Введение
Сахарный диабет (СД) занимает одно из ведущих мест среди причин высокой инвалидизации и смертности среди населения. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации, к 2040 г. СД в мире будут страдать 642 млн человек. В Российской Федерации на конец 2016 г. на диспансерном учете состояли 4,35 млн человек, большая часть из которых – это больные СД 2 типа (СД2) [1]. Федеральный регистр отражает только выявленные случаи заболевания, в то время как исследование NATION показало, что более половины случаев СД2 (~54%) в России не диагностировано [2]. Большинство пациентов на момент постановки диагноза СД2 уже имеют признаки сосудистых осложнений. СД является не зависимым от содержания холестерина, курения и артериального давления (АД) фактором коронарного риска. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), ассоциированной с СД, достигает 70–75% [3].
Несмотря на то что достижение качественного гликемического контроля при лечении СД2 остается актуальной задачей, за последние несколько лет все больше внимания уделяется и другим аспектам терапии. Достижение индивидуального гликемического контроля рассматривается через призму конкретной клинической ситуации, конкретного пациента. Имея в своем арсенале большой выбор гипогликемических препаратов, врачу необходимо учитывать ряд моментов, характеризующих пациента: наличие сопутствующей патологии, образ жизни пациента, его предпочтения относительно терапии, связанные с культурными, а также социально-экономическими аспектами его жизни.
В связи с этим в октябре 2018 г. на 54-м Конгрессе ADA совместно с EASD было представлено консенсусное заявление «Управление гипергликемией при СД 2 типа», в котором представлен персонифицированный пациент-ориентированный подход к управлению СД2 [4]. Согласно принятому консенсусу, модификация образа жизни и прием метформина остаются базой лечения пациентов с СД2, а препарат для ранней комбинированной терапии лиц, не достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), должен отвечать ряду требований. Сахароснижающий препарат (ССП) должен ассоциироваться с низким риском гипогликемий, быть максимально нейтральным в отношении набора веса, а желательно и способствовать его снижению. Кроме того, он должен быть доступным по стоимости и способу применения, что важно в отношении приверженности терапии, обладать доказанной сердечно-сосудистой безопасностью и предупреждать прогрессирование хронической болезни почек. К 50-летнему возрасту почти у половины больных СД возникает по меньшей мере одно из осложнений ИБС – нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма; быстрее развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Проведенный М.Ф. Калашниковой и соавт. (2014) анализ непосредственных причин смерти больных СД2 показал, что в структуре летальных исходов вследствие ССЗ на первом месте по частоте стояла ХСН (24,7%), на втором месте с одинаковой частотой – инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения (7,9%) [5].
При этом ИБС у пациентов с СД имеет ряд особенностей по сравнению с общей популяцией. Так, течение ИБС определяется не столько тяжестью, сколько продолжительностью СД и часто протекает бессимптомно, что затрудняет своевременную диагностику. ИБС на фоне СД нередко осложняется нестабильной стенокардией, угрожающими нарушениями ритма, быстрым развитием ХСН. Инфаркт миокарда часто носит характер трансмурального и сопровождается осложнениями. Для больных СД характерно более распространенное (трехсосудистое поражение), диффузное (многосегментарное поражение в одной артерии) и дистальное поражение коронарных артерий, что затрудняет проведение баллонной ангиопластики коронарных артерий и хирургической реваскуляризации миокарда. Кроме того, атеросклероз при СД2 чаще имеет мультифокальный характер и наряду с коронарными артериями распространяется и на другие артериальные бассейны [6, 7].
Особенности лечения СД2 у пациентов с сопутствующей кардиоваскулярной патологией
С учетом высокой распространенности сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД2 именно их наличие служит определяющим критерием в решении вопроса о выборе сахароснижающей терапии. На первом этапе лечения СД2 помимо назначения метформина не исключается монотерапия препаратами групп ингибиторов дипептидилпептидазы-4, агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера-2 (иSGLT2) [1]. Дополнительно ADA-EASD-консенсус (2018) рекомендует первым шагом оценить сердечно-сосудистый статус пациента, а точнее наличие атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии и ХСН [4]. Уже с 2008 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration – FDA) приняло решение регистрировать все новые препараты для лечения СД только после оценки их влияния на сердечно-сосудистый риск [8]. А в 2016 г. Европейское медицинское агентство представило новые рекомендации по проведению рандомизированных клинических исследований, в которых отмечено, что целевой группой для проведения исследований по ССП должны быть больные СД с коморбидной патологией, соответствующей реальной клинической практике [9].
Величина кардиопротективного эффекта метформина (в данном случае снижение риска развития инфаркта миокарда) сравнима с таковой снижения риска сердечно-сосудистых событий на фоне таких терапевтических вмешательств, как применение гиполипидемических и антигипертензивных препаратов [10]. В обзоре 40 рандомизированных клинических исследований E. Selvin et al. (2008) установили, что метформин значимо снижал сердечно-сосудистую смертность (6 исследований, суммарно – 11 385 пациентов; отношение рисков [ОР]=0,74; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,62–0,89) по сравнению с любыми другими ССП, плацебо или диетотерапией. Однако разницы по показателям общей смертности (9 исследований, суммарно – 13 046 больных) и по показателям сердечно-сосудистой заболеваемости (7 исследований, суммарно – 11986 больных) между группой метформина и любой другой группой сравнения найдено не было [11]. В 2016 г. Европейское общество кардиологов опубликовало рекомендации, указывающие на эффективность и безопасность метформина для больных ХСН [12]. Ожидаются результаты начатого в 2015 г. исследования GLINT (Glucose Lowering in Non-diabetic hyperglycemia Trial) по изучению роли метформина в первичной сердечно-сосудистой профилактике для лиц, имевших предиабет, и прогнозируемого сердечно-сосудистый риска более 20% на ближайшие 10 лет, а также 4 фазы исследования METREMODEL, оценивавшего эффективность метформина в регрессировании гипертрофии левого желудочка у пациентов с ИБС и инсулинорезистентностью [13, 14].
Выбор препарата для монотерапии или комбинации его с метформином при уровне HbA1c выше целевого на >1,5% ADA-EASD-консенсус (2018) рекомендует в виде отдельного алгоритма. Так, для пациентов с превалированием атеросклеротических ССЗ в первую очередь рекомендуется применение препаратов с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью из групп аГПП-1 и иSGLT2 (при сохраненной функции почек). При наличии у пациента ХСН иSGLT2 имеют преимущество в назначении по сравнению с аГПП-1.
Обе группы препаратов обладают хорошим гипогликемическим действием при низком риске гипогликемических состояний, имеют ряд дополнительных негликемических эффектов. Однако отсутствие необходимости проведения инъекции и существенно более низкая стоимость иSGLT2 довольно часто склоняют весы выбора терапии именно в пользу этой группы ССП.
Ингибиторы SGLT2: механизм действия, эффективность и безопасность
Ингибиторы SGLT2 (глифлозины) – относительно новый класс пероральных ССП, их эффект основан на фармакологическом ингибировании SGLT2-транспортеров, которое приводит к снижению почечного порога глюкозы и развитию лекарственно-индуцированной глюкозурии. В последнее десятилетие синтезирован ряд молекул, сходных по строению, но отличающихся по профилю селективности в отношении SGLT2 и SGLT1. Эмпаглифлозин и дапаглифлозин обладают более высокой селективностью (>1:2500 и >1:1200 соответственно), а канаглифлозин – самой низкой (>1:250) среди зарегистрированных глифлозинов. Их действие глюкозозависимо и при снижении уровня глюкозы плазмы ниже 5 ммоль/л становится минимальным [15]. Применение препаратов этой группы связано с низким риском гипогликемии, т.к. механизм их действия не связан со стимуляцией секреции инсулина и подавлением синтеза эндогенной глюкозы в печени. При этом иSGLT2 вызывают существенное снижение уровня гликемии как после приема пищи, так и натощак; в среднем снижение уровня HbA1c составляет 0,7% по сравнению с плацебо, а у лиц с более высоким исходным значением HbA1c – 1,0–1,5% и более, также нет эффекта ускользания при длительном приеме иSGLT2 [16–18]. Глифлозины эффективны как в монотерапии [19, 20], так и при комбинации с другими ССП [21]. Кроме того, имеются данные о способности этой группы препаратов уменьшать вариабельность гликемии [22].
Глифлозины также обладают рядом негликемических эффектов [23]. Увеличение экскреции глюкозы помимо снижения уровня HbA1c приводит к потере 200–300 ккал/сут и снижению массы тела на 2–3 кг за счет жировой ткани как из подкожного, так и из висцерального депо [24–26], особенно это актуально при комбинации иSGLT2 с препаратами, способствующими увеличению массы тела пациента. В исследованиях EMPA-REGMDI и EMPA-REGBASALTM показано, что эмпаглифлозин в сочетании с инсулинотерапией уменьшает негативный эффект в отношении увеличения массы тела. При лечении глифлозинами и инсулином длительностью до 2 лет масса тела снижалась в среднем на 0,9–2,4 кг; кроме того, требовалась меньшая доза инсулина (в среднем от 9 до 18 ЕД) в сутки, чем в группе плацебо [27, 28]. На фоне лечения иSGLT-2 отмечается уменьшение потребности в сахароснижающей терапии – уменьшение доз препаратов инсулина и секретагогов инсулина [29]. В ряде клинических исследований также продемонстрировано, что, возможно, из-за уменьшения глюкозо- и липотоксичности [30,3 1] глюкозурия при приеме иSGLT2 ассоциирована с улучшением секреции инсулина β-клетками и снижением инсулинорезистентности [32–34].
Способность снижать АД показана для всех препаратов этого класса. Среди возможных механизмов гипотензивного эффекта глифлозинов рассматриваются [23, 35, 36] умеренный диуретический и натрийуретический эффект, снижение веса, увеличение концентрации натрия в просвете канальца в области macula densa с возможным снижением продукции ренина клетками юкстагломерулярного аппарата. Также в качестве механизма рассматривается непрямой эффект оксида азота (NO), высвобождаемого в ответ на уменьшение оксидативного стресса при улучшении гликемического контроля. Отмечено снижение в большей степени систолического АД (на 2–4 мм рт.ст.) и усиление гипотензивного эффекта у пациентов с более высоким уровнем АД.
Снижение АД, массы тела одновременно с улучшением гликемического контроля служит непрямыми ренопротективными эффектами. Прогностически значимым негликемическим эффектом иSGLT2 может оказаться и способность снижать концентрацию мочевой кислоты, которая зависит от выраженности, лекарственно-индуцируемой глюкозурии, а не от концентрации препарата в крови [37–39]. Полная нормализация уровня мочевой кислоты в крови может быть достигнута не у всех пациентов, в таких случаях необходимо рассмотреть активную урикодепрессивную терапию [40]. Урикозурический эффект глифлозинов не сопровождается увеличением частоты нефролитиаза [41].
Обсуждаются и потенциальные прямые почечные эффекты медикаментозного ингибирования SGLT2 – уменьшение тубулотоксичности глюкозы и тубулярной гипертрофии, уменьшение гиперфильтрации и снижение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [41, 42]. Ингибиторы SGLT2 могут играть важную роль на ранних этапах развития диабетической нефропатии, оказывая потенциальное нефропротективное действие, работая на уровне снижения внутриклубочкового давления одного нефрона [20, 36]. Ингибиторы SGLT2 увеличивают концентрацию глюкозы и натрия в толстой части восходящего сегмента петли Генле в области macula densa, что приводит к активации клубочково-канальцевой обратной связи, констрикции приносящей артериолы клубочка и в итоге – к снижению скорости клубочковой фильтрации и внутриклубочкового давления [36].
Применение иSGLT2 уменьшает долю пациентов с прогрессирующей альбуминурией и улучшает почечную функцию от макро- до микроальбуминурии. По данным исследований EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, назначение иSGLT2 снижало вероятность развития и прогрессирования нефропатии [43, 44].
В доклинических исследованиях показано, что эмпаглифлозин уменьшает экспрессию в почках маркеров пролиферации, фиброза и воспаления [45].
В настоящий момент проводится исследование DAPASALT по изучению нейроуретического эффекта дапаглифлозина 10 мг/сут для больных СД2 с сохраненной или сниженной функцией почек и для пациентов без диабета с нарушением функции почек [46].
В многоцентровом исследовании EMPA-REG OUTCOME показана кардиобезопасность эмпаглифлозина [47]. В нем более 3 лет наблюдались 7020 пациентов с СД2 и ССЗ в анамнезе. Было показано, что общая смертность и частота госпитализации по поводу ХСН среди пациентов, получавших эмпаглифлозин, были значимо меньше. Снижение смертности от ССЗ при использовании эмпаглифлозина, вероятно, связано с его способностью предотвращать развитие тяжелых, угрожающих жизни аритмий [48, 49].
Результаты исследования CANVAS с участием пациентов с ССЗ в анамнезе (66%) и без таковых (34%) также продемонстрировали возможность профилактики сердечно-сосудистых исходов на фоне терапии канаглифлозином, хотя само исследование было признано методологически несовершенным [50]. Способность глифлозинов улучшать сердечно-сосудистый прогноз больных СД2 подтверждена реальной клинической практикой, проанализированной в крупнейших многоцентровых исследованиях CVD-REAL и CVD-REAL-2 с использованием баз данных 12 стран различных регионов мира [51].
В 2012 г. стартовало многоцентровое проспективное рандомизированное исследование DECLARE-TIMI 58, в ходе которого оценивалось влияние терапии дапаглифлозином на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2. Это самое крупное исследование – в него включены более 17 тыс. пациентов как с диагностированными ССЗ (n=6971), так без них, но с множественными факторами риска (n=10 189) [52]. Публикация результатов исследования ожидается в 2019 г. Также в настоящий момент проводятся исследования PRESERVED-HF и DEFINE-HF, где изучаются эффекты дапаглифлозина 10 мг/сут на биомаркеры сердечной недостаточности, симптомы, состояние здоровья и качество жизни больных СД2 с ХСН [53, 54].
Основным нежелательным эффектом при лечении иSGLT2 считается повышение риска развития генитальных и реже – инфекций мочевыводящих путей. Инфекции в большинстве случаев легкой и средней степеней тяжести хорошо поддаются стандартному лечению. Необходимо отметить и возможность развития кетоацидоза. Особенностью кетоацидоза на фоне лечения иSGLT2 является его развитие при относительно низких значениях гликемии, его развитию часто способствуют инфекции, травмы, нарушения режима питания и приема жидкости, злоупотребление алкоголем [23].
Также по суммарным данным 9 клинических исследований сообщалось о большей частоте случаев переломов костей у пациентов, получавших 100 и 300 мг канаглифлозина продолжительностью в среднем около 85 недель [55]. В исследовании CANVAS в группе канаглифлозина наблюдался повышенный риск ампутаций пальцев, стоп и голеней по сравнению с плацебо [6,3 против 3,4 на 1000 пациенто-лет; p<0,001, ОР=1,97, 95% ДИ – 1,41–2,75], из них 71% пациентов имели ампутации на уровне пальцев стопы или плюсны [56]. Ампутации встречались чаще у пациентов с анамнезом, отягощенным облитерирующей патологией периферических сосудов, или пациентов, уже имевших ампутации в анамнезе [57]. Для дапаглифлозина и эмпаглифлозина не было выявлено статистически значимой зависимости между лечением и возникновением переломов костей [58–60].
Недавно были представлены положительные результаты клинических исследований III фазы еще одного препарата иSGLT2 – эртуглифлозина. В исследованиях VERTIS МЕТ и VERTIS SITA участники получали эртуглифлозин в дозировке 5 и 15 мг в комбинации с метформином и ситаглиптином соответственно. Оба исследования показали существенное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо. Позже станут известны другие результаты исследований [61].
Заключение
Таким образом, новый принцип пациент-ориентированного подхода в терапии пациентов с СД2 с учетом доминирующей клинической проблемы, к которым отнесены ССЗ атеросклеротического генеза, ХСН, наличие хронической болезни почек, ожирения, позволит максимально эффективно назначить необходимый и безопасный ССП. Появление нового класса ССП иSGLT2 дает дополнительные возможности по предотвращению фатальных и нефатальных осложнений у больных СД2 и сердечно-сосудистой патологией. На данный момент требованиям кардиобезопасности, а также отсутствию серьезных нежелательных явлений из препаратов класса иSGLT2 отвечает эмпаглифлозин, кардиобезопасность дапаглифлозина оценивается.
