История термина “атеротромбоз” ведет свое начало с конца XX в. Само понятие “атеротромбоз” отражает тесную связь двух процессов – атеросклероза, благодаря которому образуется атеросклеротическая бляшка (АБ), и тромбоза, возникающего на ее поверхности при повреждении, в патогенезе сосудистых катастроф. С точки зрения морфологии атеротромбоз – это трещина, разрыв или изъязвление поверхности АБ, покрытое тромботическими массами, которые могут быть как пристеночными, так и полностью обтурирующими просвет сосуда.
Клиника атеротромботического процесса определяется локализацией АБ и степенью перекрытия кровотока. Существуют как стабильные, так и нестабильные формы атеротромбоза. Нестабильные и острые формы связаны с нарушением целостности поверхности бляшки, что ведет к образованию тромбогенной поверхности. На ней образуется тромб, который может полностью закрывать просвет сосуда, что в свою очередь ведет к развитию острых ишемических изменений в соответствующем сосудистом бассейне.
Помимо окклюзии кровеносного сосуда в патогенезе связанных с атеротромбозом осложнений важную роль играет дистальная эмболизация фрагментами тромба и самой атеромы. Эти фрагменты могут быть достаточно большими и способны приводить к инфарктам соответствующих органов. В случае микроэмболизации постепенно возникают нарушения функции органов – сердечная недостаточность или сосудистая деменция.
В настоящее время достаточно четко определены морфологические свойства стабильной и нестабильной АБ. Стабильная бляшка характеризуется прочной фиброзной покрышкой, укрепленной коллагеном и другими компонентами экстрацеллюлярного матрикса. В ней содержится большое количество гладкомышечных клеток (ГМК), поддерживающих экстрацеллюлярный матрикс и фиброзную покрышку. Напротив, у нестабильной АБ имеется тонкая фиброзная покрышка, ее коллагеновый матрикс фрагментирован. В ней снижено количество ГМК, имеется большое липидное ядро, нагруженное пенистыми клетками. В нестабильной бляшке содержится большое количество клеток воспаления, которые выделяют цитокины, уменьшающие синтез коллагена и способствующие апоптозу ГМК. Из мембран клеток, подвергнутых апоптозу, высвобождается тканевой фактор, “запускающий” каскад коагуляции, что приводит к фибринообразованию [1].
Процесс атеротромбоза состоит из трех ключевых стадий: 1) повреждения и разрушения покрышки АБ; 2) воспаления; 3) активации тромбоцитов и коагуляционного каскада с образованием тромба. Формирование АБ начинается с отложения липидов в стенке сосуда, как правило – в месте бифуркации, где эндотелий наиболее легко повреждается за счет турбулентных потоков и где наиболее выражено напряжение сдвига. Отложение липидов происходит благодаря макрофагам, которые захватывают окисленные формы жиров и проникают в интиму сосудов. Данному процессу способствуют адгезивные молекулы, провоспалительные цитокины и металлопротеиназы. В последующем активируются воспалительные реакции, происходит пролиферация ГМК и рост бляшки. Макрофаги преобразуются в пенистые клетки. Процесс тромбообразования на поверхности поврежденной АБ происходит за счет активации тромбоцитов и коагуляционного каскада. Причем оба эти процесса тесно взаимосвязаны. Активация тромбоцитов начинается с их адгезии к поврежденному участку эндотелия, затем начинается их агрегация с образованием тромбоцитарных тромбов. Эти тромбы рыхлые и непрочные, они могут размываться током крови и служить источником дистальных эмболий.
Макрофаги атеросклеротической бляшки содержат фактор, активирующий коагуляционный каскад, итогом которого является образование тромбина, являющегося многофункциональным ферментом. Он способствует превращению фибриногена в фибрин, является мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов. Тромбин активирует реакции, усиливающие тромбинообразование, а после его связывания с тромбомодулином на неповрежденном эндотелии активируется противосвертывающая система. Известны ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином, а также способность тромбина влиять на сосудистый тонус, пролиферацию ГМК и синтез коллагена и тем самым участвовать в процессах репарации тканей [1].
Таким образом, тромбообразование является ключевым фактором патогенеза клинических проявлений атеротромбоза, поэтому препараты, действующие на систему гемостаза, являются ключевым средством для профилактики и лечения следствий этого патологического процесса. С учетом ведущей роли тромбоцитарного звена гемостаза в процессе тромбообразования лекарства, влияющие на функцию тромбоцитов, служат основным средством терапии атеротромбоза и его осложнений.
Одним из наиболее изученных препаратов, подавляющих функцию тромбоцитов, является ацетилсалициловая кислота (АСК). Эффективность и безопасность АСК подтверждены многочисленными контролируемыми исследованиями практически у всех групп пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (табл. 1) [2–4].
Примечание. СС – сосудистые события, ИМ – инфаркт миокарда, ТИА – транзиторная ишемическая атака, ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения, ОР – относительный риск, АР – абсолютный риск, СО – стандартная ошибка.
* Больные со стабильной стенокардией, периферическим атеросклерозом, фибрилляцией предсердий.
Однако в отношении оптимальной дозы препарата полного согласия между врачами нет. В США традиционно применяется АСК в дозе 325 мг в таблетке и многие исследования проведены именно с этой или кратной ей дозировкой. В нашей стране традиционно применяются препараты, содержащие 500 мг АСК в одной таблетке, но в последнее время появились формы АСК в дозах 50, 75, 100 и 300 мг.
Эффективность АСК в качестве антитромбоцитарного средства была показана в широком диапазоне доз – от 30 до 1500 мг/сут (табл. 2) [3]. На сегодняшний день принято считать, что минимально эффективной является доза 75 мг/сут (хотя имеются сообщения об эффективности меньших доз), а верхний предел составляет 325 мг. Более высокие дозы не повышают эффективность, но увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [5].
При назначении АСК пациентам с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST частота ИМ и смертность снижались в 2 раза. Сравнительных исследований различных доз АСК не проводилось, однако, по данным существующих рекомендаций, оптимальной является доза 75–325 мг/сут. При этом рекомендовано как можно более раннее начало приема АСК. Стартовую дозу 150–300 мг рекомендуется разжевывать, а в дальнейшем переходят на прием поддерживающей дозы 75–100 мг [6].
Эффективно назначение АСК и при ОКС с подъемом сегмента ST. Так, в исследовании ISIS-2 показано, что прием АСК снижает относительный риск смерти на 23 % (в той же степени, что и применение стрептокиназы), а совместное использование АСК и тромболитической терапии стрептокиназой – на 42 % [7]. На сегодняшний день в рекомендациях по лечению ОКС с подъемом сегмента ST однозначно говорится, что в отсутствие противопоказаний АСК следует назначать всем пациентам с трансмуральным ИМ [8].
АСК является неотъемлемым компонентом терапии после проведения ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий. Согласно рекомендациям ACC/AHA по проведению интракоронарных вмешательств, пациент, исходно принимавший АСК, непосредственно перед вмешательством должен принимать 75–325 мг препарата. Возможно и назначение АСК в дозе 325 мг не менее чем за 2 часа (предпочтительнее за 24 часа) до проведения ангиопластики или стентирования. В дальнейшем рекомендован прием АСК в дозе 75–162 мг в сутки в течение неопределенно долгого времени [9].
На сегодняшний день АСК является единственным антиагрегантным препаратом, рекомендованным для лечения ишемического инсульта (ИИ). По данным двух крупных исследований – International Stroke Trial (IST) и Chinese Acute Stroke Trial (CAST) – назначение АСК в дозе 160–300 мг в течение первых 48 часов после ИИ позволяет снижать смертность и частоту возникновения повторного инсульта [10, 11].
По данным мета-анализа, включившего более 40 тыс. пациентов, назначение АСК предотвращает 7 повторных ИИ и 13 смертей на 1000 пациентов с инсультом в течение 6 месяцев [12]. Несмотря на не очень высокую абсолютную эффективность АСК при ИИ, широкая распространенность инсульта и невысокая стоимость препарата позволяют рекомендовать ее применение всем пациентам с ИИ, за исключением больных, получавших тромболитическую терапию в течение 48 часов с момента возникновения инсульта. При проведении тромболизиса АСК следует назначать через 24 часа после него [13].
В качестве средства вторичной профилактики назначение антиагрегантной терапии (в основном АСК) пациентам, перенесшим ИИ или ТИА, предупреждает 9 ИМ (р = 0,0009), 25 повторных инсультов (р < 0,0001), 15 смертей по любой причине (р = 0,002) и 7 смертей от сердечно-сосудистых причин (р = 0,04) на 1000 пациентов при средней продолжительности лечения 3 года [3]. Таким образом, АСК может быть рекомендована всем пациентам, перенесшим ИИ/ТИА в отсутствие противопоказаний.
Пациенты с атеросклеротическим поражением периферических артерий (АПА) представляют собой группу высокого риска развития тромботических осложнений. Результаты проспективных исследований показали, что смертность среди больных с АПА в 2–4 раза выше, чем в соответствующей по возрасту и полу популяции [14].
При объединенном анализе результатов 42 исследований, включивших 9214 больных с АПА (в т. ч. перенесших ангиопластику или шунтирование артерий нижних конечностей), назначение антитромбоцитарных препаратов снижало суммарный риск развития сосудистых событий на 23 % (р = 0,004) [15].
В ходе исследования CAPRIE [16], в котором сравнивалась эффективность длительного приема клопидогрела и АСК у различных категорий пациентов высокого риска, наибольшего снижения числа сосудистых событий при применении клопидогрела удалось достичь пациентам с АПА (23,8 против 8,7 %). Более высокую эффективность тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогрела) среди больных АПА, вероятно, можно объяснить тем, что вследствие большой протяженности атеросклеротического поражения и нарушения реологических свойств крови содержание АДФ, высвобождающегося из эритроцитов, у них значительно увеличено. Очевидно, блокада этого пути активации тромбоцитов может ассоциироваться с более значимым снижением риска тромбообразования. Тем не менее, несмотря на результаты исследования CAPRIE, АСК остается препаратом выбора для пациентов с АПА. Всем пациентам с данной патологией в отсутствие противопоказаний рекомендовано назначение АСК в дозе 75–325 мг/сут [14].
Таким образом, сегодня АСК остается наиболее доступным и широко распространенным антитромботическим препаратом, использующимся с целью как вторичной, так и первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Клиническая эффективность АСК в отношении снижения частоты ИМ, инсульта и сосудистой смерти в группах высокого риска подтверждена результатами многочисленных контролируемых исследований и мета-анализов, причем данные в отношении применения препарата появляются и в наши дни. В основном исследования касаются определения оптимальной дозы АСК, а также посвящены ее взаимодействию с другими лекарственными средствами. В настоящее время достаточной для длительного применения пациентами высокого риска сосудистых осложнений признана доза АСК 75–160 мг/сут. Однако в ряде случаев – при “острых” клинических ситуациях, когда необходимо быстрое и полное ингибирование агрегации тромбоцитов, показано использование нагрузочной дозы АСК – 160–320 мг. Иногда столь же высокой остается и поддерживающая доза препарата.
АСК, как и многие другие высокоэффективные препараты, не свободна от побочных эффектов.
Наиболее частым из них является эрозивно-язвенное поражение желудочно-кишечного тракта, и для снижения риска возникновения этого нежелательного явления предложен ряд гастропротективных методов, различных по своей эффективности:
• использование препаратов АСК с кишечно-растворимым покрытием;
• снижение дозы АСК;
• добавление антацидов;
• добавление Н2-блокаторов;
• добавление ингибиторов протонной помпы.
Наиболее распространенной и действенной мерой уменьшения раздражающего действия АСК на пищеварительный тракт являются применение низких доз АСК, одновременное назначение ингибиторов протонной помпы или H2-блокаторов, а также использование лекарственных форм АСК с кишечно-растворимым покрытием.
Итак, на сегодняшний день в отсутствие противопоказаний АСК должна быть назначена практически любому пациенту с повышенным риском развития сердечно-сосудистых или тромботических осложнений. В ряде случаев для больных, относящихся к группе очень высокого риска, терапия АСК может быть усилена за счет препаратов других групп, в частности клопидогрела или новых антитромбоцитарных агентов – прасугрела и тикагрелора.