Антиагрегантные средства широко используются в лечении и профилактике патологии сердечно-сосудистой системы (ССС), при этом очень часто речь идет о длительной, а иногда и пожизненной терапии. Целесообразность применения антиагрегантных средств не вызывает сомнений: они благоприятно влияют на выживаемость, уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений [3–5, 7, 13, 18, 20]. Однако антитромбоцитарная и/или антикоагулянтная терапия способна вызывать такие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), как эрозивно-язвенные поражения и кровотечения. Частота развития последних варьируется от 48 до 160 случаев на 100 тыс. в год, при этом смертность составляет 10–14 % [8, 21]. По этой причине одна из основных задач при ведении подобных пациентов – это профилактика побочных эффектов, а при состоявшемся желудочно-кишечном кровотечении (ЖКК) – его остановка и последующие мероприятия, направленные на уменьшение степени риска рецидива [6, 17].
Препаратами выбора для лечения и профилактики желудочно-кишечных осложнений, вызванных антитромбоцитарной и/или антикоагулянтной терапией, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Предпочтителен вариант терапии кровотечения эндоскопическим гемостазом и начальным болюсным введением 80 мг омепразола (под болюсной понимают дозу, превышающую стандартную в 4 раза) с последующей инфузией по 8 мг/ч в течение 72 часов [14, 15]. После этого пациент должен быть переведен на пероральный прием ИПП в стандартной или двойной дозе. Профилактическое назначение ИПП показано больным с двумя и более факторами риска кровотечения: ЖКК в анамнезе, пожилой возраст, сочетанное применение варфарина с клопидогрелом, глюкокортикостероидов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС, в т. ч. аспирина), инфекция, вызываемая Helicobacter pylori [2].
С другой стороны, существуют данные, свидетельствующие о том, что одновременное использование ИПП и антитромбоцитарных препаратов приводит к значимому снижению эффекта последних. Возможность снижения эффективности клопидогрела у больных, получавших ИПП, впервые была продемонстрирована в 2008 г. [9].
В 2009 г. D.N. Juurlink и соавт. обнаружили, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда и получавших клопидогрел, сопутствующая терапия ИПП, за исключением Контролока, сопровождалась уменьшением положительных эффектов клопидогрела и повышенным риском повторного инфаркта [12]. Объясняется это тем, что большинство ИПП, как и клопидогрел, метаболизируется в системе цитохрома Р450 2С19 и способно ингибировать его превращение в активный метаболит [10, 11]. Контролок трансформируется в системе цитохрома Р450 2С9, поэтому в отличие от других ИПП не влияет на метаболическую активность клопидогрела (N. David и соавт., 2007).
Клиническое значение обнаруженных межлекарственных взаимодействий остается достаточно противоречивым. Так, наряду с приведенными выше данными о негативном влиянии ИПП на эффективность клопидогрела к настоящему моменту времени получены и другие результаты, не подтвердившие эти сведения. В популяционных исследованиях, охвативших 13 тыс. пациентов, не было обнаружено связи между приемом ИПП и риском повторного инфаркта миокарда или смерти в результате сердечно-сосудистого заболевания. Полученные данные не зависели от вида используемого ИПП: омепразола, рабепразола, эзомепразола, ланзопразола или Контролока [16, 19]. В другом исследовании частота смертельных исходов или повторных госпитализаций по поводу нефатального инфаркта миокарда в течение года наблюдения была одинаковой у пациентов, получавших и не получавших омепразол [22]. Таким образом, вопрос об оптимальной тактике ведения больных ЖКК, получающих антиагрегантную/антикоагулянтную терапию, остается нерешенным. Необходимы дальнейшее изучение ИПП с наилучшим профилем безопасности и оценка их лечебной и профилактической эффективности.
Целью настоящего исследования стала оценка эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Контролок (пантопразол) для лечения кровотечений из эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки. Проведено исследование больных с заболеваниями сердца и сосудов, получавших антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные средства. Для реализации цели были поставлены следующие задачи: 1) оценить эффективность внутривенного введения Контролока по числу пациентов с успешно остановленным кровотечением (в случае отсутствия необходимости повторного эндоскопического пособия или хирургического лечения); 2) определить частоту заживления эрозивно-язвенных повреждений через 2 и 4 недели перорального приема Контролока в дозе 40 мг 2 раза в день; 3) оценить частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.) на фоне проводимого лечения Контролоком; 4) изучить возможные нежелательные эффекты (клинические и лабораторные) за период лечения.
Материал и методы
Группа вошедших в исследование больных была сформирована с учетом ряда критериев.
Критерии включения:
Пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 75 лет.
Наличие у больного сердечно-сосудистой патологии с необходимостью длительного приема антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных средств.
Состоявшееся ЖКК из эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ (I–II типы по Форресту).
Критерии исключения:
Наличие выраженной недостаточности почек, печени;
Непереносимость Контролока;
Беременность или лактация.
Контролок назначали в дозе 80 мг внутривенно болюсно с последующей инфузией в дозе 8 мг/ч непрерывно в течение 72 часов. После этого пациент получал 40 мг препарата 2 раза в сутки перорально в течение месяца. В период исследования не допускался прием других ИПП. Прием антитромбоцитарных и/или антикоагулянтных препаратов осуществлялся в соответствии с рекомендациями кардиолога.
Перед началом терапии диагноз ЖКК был верифицирован эндоскопистом и при необходимости оказывалось эндоскопическое пособие. Контрольную эзофагодуоденоскопию (ЭГДС) выполняли на 3-й, 14-й и 28-й день лечения. До и после окончания терапии проведены изучение клинического и биохимического (билирубин, аланиновая и аспарагиновая аминотрансферазы, гамма-глютаматтранспептидаза, щелочная фосфатаза) анализов крови, коагулограммы.
Объективная оценка эффективности лечения осуществлена на основании анализа динамики эндоскопических, клинических и лабораторных показателей по следующим критериям:
Отличная – лечение Контролоком привело к полной остановке кровотечения и заживлению эрозивно-язвенных повреждений к 4-й неделе, не вызвав осложнений/побочных реакций.
Хорошая – лечение приводит к полной остановке кровотечения и частичному (неполному) заживлению эрозивно-язвенных повреждений, не вызывая осложнений/побочных реакций.
Удовлетворительная эффективность – лечение приводит к полной остановке кровотечения, заживления эрозивно-язвенных повреждений к 4-й неделе не наблюдается и/или возникают нежелательные явления.
Плохая эффективность – лечение не привело к остановке кровотечения, есть необходимость повторного эндоскопического пособия или хирургической остановки кровотечения; наличие побочных эффектов, не позволяющих продолжать лечение Контролоком.
В исследование были включены 20 пациентов: 13 мужчин, 7 женщин. Средний возраст составил 59,0 ± 11,7 года. Патология ССС в разных сочетаниях была выявлена у всех пациентов (табл. 1).
По источнику кровотечения больные распределились следующим образом: язвы желудка – 11, язвы двенадцатиперстной кишки – 6, эрозии желудка – 3. Язвы сочетались с эрозиями желудка у 14 пациентов. Распределение пациентов в зависимости от типа кровотечения по классификации Форреста представлено в табл. 2.
Как видно из табл. 2, наиболее часто выявлялся IIb тип кровотечения (фиксированный тромб-сгусток), I тип (активное кровотечение) и IIс тип (мелкие тромбированные сосуды) наблюдались у 3 пациентов каждый. Эндоскопические данные свидетельствуют о том, что 17 (85 %) пациентов имели высокий риск рецидива кровотечения. Следует отметить, что среднее количество факторов риска кровотечения в изучаемой группе составляло 3,2 ± 0,2. По этим причинам проведение терапии ИПП было показано всем больным.
Объем эндоскопического пособия определялся в каждом конкретном случае в соответствии с рекомендациями международного консенсуса по ведению больных ЖКК [1].
Лекарственная терапия сердечно-сосудистой патологии, способная приводить к развитию кровотечений из верхних отделов ЖКТ, представлена в табл. 3.
Жалобы со стороны ССС в различных сочетаниях наблюдались у всех исследуемых больных (табл. 4).
Результаты
Проводимая терапия патологии ССС была эффективной практически для всех пациентов: через месяц лечения симптомы были полностью (76,7 %) или частично (23,3 %) купированы, отрицательной динамики ни у одного больного не наблюдалось. Жалобы со стороны ЖКТ были выражены слабо, наиболее часто беспокоили боли в эпигастрии, изжога, дискомфорт и тяжесть в эпигастральной области (табл. 5). Наличие симптомов было основной причиной проведения эндоскопии независимо от их выраженности.
Через месяц лечения все клинические проявления были купированы. Каких-либо изменений со стороны показателей клинического и биохимического анализов крови в ходе исследования не наблюдалось.
У пациентов, не получавших терапию варфарином, показатели коагулограммы за время лечения не изменились (табл. 6).
Исходно четыре больных получали лечение варфарином. При этом двоим пациентам лечение варфарином было продолжено (табл. 7). Следует отметить, что у значительной части больных терапия антиагрегантами/антикоагулянтами была продолжена на фоне кровотечения, в т. ч. и комбинированная (у 5 из 12 пациентов).
Эндоскопическое исследование проведено в течение 24 часов от начала появления жалоб. Результаты эндоскопического исследования до и после лечения представлены в табл. 8.
Как видно из представленных данных, через 14 дней лечения Контролоком наблюдали полное заживление эрозий, язв желудка и 12-перстной кишки у 17 (85 %) из 20 больных. К концу лечения только один пациент сохранил единичные эрозии в желудке.
Оценка эффективности лечения
У 19 (95%) пациентов была отмечена полная остановка кровотечения, заживление эрозивно-язвенных повреждений произошло к 4-й неделе в отсутствие осложнений/побочных реакций, что с учетом вышеперечисленных критериев позволило оценить эффективность как «отличную». У 1 (5 %) больного было выявлено частичное заживление эрозивно-язвенных повреждений в отсутствие осложнений/побочных реакций, эффективность в этом случае была оценена как «хорошая».
Обсуждение результатов исследования
Результаты проведенного исследования позволяют остановиться на некоторых аспектах ведения больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающими антиагрегантную терапию. Перед назначением больным с патологией ССС антитромбоцитарных/антикоагулянтных средств в обязательном порядке необходимо определение факторов риска кровотечения: ЖКК в анамнезе, пожилой возраст, сопутствующее при приеме клопидогрела применение варфарина, глюкокортикостероидов, НПВС (в т. ч. и аспирина), хеликобактерная инфекция. Проведенное нами ранее исследование профилактического использования Контролока в дозе 20 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев пациентами с заболеваниями ССС и эрозивно-язвенными повреждениями верхних отделов ЖКТ, получавшими антитромбоцитарные и/или антикоагулянтные средства и имевшими 2 и более факторов риска развития кровотечения, показало его высокую эффективность и безопасность. Частота заживления эрозивно-язвенных повреждений через 1 и 3 месяца перорального приема Контролока в дозе 40 мг в сутки составила 82,1 и 96,4 % соответственно. Кровотечений, как и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.), на фоне проводимого лечения Контролоком отмечено не было. Переносимость препарата была отличной практически у всех больных [1]. В настоящем исследовании среднее количество факторов риска кровотечения составило 3,2 ± 0,2, тем не менее ИПП с профилактической целью не использовались, что, видимо, и привело к развитию кровотечения.
Явные признаки кровотечения (мелена, рвота кровью) были выявлены лишь у 4 (20 %) больных, у остальных пациентов причиной проведения ЭГДС было появление нерезко выраженных симптомов со стороны верхних отделов ЖКТ: болей и дискомфорта в эпигастрии, изжоги. Это указывает на необходимость тщательной оценки впервые возникших жалоб со стороны ЖКТ и раннего (в первые 24 часа с момента появления) проведения эндоскопии.
Вопрос об отмене или продолжении лечения антиагрегантами и/или антикоагулянтами – один из наиболее сложных аспектов тактики ведения данных больных. Отмена антитромбоцитарной терапии ведет к возрастанию риска тромбозов и тромбоэмболий, особенно на фоне развивающихся во время кровотечения гемодинамических и гемокоагуляционных изменений. Продолжение лечения антиагрегантами может нарушить стабильность образовавшегося тромба и привести к рецидиву кровотечения. Таким образом, однозначного ответа на этот вопрос нет. Существующие рекомендации предписывают проанализировать индивидуальные риски как повторных кровотечений, так и сердечно-сосудистых событий, максимально оптимизировать терапию (снизить дозу аспирина, по возможности отказаться от сопутствующей терапии НПВС, обследовать пациента на предмет наличия инфекции H. pylori и выполнить ее эрадикацию, если это необходимо, а также назначить ИПП) [2]. Результаты настоящего исследования показывают, что на фоне внутривенного введения Контролока, по крайне мере части пациентов, терапия антиагрегантами может быть продолжена, однако этот вопрос безусловно требует проведения дополнительных исследований.
Результаты собственных исследований и литературные данные свидетельствуют об эффективности и безопасности лечения и профилактики Контролоком ЖКК у больных с патологией ССС, получающих антиагрегантную/антикоагулянтную терапию.
Выводы
Эффективность препарата Конт-ролок при внутривенном введении пациентам с ЖКК составила 100 % (отсутствие необходимости повторного эндоскопического пособия или хирургического лечения).
Частота заживления эрозивно-язвенных повреждений через 2 и 4 недели перорального приема Контролока в дозе 40 мг 2 раза в день составила 85 и 95 % соответственно.
На фоне проведенного лечения препаратом Контролок не было выявлено неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (повторный инфаркт миокарда, инсульт и др.).
Нежелательных эффектов (клинических и лабораторных) за период лечения Контролоком отмечено не было.
