Введение
Переваривание пищи сопровождается сложными физиологическими процессами. Особенно это касается процесса регуляции выработки и активации панкреатических ферментов. Причинная цепочка запускается при выходе кислоты из желудка и ее поступлении в двенадцатиперстную кишку (ДПК), что приводит к образованию в ней секретина. Секретин стимулирует выработку поджелудочной железой (ПЖ) поджелудочного сока и бикарбонатов. Это приводит к ощелачиванию среды ДПК до уровня pH, оптимального для секреции панкреатических ферментов. Секрецию ферментов стимулируют такие предварительно ферментированные питательные элементы, как пептоны, аминокислоты и жирные кислоты, которые приводят к высвобождению холецистокинина (ХЦК) из ДПК. Холецистокинин индуцирует сокращение желчного пузыря и высвобождение ацетилхолина из интрапанкреатических нервных волокон, что в свою очередь стимулирует секрецию ферментов ПЖ. Сам по себе ХЦК, по всей видимости, не оказывает прямого воздействия на ПЖ человека.
Чтобы избежать аутолиза органа, большинство панкреатических ферментов синтезируются как неактивные прекурсоры – т.н. зимогены или проферменты (трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза и т.п.), которые затем дополнительно заключаются в органеллы (зимогеновые гранулы). Фермент амилаза обладает спонтанной активностью. Липаза имеет промежуточный статус, поскольку синтезируется как активный фермент, но ее липолитическая активность зависит от активации кофактора (колипазы). Экзокринные ферменты высвобождаются ацинарными клетками ПЖ посредством сложного механизма (слияния мембран зимогеновых гранул с апикальными мембранами ацинарных клеток). Процесс активации проферментов начинается в ДПК с высвобождения энтерокиназы из слизистой оболочки верхних отделов тонкого кишечника в кишечный просвет. Это приводит к расщеплению пептида (трипсиноген-активирующего пептида) в трипсиногене с последующим образованием активного трипсина в результате сложного процесса – фолдинга. Образованный таким образом активный трипсин способен активировать остальные проферменты.
Механизмы «выключения» функции секреции экзокринных ферментов ПЖ изучены лишь частично. Считается, что при контакте содержимого желудочно-кишечного тракта с подвздошной кишкой происходит высвобождение гормонов (например, пептида YY, или пептида тирозин-тирозин), которые подавляют секрецию ферментов ПЖ и одновременно снижают аппетит [1].
Различные заболевания ПЖ могут сопровождаться нарушением этих очень сложных процессов. В данном обзоре обсуждаются патофизиология недостаточности ПЖ, ее диагностирование и лечение.
Этиология экзокринной недостаточности ПЖ
Самой распространенной причиной экзокринной недостаточности ПЖ у взрослых служит хронический панкреатит, за которым следуют рак ПЖ, резекция ПЖ и нарушение процесса заживления после некротизирующего острого панкреатита с потерей ткани железы. У детей самой распространенной причиной считается муковисцидоз. Благодаря успешной пульмонологической терапии многие больные муковисцидозом достигают совершеннолетия при наличии недостаточности ПЖ, которая по-прежнему требует лечения. Экзокринная недостаточность также очень часто наблюдается при сахарном диабете. Однако в этом случае возникают некоторые противоречия, в частности в связи с трудностями в объяснении причины наличия функционально значимой экзокринной недостаточности у пациентов с диабетом 2 типа, которые обычно имеют избыточную массу тела.
Помимо органических существуют функциональные причины экзокринной недостаточности ПЖ. К ним, среди прочих, относятся глютен-чувствительная энтеропатия, болезнь Крона со значительным поражением подвздошной кишки и постцибальная асинхрония ПЖ. После резекции ПЖ причиной недостаточности могут стать как функциональные (т.е. послеоперационные), так и органические факторы (например, хронически измененный небольшой остаток ткани ПЖ). После гастрэктомии или даже частичной резекции желудка или после гастроэнтеростомии (по поводу ожирения, препятствующего нормальному функционированию организма, или стеноза ДПК вследствие опухоли) содержимое желудка может либо слишком быстро попадать в ДПК, либо не попадать в нее вообще, что приводит к высвобождению слишком малых количеств ХЦК и секретина.
В данном случае постцибальная асинхрония ПЖ служит причиной функциональной недостаточности пищеварения. Проспективных исследований, демонстрирующих пользу применения содержащих панкреатические ферменты препаратов после операций подобного типа, не проводилось. Однако учитывая описанные выше патофизиологические факторы и наш собственный клинический опыт, мы рекомендуем лечение панкреатическими ферментами [2].
Хронический панкреатит
В промышленно развитых странах от 70 до 80% случаев хронического панкреатита (ХП) считаются индуцированными употреблением алкоголя. В 20 до 30% случаев основную причину установить не удается. В некоторых редких случаях причинами являются разделенная ПЖ, гиперпаратиреоз и выраженная гипертриглицеридемия. Примерно у 30–35% пациентов наблюдаются генетические нарушения, например мутации гена CFTR (муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости), SPINK (ингибитора серинпротеазы типа Kazal) или химотрипсина C [3]. Менее чем в 1% случаев имеет место наследственный панкреатит – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. В 70–80% таких случаев пациенты располагают мутациями катионного трипсиногена [4].
Вместе с тем у многих пациентов одновременно присутствуют несколько факторов риска, например употребление слабоалкогольных напитков в сочетании с генетическим фактором риска или никотиновой зависимостью, вследствие чего классификация причин с отнесением только в одну категорию, например категорию «хронический алкоголь-ассоциированный панкреатит», не имеет смысла. Более точным было бы использование термина «хронический панкреатит» с перечислением имеющихся факторов риска.
При ХП невозможно спрогнозировать, в какой момент времени возникнет нарушение пищеварения. Вероятность развития экзокринной недостаточности возрастает с течением времени. По прошествии 10 лет более чем у половины пациентов с хроническим алкоголь-ассоциированным панкреатитом разовьется экзокринная недостаточность; через 20 лет она будет наблюдаться почти у всех таких пациентов [5]. У пациентов с панкреатитом, не ассоциируемым с употреблением алкоголя, процесс прогрессирования состояния в экзокринную недостаточность протекает медленнее [6].
ПЖ обладает большими резервами. По данным E.P. DiMagno и соавт., стеаторея развивается только в случае разрушения более 90% ткани органа. Стеаторея сопровождается объемными, желтоватыми, зловонными испражнениями с общей суточной массой кала, значительно превышающей 200 г, и выделением более 7 г жира с калом в сутки [7]. Углеводы и белки частично расщепляются ферментами слюны (амилазой), желудка (пепсином) и слизистой оболочки тонкого кишечника (пептидазами, сахаридазами). Расщепление же жиров, однако, в значительной степени зависит от фермента липазы ПЖ.
Недостаточность ПЖ после тяжелого острого панкреатита и при раке ПЖ
Экзокринная недостаточность может возникать после тяжелого острого панкреатита или после операции на ПЖ. Причиной в этом случае служит отсутствие или недостаточное количество экзокринной ткани. После резекции ПЖ гипертрофия остатков органа обычно не наблюдается. Тем не менее в единичных случаях, например у пациентов с желчным панкреатитом, в течение 12–24 месяцев после эпизода возможно улучшение функции ПЖ, чего нельзя сказать о пациентах с ХП, у которых функция данного органа прогрессивно ухудшается [5]. Недостаточность ПЖ также распространена у пациентов, страдающих раком ПЖ, и обусловлена обструкцией протоков ПЖ опухолью, а также является одним из факторов, объясняющих потерю массы тела у таких пациентов.
Диагностирование недостаточности ПЖ
Для подтверждения недостаточности ПЖ применяют множество методов, основанных на большом разнообразии основополагающих принципов тестирования. Факт такого большого разнообразия методов тестирования свидетельствует о том, что ни один из них не является абсолютно достоверным.
Тесты, подтверждающие наличие экзокринной недостаточности ПЖ:
- ХЦК-секретиновый тест;
- тест на определение эластазы в кале;
- смешанный дыхательный тест с триглицеридами;
- тест на выделение жира с калом;
- магнитно-резонансная холангиография (МРХ) после стимуляции секретином;
- визуальный осмотр кала.
ХЦК-секретиновый тест – наиболее чувствительный прямой тест на функцию ПЖ – в Германии больше не применяется, поскольку ХЦК (ранее известный как панкреозимин) и его синтетический аналог церулетид больше недоступны для применения человека в этой стране. Точная количественная диагностика наличия панкреатогенной стеатореи требует измерения количества жира, выделяемого с калом, на основании образца кала, собранного за три для после стандартизированной диеты с известным содержанием жира (патологический уровень >7 г/сут). По понятным причинам, данный метод используется редко. В настоящее время недостаточность ПЖ обычно подтверждают с помощью теста на определение эластазы в кале.
Однако мета-анализ показал, что данный тест дает достоверные результаты только в случаях умеренно выраженной или недостаточно выраженной ПЖ [8]. У пациентов с диареей различной этиологии содержание эластазы в кале часто снижено до ложноположительных значений; возможно, эту проблему можно было бы решить путем использования специальных емкостей для сбора кала [9]. Смешанный дыхательный тест с триглицеридами, который является непрямым методом, также еще недостаточно хорошо изучен на чувствительность. Для проведения данного теста триглицериды помечают стабильным изотопом 13C. В присутствии достаточного количества липазы образуется 13C-меченый CO2, объем которого в выдыхаемом воздухе поддается измерению [10]. Визуальная оценка повышенной экскреции жира с калом в лучшем случае возможна только у пациентов с сильно выраженной стеатореей [11]. Непрямые тесты на функцию ПЖ, например такие как флуоресцин-дилауратный тест и определение кинетического химотрипсина, в Германии больше не применяются. Определение активности сывороточной липазы или амилазы не позволяет сделать выводы о функции ПЖ [12]. Метод МРХ после стимуляции секретином не оценивался в крупномасштабных сравнительных исследованиях на чувствительность определения недостаточности ПЖ.
Улучшит ли эндоскопический секретиновый тест результаты диагностирования – еще предстоит выяснить [13].
Хронический панкреатит можно диагностировать с помощью визуализационных методов, таких как ультрасонография, эндоскопическая эхография, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Однако ввиду отсутствия тесной связи между структурой и оставшейся функцией органа [14] у пациентов с морфологически обширным ХП, сопровождающимся расширением и кальцификацией протоков, секреторная функция фактически может сохраняться на достаточном уровне. Тем не менее почти у всех пациентов с морфологически выраженным разрушением органа можно подозревать потерю экзокринной функции. И наоборот, в случае незначительных морфологических изменений можно подозревать отсутствие или в худшем случае наличие лишь пограничной экзокринной недостаточности. В литературе также высказываются различные мнения о значимости сопутствующего чрезмерного развития бактериальной микрофлоры в кишечнике [15].
Лечение экзокринной недостаточности ПЖ
Доступные ферментные препараты. Наиболее широко применяются препараты на основе свиного панкреатина [16]. Обзор различных препаратов и их эффективности опубликован Löhr и соавт. [17].
К препарату панкреатина предъявляются следующие требования: он должен:
- Содержать высокоактивную липазу.
- Защищать липазу от разрушения желудочной кислотой.
- Смешиваться с содержимым желудка
- Выходить из желудка вместе с содержимым.
- Быстро высвобождать панкреатин из защитной кишечнорастворимой оболочки в ДПК.
Поскольку липаза свиного панкреатина разрушается под действием протеаз и кислот, необходимо, чтобы панкреатин был защищен от воздействия желудочной кислоты при приеме пациентами, сохранившими способность вырабатывать эту кислоту. Другими важными факторами эффективности ферментного препарата являются размер частиц (для беспрепятственного опорожнения желудка) и скорость высвобождения ферментов в ДПК. Наиболее оптимальным размером частиц считается диаметр <2 мм, т.к. предполагается, что частицы данного размера могут находиться в желудке одновременно с твердой пищей [18]. Ферменты должны высвобождаться в течение 30 минут. Пониженная буферизация желудочной кислоты в результате снижения секреции бикарбонатов при ХП замедляет время высвобождения ферментов из частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и таким образом препятствует пищеварению. Это может дополнительно объяснять, почему стеаторея обычно не поддается полному излечению даже при высокодозированной заместительной терапии панкреатином.
В одном исследовании, в котором по причине малого числа случаев можно было оценивать только эквивалентность препаратов, мы установили, что покрытые кишечнорастворимой оболочкой мини-микропеллеты (диаметр 90%<1,25 мм) в одинаковой степени по сравнению с минипеллетами (диаметр>70% от >1,25 до 2,0 мм) улучшали переваривание жиров [19]. Принимаемые внутрь препараты панкреатина, не покрытые кишечнорастворимой оболочкой, расщепляются не только под действием кислоты и пепсина, но и после высвобождения в ДПК под действием самих ферментов, особенно липазы, имеющей такое большое значение [20].
Результаты опубликованных исследований препаратов на основе грибковой липазы (ризоплазы, выделенной из грибов Rhizopus oryzae) далеки от удовлетворительных. С теоретической точки зрения вырабатываемая микроорганизмами кислотостойкая липаза должна быть идеальным средством [21]. Однако данный препарат до сих пор не разрешен к применению человеком и не продемонстрировал равнозначной свиному панкреатину эффективности в отношении переваривания жиров. До сих пор не проведено клинических исследований, сравнивающих различные покрытые кишечнорастворимой оболочкой микропеллеты, микросферы и мини-таблетки, содержащие экстракт ПЖ свиней. Поэтому заявления, будто препарат одной торговой марки обладает одинаковой или даже более высокой эффективностью по сравнению с препаратом другой торговой марки, по-прежнему невозможны. Тем не менее мы довольно успешно лечим многих пациентов с документально подтвержденной экзокринной недостаточностью ПЖ мини-таблетками, покрытыми кишечнорастворимой оболочкой (панкреатин, Эрмиталь®, Ermytal® в России**). Исследования показали, что ферменты данной торговой марки быстро высвобождаются при увеличении уровня pH [22]. Таким образом, мы убеждены, что препарат данной торговой марки обладает одинаковой эффективностью по сравнению с конкурентными препаратами.
Показания к терапии ферментами и дозировка
Показанием к терапии панкреатическими ферментами служит экзокринная недостаточность. Как уже упоминалось, недостаточность с трудом поддается диагностике, и результаты тестов могут быть недостоверными. По этой причине критериями, на основании которых назначается лечение, являются наличие у пациента не только заболевания, приводящего к экзокринной недостаточности, но и таких симптомов, как метеоризм, диарея, стеаторея и/или потеря массы тела. Те же критерии учитывают и у пациентов с функциональной недостаточностью ПЖ, такой как постцибальная асинхрония после операции на желудке/ПЖ, или глютен-чувствительной энтеропатией.
Дозировка панкреатических ферментов подбирается индивидуально. Оптимальная начальная доза составляет от 25 тыс. до 40 тыс. МЕ липазы на один прием основной пищи. Дозировка для приема с легкой пищей или закусками зависит от объема последних, но в любом случае должна быть не менее 10 тыс. МЕ. Чтобы препараты панкреатина хорошо смешивались с пищей в желудке, их следует принимать не до, а во время или сразу после приема пищи [23]. Если лечение не приносит положительных результатов, дозу можно увеличить. Если результаты лечения остаются неудовлетворительными, можно одновременно назначать лечение ингибиторами протонной помпы. Препараты панкреатических ферментов следует также назначать пациентам с тяжелой экзокринной недостаточностью, находящимся на полимерной диете (т.н. диете космонавтов/астронавтов) [24].
В исключительных случаях экзокринная недостаточность может иметь место даже в том случае, если результаты тестов на функцию ПЖ не выявляют никаких отклонений от нормы или пограничных патологий. Тогда можно назначать курс лечения ферментами продолжительностью примерно 14 дней. В отсутствие стойкого улучшения симптомов причиной нарушения, скорее всего, служит не экзокринная недостаточность и дальнейшее лечение панкреатическими ферментами продолжать не следует.
Лечение болевого синдрома
Исследования на грызунах показали, что протеазы в ДПК подавляют секрецию панкреатических ферментов посредством механизма отрицательной обратной связи. Протеазы способны разрушать пептиды, высвобождающие ХЦК. Однако в исследовании с участием здоровых добровольцев нам удалось продемонстрировать, что потенциальному ингибирующему влиянию протеаз на секрецию ферментов противодействует высокое содержание белков в экстрактах ПЖ свиней. Белки стимулируют секрецию панкреатических ферментов через высвобождение ХЦК. В проспективном рандомизированном исследовании мы смогли показать, что экстракты ПЖ свиней не оказывают положительного влияния на лечение болевого синдрома у пациентов с ХП [25].
Побочные эффекты
При лечении пациентов с муковисцидозом высокими дозами панкреатина сообщалось о таком побочном эффекте, как воспалительные стенозы толстой кишки [26]. Неизвестно, чем были вызваны данные стенозы: компонентами кишечнорастворимой оболочки или высокой концентрацией пищеварительных ферментов?
Ключевые сообщения
Мини-микропеллеты (диаметр <1,25 мм), микропеллеты (диаметр <1,25 мм) и мини-таблетки (диаметр=2 мм) одинаково эффективны при лечении экзокринной недостаточности ПЖ. Нет двойных слепых сравнительных исследований, показывающих, что препарат одной торговой марки обладает более высокой эффективностью по сравнению с препаратами других торговых марок. В качестве дополнительного источника информации мы также рекомендуем прочесть наше недавно опубликованное руководство [27].
Заявление 1
При наличии клинических сомнений в том, что симптомы персистируют по причине неэффективности лечения панкреатическими ферментами, необходимо проведение тестов на выделение жира с калом или на функцию ПЖ, которые оценивают переваривание пищи во время лечения, например посредством 13C-меченых липидов (уровень доказательности 1b/2b, класс рекомендаций B, согласие).
Заявление 2
Панкреатин необходимо принимать во время еды (уровень доказательности 1b, класс рекомендаций A, полное согласие).
Заявление 3
Активность применяемых ферментов из экстрактов ПЖ должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечивать переваривание пищи (класс рекомендаций A, полное согласие).
Заявление 4
Доза ферментных препаратов из экстрактов ПЖ подбирается в зависимости от активности липазы. Лечение следует начинать с дозы от 20 до 40 тыс. единиц (действ. Евр. фарм.) на один прием основной пищи; при приеме легких закусок может быть достаточно принять 10 тыс. (до 20 тыс.) единиц липазы (уровень доказательности 1b, класс рекомендаций B, полное согласие).
Заявление 5
В отсутствие эффективности дозу необходимо удвоить или утроить (уровень доказательности 5, класс рекомендаций B, полное согласие).
Заявление 6
В отсутствие эффективности ферментных препаратов из экстрактов ПЖ их следует комбинировать с приемом ингибитора протонной помпы (уровень доказательности 2b, класс рекомендаций B, полное согласие).
Заявление 7
Почти все доступные в Германии препараты панкреатических ферментов содержат экстракты ПЖ свиней. В качестве лекарственных средств их также могут применять пациенты, не употребляющие продукты из свинины по религиозным или этическим причинам (уровень доказательности 5, класс рекомендаций C, полное согласие).
Заявление 8
Пациентам с ХП следует избегать употребления этилового спирта (уровень доказательности 2b, класс рекомендаций A, полное согласие).
Заявление 9
При необходимости следует восполнять дефицит витаминов и микроэлементов (уровень доказательности 2b, класс рекомендаций A, согласие).
