Лизиноприл – один из наиболее известных и хорошо изученных ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), считающийся препаратом-прототипом. Как и у других представителей данной группы, основной механизм действия лизиноприла основан на блокаде активного цинк-содержащего домена АПФ, что вызывает снижение синтеза ангиотензина II и активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в целом. Этот эффект определяет основные показания к назначению ИАПФ. Эти препараты применяются при состояниях, в патогенезе которых значима активация РААС. К таким заболеваниям относится и артериальная гипертензия (АГ).
Для лечения АГ лизиноприл применяется давно, и в настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую эффективность этого ИАПФ, сравнимую с таковой других современных антигипертензивных препаратов.
Лизиноприл относится к ИАПФ с наличием карбоксильной группы, которая и связывает цинк-содержащий домен АПФ. Препарат не является пролекарством; всасываясь в желудочнокишечном тракте, он не подвергается дальнейшим метаболическим превращениям. Его биодоступность достаточно вариабельна: от 6 до 60 %. Лизиноприл не липофилен и практически не связывается с белками плазмы. Продолжительность действия достигает 24 часов, что обеспечивает удобный режим назначения – однократно в сутки. Лизиноприл практически полностью выводится почками. У пожилых пациентов и больных почечной недостаточностью его концентрация в крови при постоянном приеме выше, чем у молодых [1]. Показано, что препарат безопасен и не требует коррекции дозы при клиренсе креатинина выше 30 мл/мин. При клиренсе менее 30 мл/мин необходимо начинать терапию с низких доз (2,5–5,0 мг/сут) с контролем уровня калия и креатинина в крови.
Эффективность лизиноприла в лечении АГ
При лечении АГ лизиноприл назначают в начальной дозе 5–10 мг/сут с дальнейшим ее увеличением до 40 мг/сут. Показано, что при повышении дозы до 80 мг/сут дополнительное снижение артериального давления (АД) не происходит.
При лечении АГ однократный режим дозирования в сутки существенно повышает приверженность пациентов терапии. Эффективность этого режима дозирования доказана с помощью суточного мониторирования АД (СМАД). Лизиноприл в дозе 20 мг назначался первой группе больных в 8, второй – в 16, третьей – в 22 часа. Степень снижения АД и продолжительность гипотензивного эффекта были одинаковыми во всех трех группах. При назначении препарата в 22 часа в наибольшей степени предотвращался утренний подъем АД, ассоциируемый с максимальным риском сердечно-сосудистых осложнений. Видимо, такой режим назначения препарата должен быть предпочтительным [2].
Антигипертензивная эффективность лизиноприла была изучена в ряде сравнительных исследований. В работе, включившей 367 больных мягкой и умеренной АГ, лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут был более эффективным, чем эналаприл в дозе 5–20 мг/сут [3].
При сравнении эффективности лизиноприла и квинаприла у 50 больных с АГ 1-й и 2-й степеней с использованием СМАД оказалось, что лизиноприл более значимо снижает как систолическое (САД), так и диастолическое АД (ДАД). Оба препарата не вызывали достоверных изменений липидного спектра крови и уровня гликемии [4].
В сравнительно небольшом исследовании (65 больных с ДАД 95–115 мм рт. ст.) сравнивали эффективность и переносимость лизиноприла и β-адреноблокатора небиволола. Лизиноприл назначался в дозе 20 мг 1 раз в сутки, небиволол – 5 мг 1 раз в сутки. Оба препарата вызывали достоверное снижение АД и хорошо переносились больными [5].
В датском кооперативном исследовании сравнивали эффективность и переносимость лизиноприла и фелодипина у больных АГ 1-й и 2-й степеней. Всего в исследование были включены 219 больных, которые рандомизировались к приему фелодипина в дозе 5–10 мг/сут или лизиноприла в дозе 10–20 мг/сут. В целом лизиноприл в указанной дозировке оказался более эффективным, чем фелодипин. В подгруппе пожилых больных оба препарата были одинаково эффективными. Лизиноприл несколько лучше переносился больными. Основными его побочными эффектами были головокружение, слабость и сухой кашель. У фелодипина наиболее частым побочным эффектом были периферические отеки [6].
В норвежском многоцентровом исследовании изучали гипотензивную эффективность и переносимость лизиноприла и нифедипина у 828 больных мягкой и умеренной АГ. Средняя доза лизиноприла в конце исследования составила 18,8, нифедипина – 37,4 мг/ сут. Лизиноприл был более эффективным в отношении снижения САД и ДАД, лучше переносился больными, реже вызывал побочные эффекты. Оба препарата одинаково влияли на качество жизни больных [7].
У женщин с метаболическим синдромом проводилось сравнение эффективности лизиноприла и агониста имидазолиновых рецепторов рилменидина. Лизиноприл назначался в дозе 10 мг/сут, рилменидин – по 1 мг/сут. Препараты одинаково снижали АД. При их применении отмечалась тенденция к нормализации уровня липидов крови и снижению уровня глюкозы крови [8].
Антигипертензивную эффективность комбинации лизиноприла и диуретика гидрохлоротиазида (ГХТ) сравнили в исследовании TROPHY с использованием СМАД. В исследование были включены 124 больных АГ и ожирением. Лизиноприл назначался в дозе 10–40, ГХТ – 12,5–50 мг/сут. Продолжительность лечения составила 12 недель. Оба препарата достоверно снижали АД, степень снижения САД была одинаковой, а ДАД в большей степени падало в группе лизиноприла. У мужчин лизиноприл, как правило, был более эффективным, чем ГХТ, у женщин препараты были одинаково эффективными. У больных негроидной расы более эффективным был диуретик, у белых – ИАПФ. При разделении больных на группы по типу циркадного ритма АД оказалось, что нон-дипперы сходным образом отвечают на терапию обоими препаратами, а у дипперов лизиноприл более эффективен [9].
Лизиноприл может быть рекомендован для лечения АГ у детей и подростков. У детей от 6 до 16 лет этот препарат, назначавшийся в дозе 0,07 мг/кг, хорошо переносился и при приеме раз в сутки эффективно снижал АД [10].
Эффективность комбинированной терапии лизиноприлом и ГХТ
Сочетание ИАПФ и тиазидных диуретиков относят к числу наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов. Такие комбинации позволяют применять препараты в более низких дозах, что уменьшает риск побочных эффектов. В частности, их применение помогает избегать электролитных нарушений. Добавление тиазидного диуретика к ИАПФ значительно усиливает антигипертензивное действие последнего. Эффективность комбинированной терапии лизиноприлом и ГХТ доказана, в т. ч. и у групп больных высокого риска.
В одном из исследований у больных АГ сравнивали 7 различных стратегий антигипертензивной терапии. Группы пациентов получали: лизиноприл, лизиноприл и ГХТ, валсартан, валсартан и ГХТ, амлодипин, индапамид, атенолол. Сравнивали влияние разных антигипертензивных стратегий на пульсовое АД, а также оценивали его влияние в зависимости от пола, возраста больных и сопутствующих заболеваний. Оказалось, что комбинация лизиноприла и ГХТ, а также лизиноприл более эффективны у больных с избыточным весом, сахарным диабетом, у пациентов, получавших статины в качестве дополнительной терапии [11].
В другом исследовании с помощью СМАД сравнивали два режима комбинированной терапии: эналаприл + ГХТ и лизиноприл + ГХТ. В качестве целевого АД был принят уровень 140/90 мм рт. ст. Обе комбинации достоверно снижали АД, но эффект второй из них был более выраженным. Средние дозы препаратов в конце исследования составили: в первой группе – 18 мг эналаприла и 8 мг ГХТ, во второй – 17 мг лизиноприла и 6 мг ГХТ. Оказалось, что при одинаковом режиме назначения (однократно в сутки) лизиноприл обладает большей продолжительностью действия. Переносимость комбинаций была одинаковой [12].
У больных тяжелой АГ проведено сравнение эффективности фиксированных комбинаций кандесартана и лизиноприла с ГХТ. В исследование включались больные, у которых уровень ДАД 95–115 мм рт. ст. сохранялся, несмотря на предшествующую антигипертензивную терапию. Продолжительность лечения составила 26 недель. 237 больных получали комбинацию 8 мг кандесартана и 12,5 мг ГХТ, 116 больных – 10 мг лизиноприла и 12,5 мг ГХТ в сутки. Обе комбинации обладали одинаковой эффективностью в отношении ДАД. Как и ожидалось, при применении лизиноприла была выявлена несколько большая частота побочных эффектов (сухого кашля) [13].
В двойном слепом контролируемом исследовании у больных АГ сравнивали эффективность ГХТ в дозе 25 мг/сут, а также комбинации ГХТ в дозе 12,5 мг/сут и лизиноприла 20 мг/сут. Всего в 12-недельном исследовании участвовали 669 больных. Оценивали антигипертензивную эффективность терапии и ее влияние на липидный, углеводный и электролитный обмен. Снижение АД на фоне комбинированной терапии оказалось достоверно более выраженным (-22,8/-16,8 и -18,8/-13,4 мм рт. ст. соответственно). У больных, получавших монотерапию ГХТ, отмечено увеличение уровня липидов крови, креатинина, мочевой кислоты и снижение уровня калия. При комбинированной терапии этих неблагоприятных эффектов не наблюдалось [14].
Одним из важных требований, предъявляемых к современным антигипертензивным препаратам, является их протективное действие в отношении поражения основных органовмишеней при АГ.
Лизиноприл эффективен в отношении гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и при длительном применении вызывает уменьшение массы миокарда ЛЖ. В исследовании SAMPLE (Study on Ambulatory Monitoring of blood Pressure and Lisinopril Evaluation) пациенты получали лизиноприл в дозе 20 мг/сут, при необходимости в комбинации с ГХТ в дозе 12,5 или 25,0 мг/сут в течение года. Лизиноприл не только достоверно снижал АД (по данным офисного измерения и СМАД), но и вызывал обратное развитие ГЛЖ [15].
В открытом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали антигипертензивную эффективность комбинации лизиноприла и ГХТ, а также ее влияние на выраженность ГЛЖ. Комбинированная терапия позволила нормализовать АД у 81,5 % больных. Побочные эффекта зарегистрированы только у 11 пациентов (сухой кашель и сухость во рту). Уже через 12 недель терапии у 53 % больных отмечено уменьшение массы миокарда ЛЖ, более выраженное у мужчин, чем у женщин [16, 17].
Лечение АГ у пациентов с сопутствующими заболеваниями внутренних органов
В клинической практике часто приходится сталкиваться с больными, имеющими сопутствующую патологию. Сочетание АГ с заболеваниями почек, печени и сахарным диабетом заставляет корректировать антигипертензивную терапию, отдавать предпочтение определенным препаратам и комбинациям. Лизиноприл и комбинация лизиноприла с ГХТ могут широко назначаться у больных с сопутствующей патологией. Хорошо изучены нефропротективные свойства лизиноприла. Доказательством его эффективности у больных с микроальбуминурией служат результаты исследований CLAM-I и CALM-II [18, 19]. Лизиноприл оказывает органопротективное действие у больных диабетом и метаболическим синдромом [20].
Проблема применения лизиноприла при заболеваниях печени менее изучена. Наличие у больного этой сопутствующей патологии может утяжелить течение АГ, увеличить риск сердечнососудистых осложнений. Так, у пациентов с неалкогольной формой стеатогепатита выше риск развития гипертрофии миокарда и диастолической дисфункции ЛЖ. Возможно, эта ассоциация объясняется наличием у больных стеатогепатитом более выраженной инсулинорезистентности [21]. Кроме того, установлено, что жировой гепатоз ассоциируется с нарушением циркадного ритма АД – у этих больных чаще встречается недостаточное снижение АД в ночное время [22].
С другой стороны, применение ИАПФ может быть полезным для больных с хроническими заболеваниями печени. В одном из исследований было показано, что течение вирусного гепатита у пациентов с АГ более благоприятно, чем у нормотоников. При гистологическом исследовании меньше выраженность фиброза печени, ниже уровень трансаминаз в биохимическом анализе крови. Эти различия могут быть связанными с применением у больных АГ препаратов, влияющих на активность РААС, – ИАПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина [23]. Именно локальная РААС участвует в регуляции фиброгенеза в печени. Показана экспрессия в печени рецепторов ангиотензина II типов 1 и 2 [1–7]. РААС участвует также в патогенезе портальной гипертензии. Выбор препарата из группы ИАПФ для больного с сочетанием АГ и заболевания печени определяется прежде всего его фармакокинетическими особенностями.
Фармакокинетика ИАПФ
Все ИАПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами (эфирами) и после всасывания подвергаются биотрансформации в печени – деэстерификации. Практически для всех препаратов этой группы, таким образом, характерен эффект первого прохождения через печень. После первичной метаболической трансформации образуются активные формы ИАПФ. Применение препаратов в виде пролекарств позволило улучшить их биодоступность и увеличить продолжительность действия. Описаны взаимодействия ИАПФ с системой цитохрома Р450. Каптоприл, по некоторым данным, является субстратом цитохрома CYP2D6, а эналаприл – цитохрома CYP3A4, однако доли препаратов, подвергающихся в организме такой биотрансформации, крайне малы. Показано, что при использовании больших доз каптоприла вместе с ингибиторами цитохрома CYP2D6 возрастает риск таких побочных эффектов, как снижение вкуса, язвенный стоматит, лейкопения, тромбоцитопения. Риск афтозного стоматита также возрастает при приеме эналаприла вместе с ингибиторами цитохрома CYP3A4. Фозиноприл, периндоприл и трандалаприл подвергаются печеночному метаболизму путем глюкуронирования. Для большинства препаратов данной группы характерна высокая степень связывания с белками плазмы крови. Исключение составляют лизиноприл (0 %), каптоприл (25–30 %) и эналаприл (< 50 %). Основным переносчиком, обеспечивающим кишечную абсорбцию и почечную экскрецию ИАПФ, является человеческий пептидный транспортер типа 1 (PEPT1), ген которого экспрессируется в кишечнике и проксимальных почечных канальцах. Большинство ИАПФ выводится почками в виде активного вещества. Для фозиноприла, периндоприла и рамиприла характерен двойной путь выведения – почки и печень (см. таблицу). Лизиноприл, не подвергающийся печеночной трансформации, не являющийся пролекарством и не связывающийся с белками плазмы крови, по видимому, может быть препаратом выбора у больных с сочетанной патологией [24].
Таблица.Классификация и основные фармакокинетические свойства ИАПФ.
Эффективность лизиноприла у пациентов с заболеваниями печени
Клинических данных об эффективности лизиноприла при поражениях печени немного. В небольшом исследовании сравнили фармакокинетику двух ИАПФ – лизиноприла и эналаприла – у больных с циррозом печени.
В контрольной группе, у здоровых лиц, фармакокинетические параметры этих двух препаратов достоверно не различались. В группе больных циррозом печени вариабельность плазменной концентрации эналаприла оказалась значительно выше, чем у лизиноприла [25].
В исследовании на крысах, подвергшихся 70 %-ной резекции печени, показано, что ИАПФ лизиноприл, а также блокаторы ангиотензиновых рецепторов лозартан и кандесартан способствуют регенерации печени. Этот эффект может быть связанным с влиянием на фактор роста гепатоцитов [26]. В аналогичном экспериментальном исследовании применяли лозартан, каптоприл, эналаприлат и лизиноприл. Регенерация печени оказалась максимальной у животных, получивших лизиноприл [27].
В эксперименте на крысах изучалась эффективность лизиноприла у животных с L-NAME индуцированной гипертензией. Оценивали и антигипертензивную эффективность, и гепатотоксический эффект. Оказалось, применение лизиноприла уменьшает мононуклеарную инфильтрацию печени и оказывает гепатопротекторный эффект [28].
У больных после трансплантации печени сравнили антигипертензивную эффективность и влияние на состояние сосудистой стенки трех препаратов разных групп – антагониста кальция амлодипина, β-адреноблокатора бисопролола и ИАПФ лизиноприла. Оказалось, что лизиноприл снижал АД эффективнее других препаратов и в большей степени улучшал податливость сосудистой стенки, чем бисопролол. Амлодипин влияния на сосудистую стенку не оказывал [29].
В исследовании, проведенном Клиникой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, оценивали эффективность и безопасность терапии лизиноприлом у больных АГ и неалкогольным стеатогепатитом. Лизиноприл приводил к нормализации суточного профиля АД у большинства пациентов. При его применении отмечено некоторое улучшение функционального состояния печени, проявлявшееся статистически достоверным снижением уровней аминотрансфераз и билирубина[30].
Таким образом, лизиноприл характеризуется высокой антигипертензивной эффективностью. Дополнительный антигипертензивный эффект достигается путем комбинирования препарата с ГХТ. У пациентов с заболеваниями печени лизиноприл безопасен, имеет более предсказуемую и стабильную кинетику, чем другие ИАПФ. Эксперименты на животных позволяют думать, что лизиноприл может иметь гепатопротекторный эффект. Это дает возможность применять его в качестве антигипертензивной терапии, в т. ч. и у больных с сопутствующими заболеваниями печени.
Информация об авторе:
Минушкина Лариса Олеговна – доцент кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ УНМЦ УД Президента РФ.
Тел. 8 (499) 146-41-51, e-mail: minushkina@mail.ru
