Инфекции мочевыводящей системы (ИМС) остаются одной из наиболее распространенных групп заболеваний, обусловливающих обращение к врачу, за которым следует назначение антибактериальных препаратов (АБП). Кроме того, ИМС нередко становятся “второй” или “третьей” болезнью у госпитализированных больных, в т. ч. находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии, перенесших “большие” оперативные вмешательства, обусловливая заметное ухудшение их состояния и увеличение продолжительности госпитализации. Если отдельные клинические варианты ИМС, например острый цистит, как правило, регрессируют бесследно и не сопровождаются развитием осложнений, то острый пиелонефрит может принимать угрожающее жизни течение, приводя к быстрому ухудшению функции почек и сопровождаясь развитием уросепсиса. В связи с этим у пациентов с ИМС именно антибактериальная терапия (АБТ) приобретает решающее значение.
Необходимо подчеркнуть, что представления о рациональной АБТ ИМС необходимы представителям подавляющего большинства клинических специальностей, что связано прежде всего с их большой распространенностью. I. Ericksson и соавт. (2010) [1] изучали распространенность ИМС у пожилых женщин, представляющих собой одну из приоритетных групп риска их развития. Исследование проводили в Финляндии и Швеции; наличие признаков ИМС было оценено 395 женщинами. С помощью специальных опросников симптомы регистрировали как на амбулаторном этапе, так и в стационарах, при анализе соответствующей медицинской документации. Отмечены все случаи ИМС, наблюдавшиеся в течение предшествующих 1 года и 5 лет. Оказалось, что 29,6 % пожилых женщин имели хотя бы один эпизод ИМС в течение года, 60 % – за 5 лет. При построении многофакторной регрессионной логистической модели установлено, что наличие ИМС в течение годы было ассоциировано с увеличением вероятности переломов позвонков (отношение шансов [ОШ] – 3,2), недержания мочи (ОШ – 2,8), ревматических заболеваний (ОШ – 2,8) и сосудистой деменции, обусловленной наличием нескольких ишемических очагов в головном мозге (ОШ – 2,4).
C точки зрения негативного влияния на прогноз больных, в частности, за счет увеличения продолжительности их пребывания в стационаре, а также проведения повторных курсов АБТ, что может быть сопряжено с резистентностью к стандартным АБП, особенно актуальным аспектом проблемы ИМС являются ее нозокомиальные случаи. Объединенный анализ исследований PEP и PEAP [2], включивший 6033 пациента, госпитализированных в 194 урологических стационара, показал, что распространенность нозокомиальных ИМС составляет 10 % в Европе и 14 % в Азии (суммарно – 11 % среди всех госпитализированных больных урологического профиля). Чаще всего (29 %) наблюдалась бессимптомная бактерирурия, у 26 % пациентов отмечен цистит, у 21 % – пиелонефрит; обращала на себя внимание достаточно высокая (12 %) частота уросепсиса. Таким образом, можно констатировать, что нозокомиальные ИМС встречаются с достаточной частотой, более того – нередко приобретают неблагоприятное течение.
Особенно трудными для лечения могут оказаться случаи катетерной ИМС. H.D. Wazait и соавт. (2003) [3] оценивали 5-летнюю динамику частоты обнаружения отдельных возбудителей и резистентности их к антибактериальным препаратам более чем в 8200 образцах мочи, полученных из мочевого катетера. Частота выявления Escherichia coli за 5 лет снизилась с 35,6 до 26,6 %, Enterococcus, напротив, увеличилась с 11,8 до 22,0 %. Чаще всего возбудители катетерной ИМС оказывались резистентными к амоксициллину, комбинированному с клавулановой кислотой, а также к ципрофлоксацину и нитрофурантоину.
Своевременное выявление резистентности возбудителей ИМС к стандартным АБП нередко играет решающую роль с точки зрения выбора оптимальной тактики лечения. В связи с этим особое значение приобретают эпидемиологические исследования, в которых оценивается частота резистентности возбудителей ИМС к конкретным АБП, поскольку именно результаты этих работ нередко используют для создания алгоритмов стандартных подходов к эмпирической АБТ указанных инфекций. Так, среди больных внебольничными ИМС E. coli в 35 % случаев оказывается резистентной к ципрофлоксацину, в 43 % – к ко-тримоксазолу и только в 3 % – к амикацину. Треть выделенных из мочи пациентов с ИМС штаммов Klebsiella pneumoniae резистентны к ципролоксацину, 17 % – к ко-тримоксазолу; при этом резистентности к амикацину у них выявить не удается. Способность к продукции β-лактамаз расширенного спектра детерминировалась наличием ИМС в анамнезе в течение предшествующих 6 месяцев и рецидивирующими ИМС [4].
Среди АБП, применяющихся при ИМС, цефалоспорины III поколения, в частности цефиксим, привлекают особое внимание с точки зрения их резистентности к β-лактамазам и относительной безопасности в особых группах больных (например, беременных), среди которых риск реализации нежелательных явлений максимален.
Цефиксим – представитель группы цефалоспоринов III поколения, принимаемый перорально и характеризующийся широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, включая некоторые анаэробы (Clostridium spр., Peptostreptococcus spр.) [5]. Хорошо известно, что антимикробная активность β-лактамных антибиотиков заметно снижается в ситуации, когда бактерии продуцируют β-лактамазы, обусловливающие существенное уменьшение концентрации и связывания АБП с тропными к пенициллину белками. Цефиксим, обладая особой молекулярной структурой, демонстрирует более высокую, чем аминопенициллины и “ранние” цефалоспорины, активность по отношению к грамотрицательным бактериям, продуцирующим β-лактамазы. Цефиксим проявляет отчетливую активность в отношении штаммов семейства Enterobacteriaceae, продуцирующих β-лактамазы широкого спектра действия. Эти ферменты, особенно типичные для наиболее характерных возбудителей ИМС, в т. ч. их госпитальных штаммов, существенно ограничивают эффективность других цефалоспоринов II–III поколений. Таким образом, цефиксим может быть с успехом применен и при нозокомиальных ИМС.
Цефиксим назначают 1 раз в сутки; его биодоступность составляет около 50 % и практически не зависит от приема пищи; около 70 % препарата транспортируются в связи с белками плазмы. Цефиксим хорошо проникает в большинство тканей. Половина его дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов; около 10 % экскретируются с желчью. Период полувыведения цефиксима составляет 3–4 часа при нормальной функции почек, возрастая по мере снижения скорости клубочковой фильтрации.
Следует специально подчеркнуть высокую безопасность цефиксима, подтвержденную результатами клинических испытаний, выполненных более чем у 40 тыс. пациентов, в т. ч. постмаркетинговых исследований, включивших более 35 тыс. больных [6]. Среди его нежелательных эффектов преобладают гастроинтестинальные явления (тошнота, диарея, боль в эпигастрии, реже – рвота), причем их частота одинакова для взрослых и детей. Общая частота нежелательных явлений, сопряженных с применением цефиксима, невелика и, по данным некоторых клинических исследований, не превышает 1,5 %. Аллергические реакции на цефиксим крайне редки и проявляются в основном кожным поражением.
Цефиксим может быть применен после завершения терапии парентеральными цефалоспоринами. Неосложненные ИМС, в частности острый пиелонефрит, рассматриваются в ряду приоритетных показаний к его назначению [5]. Продемонстрировано [7], что при пиелонефрите беременных цефиксим столь же эффективен, как и цефотаксим, с точки зрения негативизации соответствующих изменений мочи, но при этом стоимость курса лечения последним на 1928 руб. превышает таковую для цефиксима. Кроме того, благодаря применению цефиксима удается добиться снижения продолжительности госпитализации почти на 5 суток по сравнению с теми, кто получал цефотаксим. Следовательно, можно констатировать, что использование цефиксима не только эффективно, но и безопасно в тех группах больных ИМС, которые характеризуются максимальным риском реализации нежелательных явлений, в т. ч. для беременных с острым пиелонефритом, прогрессирование и/или тяжелое течение которого может само по себе стать основанием для прерывания беременности по медицинским показаниям.
Накоплен существенный опыт применения цефиксима при остром цистите. Так, по данным H. Kameoka и соавт. (1989) [8], терапия цефиксимом в дозе 100 мг 2 раза в сутки (в современных условиях рекомендуемая доза – 400 мг 1 раз в сутки) приводит к эрадикации возбудителя острого цистита у 100 % женщин. Выполненное в Испании крупное эпидемиологическое исследование [9] показало, что чувствительность E. coli – возбудителя ИМС – к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой составляет 65,9 %, в то время как чувствительность этого микроорганизма к цефиксиму достигает 99,2 %.
Сравнение цефиксима с ко-тримоксазолом показало, что цефиксим обладает заметными преимуществами с точки зрения переносимости [10]. Так, ко-тримоксазол достоверно чаще, чем цефиксим, вызывал тошноту. При неосложненных ИМС у взрослых и детей цефиксим, как правило, и по эффективности превосходил ко-тримоксазол [11].
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании [12], включившем 80 женщин с неосложненной ИМС, сравнивались цефиксим, офлоксацин и ко-тримоксазол в сопоставимых дозах. Лечение считали эффективным при достижении отсутствия бактериурии и характерных жалоб. По эффективности цефиксим не уступил офлоксацину и превзошел ко-тримоксазол. В другом клиническом исследовании при неосложненных ИМС цефиксим по эффективности превзошел амоксициллин [13].
При осложненных ИМС более чем у 70 % пациентов удается добиваться эрадикации возбудителя [14]. Cледовательно, цефиксим может быть применен и в АБТ ИМС, возникших на фоне уже имеющихся заболеваний МВП, в т. ч. их структурных аномалий, сопряженных с существенным увеличением риска рецидива, а также пациентами с сопутствующими заболеваниями, которые сами по себе увеличивают вероятность развития ИМС, например, при сахарном диабете 2 типа.
Эффективность и безопасность цефиксима целенаправленно оценивались и при его использовании в качестве компонента ступенчатой терапии. Так, в многоцентровом исследовании, включившем 306 детей в возрасте от месяца до 2 лет с ИМС, проявлявшейся лихорадкой, все пациенты были разделены на группы: 1-я принимала цефиксим в дозе 8 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней; 2-я получала внутривенные инъекции цефотаксима по 200 мг/кг/сут (суточная доза была разделена на 4 введения) в течение 3 суток или до тех пор, пока ректальная температура в течение 24 часов не составит 38 °С, затем данная группа детей получала перорально цефиксим (суммарная длительность курса АБТ – 14 дней) [15]. В обеих группах примерно через равные временные интервалы была достигнута стерильность мочи. В течение 6 месяцев после завершения лечения признаки ИМС имелись у 5,3 % детей, получавших цефиксим перорально, и у 8,5 % детей, получавших ступенчатую АБТ. Изменения почек, регистрируемые при ультразвуковом исследовании, наблюдались через 6 месяцев у 9,8 % детей, получавших только цефиксим, и у 7,2 % – получавших ступенчатую АБТ.
Таким образом, цефиксим (в т. ч. препарат Панцеф, производимый компанией Alkaloid) может рассматриваться как средство первого ряда для лечения большинства вариантов ИМС, в т. ч. острого цистита и острого пиелонефрита. Высокая активность в отношении основных возбудителей, вызывающих ИМС, хорошая переносимость, однократный прием в сутки 400 мг независимо от приема пищи. Его применение оправданно, в частности, при наличии возбудителя, продуцирующего β-лактамазу. Средством выбора цефиксим можно считать и при плохой переносимости пациентом других вариантов терапии, а также в группах больных, отличающихся наибольшим риском реализации нежелательных явлений (дети, пожилые пациенты, беременные).
