и с наибольшей частотой госпитализаций (91%) и последующих осложнений (8%) по сравнению с другими переломами [28]. В США 80% больных через год после ППОБК нуждаются в посторонней помощи, 40% боятся выходить из дому, а у 30% наступает стойкая инвалидность [29]. В исследовании случай–контроль пациенты с ППОБК через 2 года после перелома были в 4,2 раза чаще ограничены в функциональной активности в обществе и в 2,6 раза более функционально зависимы по сравнению с контролем [30]. В РФ, по данным Л.В. Меньшиковой и соавт. (2002), 78% больных, выживших после ППОБК, спустя год после перелома и 65,5% – после двух лет нуждаются в постоянном уходе [31]. В Екатеринбурге 33% таких больных остаются прикованными к постели, у 42% активность остается ограниченной пределами квартиры, только 15% выходят на улицу и лишь 9% возвращаются к своему прежнему физическому уровню [32]. Аналогичные данные получены Е.Н. Гладковой и соавт. (2012) [33]. Качество жизни пациентов после ППОБК зависит в первую очередь от того, была ли им оказана хирургическая помощь [34].
Развитие компрессионных деформаций позвонков у женщин в постменопаузе в большинстве случаев сопровождается острой болью, функциональными ограничениями, снижением повседневной активности, а также потерей социальных ролей и социальной изоляцией. C. Roux и соавт. (2012) заключают, что клинические позвоночные переломы оказывают самое существенное влияние на показатели качества жизни постменопаузальных женщин среди всех остеопоротических переломов [27], а по мнению P. Lips (2005), столь же значимое влияние, как и ППОБК [35]. У пожилых людей, имеющих хотя бы один перелом позвонка, частота развития боли в спине значительно выше (94,8%), чем у лиц без переломов (51,7%) [36]. Есть данные, что наличие даже субклинических компрессионных деформаций позвонков у женщин в периоде постменопаузы ассоциируется с ухудшением практически всех аспектов качества жизни [37].
ПМО и летальность
В 2010 г. в Европейском Союзе число летальных исходов, причинно связанных с остеопоротическими переломами, составило примерно 43 тыс. случаев [38]. При этом риск смерти для больных ОП наиболее высок в течение первого года после перелома [38, 40]. Затем он постепенно снижается [39, 40], но остается повышенным по сравнению с общей популяцией и через 5 лет [41, 42], а по некоторым данным, даже через 10 лет [40, 41, 43].
ППОБК оказывает самый значимый эффект на показатель летальности пожилых людей, в т.ч. женщин в постменопаузе. Так, во Франции причиной 2% всех летальных исходов является перелом и половина этих случаев приходится на ППОБК [44]. В странах Северной Америки в первый год после ППОБК умирают 20% пациентов [29], в т.ч. 22% женщин [45]. При этом около 10% женщин умирают в первые 3 месяца после перелома [42, 46, 47].
В ряде работ описано заметное увеличение летальности после перенесенного перелома позвонка [39, 41, 48, 49] и переломов других локализаций [50], за исключением перелома предплечья [51]. Для клинических позвоночных переломов характерны временные тенденции летальности, аналогичные ППОБК: большинство смертей возникает в первые месяцы после травмы и затем цифры летальности постепенно снижаются, хотя так и не достигают уровня, характерного для популяции в целом [52].
В связи с тем что с переломами типичных для ПМО локализаций ассоциируется значимое повышение летальности женщин, очевидно, что выживаемость больных ПМО может существенно увеличить применение патогенетических препаратов, снижающих риск развития новых переломов, что подтверждается данными рандомизированных контролируемых исследований [53].
Лечение ПМО и стратегия профилактики переломов: роль ибандроновой кислоты
Главным критерием эффективности препарата для лечения ОП является снижение риска переломов различной локализации при его применении в течение 3 или более лет пациентами с ОП или (и) с высоким риском переломов. Широкое применение во многих странах мира эффективных патогенетических препаратов (бисфосфонатов, терипаратида, деносумаба) позволило добиться снижения частоты переломов в популяции пожилых женщин, несмотря на неуклонную тенденцию к увеличению продолжительности жизни. Так, в последние годы в США, Канаде, Новой Зеландии, Австралии и в ряде стран Европы (Финляндии, Франции, Норвегии, Швейцарии, Германии и др.) отмечается устойчивое снижение частоты ППОБК у женщин в возрасте 50 лет и старше [10].
Неоценимую роль в решении проблемы ОП как нарастающей «безмолвной эпидемии» последних десятилетий сыграло широкое применение бисфосфонатов, эффективность которых обусловлена способностью образовывать прочную (практически необратимую) физико-химическую связь с костным гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности и замедлять скорость костной резорбции за счет ингибирования главной протонной помпы вакуолярной мембраны – фермента аденозинтрифосфатсинтетазы, нарушения цитоскелета и целостности щеточной каемки зрелых остеокластов, что приводит к снижению их функциональной активности и ускорению апоптоза. Кроме того, азотсодержащие бисфосфонаты ингибируют фермент фарнезилпирофосфатсинтетазу в мевалонатном пути биосинтеза холестерина, вмешиваясь в пренилирование гуанозинтрифосфат-связывающих протеинов [1]. Высокая аффинность к гидроксиапатиту при низкой степени дезорбции позволяет использовать удобные схемы дозирования бисфосфонатов с редкой кратностью перорального приема и парентерального введения, что в значительной степени решает проблему приверженности больных ПМО терапии.
Одним из наиболее широко применяемых в мире бисфосфонатов является ибандроновая кислота. Клинические испытания пероральной формы ибандроната (Бонвива®) при ПМО, проведенные в рамках исследования BONE (oral iBandronale Osteoporosis vertebral fracture trial in North america and Europe), показали, что при применении в дозе 2,5 мг/сут препарат снижает риск развития переломов позвонков относительно плацебо на 62% (р=0,0001), а при интермиттирующем приеме по 20 мг – на 50% [53]. При этом ибандронат демонстрирует одинаково высокую эффективность в предупреждении среднетяжелых и тяжелых переломов позвонков (снижение относительного риска на 59%) в течение как первого, так и каждого последующего года терапии [55]. В группах женщин в постменопаузе с высоким риском переломов выявлено статистически значимое влияние препарата на вероятность развития новых непозвоночных переломов.
В частности, снижение относительного риска непозвоночных переломов на 69% (p=0,013) зафиксировано среди пациенток с выраженной потерей минеральной плотности кости в шейке бедра (T-критерий <-3,0) и на 60% (p=0,037) в субпопуляции женщин с ОП в зоне шейки бедра (Т-критерий <-2,5) и перенесенным за последние 5 лет клиническим переломом [56].
Возможность ибандроната в эффективных дозах снижать риск непозвоночных переломов, в т.ч. и перелома бедра, у женщин в постменопаузе была также продемонстрирована в двух мета-анализах [57, 58]. Так, суммирование данных об эффективности ибандроната в дозах 150 мг перорально 1 раз в месяц и 2 или 3 мг внутривенно 1 раз в 2 или 3 месяца выявило, что лечение препаратом статистически значимо снижает риск развития всех типов переломов на 29% (p=0,01), в т.ч. риск возникновения переломов позвонков и всех непозвоночных переломов на 30% (p=0,041), риск наиболее значимых периферических переломов – на 34% (p=0,032) [59].
В клинической практике для лечения ПМО ибандронат применяется с удобной редкой кратностью приема в дозах 150 мг перорально 1 раз в месяц и 3 мг внутривенно 1 раз в 3 месяца. Эти режимы дозирования продемонстрировали не меньшую, чем дозировка 2,5 мг/сут, эффективность и даже лучшие данные по уменьшению риска непозвоночных переломов [57], а также приросту костной массы при ПМО [60–63]. В наблюдательном исследовании VIBE, включившем результаты лечения более 41 тыс. пациенток с ПМО, частота переломов тел позвонков была значительно ниже среди женщин, получавших Бонвиву в дозе 150 мг 1 раз в месяц, по сравнению с лечившимися алендронатом или ризедронатом (относительный риск – 0,40; p=0,031) [64].
Пероральная форма ибандроната 150 мг доказанно улучшает качество костной ткани как важнейшую детерминанту прочности кости и вероятности перелома: повышается устойчивость бедренной кости к внешней нагрузке, по данным периферической количественной компьютерной томографии [65, 66], возрастает минеральная плотность кортикальных отделов большеберцовой кости, по результатам оценки с помощью компьютерной томографии высокого разрешения [67] и улучшается костная микроархитектура, оценивавшаяся с помощью микрокомпьютерной томографии и гистоморфометрического анализа [68–71].
Одним из определяющих факторов качества лечения ПМО является приверженность больных фармакологической терапии. Низкая приверженность лечению ассоциируется с повышением риска переломов, снижением качества жизни и возрастанием затрат, связанных с лечением переломов [72, 73]. Кроме того, низкая приверженность лечению бисфосфонатами больных с переломами приводит к увеличению риска повторных переломов [74]. Неудовлетворительная приверженность терапии ОП наблюдается практически повсеместно.
В Дании только 56,6% больных ОП, получающих терапию, упорны и привержены, 4,7% – упорны, но не привержены и 38,7% – неупорны. Преждевременное прекращение приема антиостеопоротических препаратов в гораздо большей степени влияет на социально-экономические показатели, чем неприверженность [75].
В Швеции также основной проблемой остается именно низкое упорство больных при приеме терапии ОП: примерно 50% пациентов, впервые начавших лечение, прекращают его в течение года. При этом выявлена сильная обратная зависимость между длительностью терапии и частотой переломов [76].
Сравнительные исследования показали, что у пациенток с ПМО, получающих Бонвиву однократно в течение месяца, вероятность прекращения лечения на 37% ниже, чем при лечении алендронатом и ризедронатом [77]. Аналогичные данные о более высоком упорстве женщин с ПМО на терапии пероральным ибандронатом в дозе 150 мг 1 раз в месяц по сравнению с еженедельным приемом других бисфосфонатов или ежедневным лечением стронция ранелатом были получены и в других исследованиях [78, 79]. Очевидно, что больные ОП считают наиболее удобным и предпочтительным более редкий режим дозирования пероральной терапии – 1 раз в месяц, что в итоге повышает качество лечения и улучшает клинические результаты терапии.
Заключение
Таким образом, ПМО можно по праву считать значимой медико-социальной проблемой, которая характеризуется широкой распространенностью в популяции женщин старше 50 лет и тяжестью осложнений. Переломы на фоне ПМО ассоциируются со снижением качества жизни, повышением летальности и экономическими потерями системы здравоохранения. Широкое и своевременное назначение эффективной патогенетической терапии с удобной кратностью дозирования обеспечивает высокое качество лечения заболевания и позволяет снижать частоту ассоциирующихся с ОП переломов.
