ISSN 2073–4034
eISSN 2414–9128

Множественная карцинома щитовидной железы и другие отдаленные эндокринные последствия химиолучевой терапии медуллобластомы: клинический случай

Хрулева Ю.И., Амергулов И.И., Лиходей Н.В., Дзюба А.С., Сыч Ю.П., Павлова М.Г.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), кафедра эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифософского, Москва, Россия
Обоснование. В связи с достижениями современной медицины в последние годы значительно возросла выживаемость пациентов после комплексной терапии злокачественных образований головного мозга, в т.ч. и медуллобластомы – наиболее частой солидной злокачественной опухоли детского возраста. Описание клинического случая. Пациентка З. 21 года. Медуллобластома диагностирована в 6 лет. Проведены оперативное удаление опухоли, лучевая и полихимиотерапия. После проведенной полихимиотерапии развилась нейросенсорная тугоухость. В клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова у пациентки диагностированы множественные эндокринные нарушения. Cоматотропная недостаточность подтверждена по результатам пробы с глюкагоном: СТГ <0,05 нг/мл во всех точках исследования; гипокортицизм исключен в ходе пробы с 1-24 АКТГ (кортизол исходный – 521 нмоль/л [119–618], кортизол стимулированный – 1200 нмоль/л [119–618]); диагностирован сахарный диабет 2 типа: HbA1c – 7,4%, повышение гликемии до 16,9 ммоль/л, отрицательные антитела, специфичные для аутоиммунного сахарного диабета (к β-клеткам поджелудочной железы, инсулину, глутаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе); сохранный резерв β-клеток поджелудочной железы. При проведении УЗИ щитовидной железы и последующей тонкоигольной аспирационной биопсии выявлены узлы левой и правой долей, подозрительные в отношении папиллярного рака (Bethesda V). По данным послеоперационного гистологического исследования выявлен папиллярный и фолликулярный рак щитовидной железы. Данных за послеоперационный гипопаратиреоз не получено, назначена заместительная терапия левотироксином. Пациентка продолжает наблюдение в клинике эндокринологии. Заключение. С учетом широкой распространенности эндокринных и метаболических нарушений после комплексного лечения злокачественных опухолей головного мозга необходимы своевременное выявление патологии и компенсация эндокринных последствий.

Ключевые слова

медуллобластома
рак щитовидной железы
недостаточность гормона роста
гипокортицизм
сахарный диабет

Введение

Медуллобластома – наиболее часто встречающаяся злокачественная опухоль головного мозга детского возраста, составляющая примерно 20% всех образований ЦНС у детей и подростков в возрасте до 18 лет [1]. Пик заболеваемости приходится на 4–8 лет, хотя она может развиваться как у детей первого года жизни, так и у взрослых пациентов. Современные стандарты лечения медуллобластомы включают хирургическое удаление опухоли, краниоспинальное облучение (КСО) и полихимиотерапию (ПХТ) [2].

Благодаря комплексному подходу к терапии медуллобластомы за последние десятилетия выживаемость таких пациентов значительно увеличилась и составляет примерно 80% в зависимости от гистологического подтипа опухоли и возраста на момент лечения [3]. Однако столь агрессивное лечение нередко приводит к отдаленным последствиям, включающим эндокринные, неврологические и когнитивные нарушения [4–8]. Известно, что КСО может приводить к парциальному или тотальному гипопитуитаризму. При этом выраженность дефицита гормонов гипофиза корреллирует с дозой лучевой терапии. Более низкие дозы (18–24 Гр), как правило, вызывают изолированный дефицит гормона роста, в то время как доза более 60 Гр часто приводит к пангипопитуитаризму [9].

Помимо недостаточности функции гипофиза лучевая терапия повышает риск развития вторичных опухолей. Щитовидная железа (ЩЖ) высокочувствительна к лучевому воздействию. Описано развитие первичного гипотиреоза, реже – гипертиреоза, а также рака ЩЖ (РЩЖ) [10]. Наиболее часто РЩЖ возникает у лиц женского пола спустя 5–20 лет после проведенной лучевой терапии. Чаще регистрируют папиллярные карциномы [11].

Результаты крупного исследования CCSS продемонстрировали, что у пациентов, перенесших противоопухолевую терапию в детстве, чаще, чем в контрольной группе, выявляют дислипидемию (отношение шансов=1,6; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,3–2,0), артериальную гипертензию (ОШ=1,9; 95% ДИ: 1,6–2,2), а также сахарный диабет (ОШ=1,7; 95% ДИ: 1,2–2,3) [12].

Описание клинического случая

Пациентка З. 21 года наблюдается в клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова с 19 лет. На момент обследования предъявляла жалобы на головные боли, нарушение походки, заторможенность, нарушение речи, низкий рост, снижение слуха.

При осмотре. Рост – 150 см, вес – 50 кг, индекс массы тела – 22,2 кг/м2. Кожные покровы умеренной влажности, физиологической окраски. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерно. Отеков нет. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Частота дыхательных движений –16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление – 130/70 мм рт.ст. на обеих руках. Частота сердечных сокращений – 100 ударов в минуту, пульс ритмичный. Пульсация периферических сосудов сохранена. Язык влажный, обложен белым налетом. При пальпации живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень по краю реберной дуги. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. ЩЖ оперативно удалена. Половое развитие III степени по Tanner.

Из анамнеза. В возрасте 6 лет на фоне тошноты, рвоты и головной боли выявлена опухоль червя мозжечка и IV желудочка. Проведено хирургическое лечение – тотальное удаление опухоли. При гистологическом исследовании диагностирована медуллобластома. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) ЦНС после операции – данных за наличие остаточной опухоли не получено, выявлен очаг повышенного сигнала на уровне Th12 – метастаз(?). При цитологическом исследовании ликвора обнаружены опухолевые клетки. Получила лучевую терапию: КСО в суммарной очаговой дозе (СОД) 35 Гр, буст на ложе опухоли до СОД 55 Гр, буст на метастаз в спинной мозг на уровне Th12 до СОД 45 Гр, с параллельной химиотерапией винкристином № 5 и однократным введением ломустина 100 мг/м2. По результатам МРТ после лучевой терапии данных за рецидив заболевания/метастазы получено не было. В последующем получила 8 циклов поддерживающей ПХТ по протоколу М-2000. При динамическом наблюдении и контрольных МРТ головного и спинного мозга данных за рецидив или наличие метастазов получено не было. После ПХТ развилась нейросенсорная тугоухость. В возрасте 15 лет диагностирована эпилепсия, постоянно получает противоэпилептическую терапию (вальпроевую кислоту и ламотриджин) с положительным эффектом.

После комплексного лечения медуллобластомы отмечена задержка роста. Заместительная терапия ростовыми дозами препаратов гормона роста не назначалась, однако в возрасте 17 лет в течение 8 месяцев получала метаболическую дозу (0,3 мг/сут), поскольку к этому времени зоны роста были закрыты. В возрасте 19 лет в ходе пробы с глюкагоном подтверждена соматотропная недостаточность: соматотропный гормон (СТГ) 0,05 нг/мл во всех точках (менее общепризнанной точки cut-off для взрослых в 3 нг/мл). При обследовании в клинике эндокринологии в 21 год: инсулиноподобный фактор роста-1 – 58 нг/мл (163–584), СТГ 0,2 мМЕ/л (0,16–13,0).

Гинекологический анамнез. Менструальноподобные кровотечения с 16 лет в течение 2 месяцев, в 17 лет дважды отмечались кровотечения продолжительностью 1 месяц. В возрасте 19 лет диагностирован гипогонадизм на основании вторичной аменореи, сниженного уровня эстрадиола и нормальных показателей лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ). С 21 года получает заместительную гормональную терапию дидрогестерон+эстрадиол 1/10 мг вечером, на фоне которой регулярные менструальноподобные реакции. По данным обследования, ФСГ, ЛГ и эстрадиол в пределах референсного диапазона.

При первом стационарном обследовании (в 19 лет) с целью исключения гипокортицизма проведена проба с глюкагоном: кортизол исходно оказался достаточно высоким – 611 нмоль/л (119–618), однако при стимуляции пик кортизола зарегистрирован на 90-й минуте после введения глюкагона и составил всего 380 нмоль/л, что значимо ниже общепринятой точки cut-off в 500 нмоль/л. Принимая во внимание длительный период после КСО (13 лет), неоднозначные результаты пробы с глюкагоном и противопоказания к проведению пробы с инсулиновой гипогликемией (эпилепсия), при повторной госпитализации через 2 года проведена проба с 1–24 АКТГ (синактеном): кортизол исходный – 521 нмоль/л (119–618), кортизол стимулированный – 1200 нмоль/л (>550 нмоль/л). Таким образом, на момент обследования надпочечниковая недостаточность исключена. При госпитализации в 21 год: кортизол базальный – 475 нмоль/л (119–618), дегидроэпиандростерон – 2,4 мкмоль/л (1,0–11,7). В 19 лет выявлено повышение гликированного гемоглобина до 7,4%, глюкоза натощак – 4,9 ммоль/л, глюкоза через 2 часа после еды – 6,0 ммоль/л. При поступлении в клинику гликемия в сыворотке крови по данным лаборатории – 6,0 ммоль/л, гликированный гемоглобин – 6,0%. Максимальный уровень гликемии через 1,5 часа после введения глюкагона (на фоне стимуляционной пробы) составил 9,7 ммоль/л, минимальный через 4 часа – 2,9 ммоль/л. Однако через несколько дней отмечено повышение гликемии до 16,9 ммоль/л. При контрольном исследовании гликемия – 15,1 ммоль/л. Полученные результаты однозначно свидетельствовали в пользу сахарного диабета (СД). Инициирована базисболюсная инсулинотерапия по схеме: аналог инсулина детемир 6 ЕД в 22.00 и аналог инсулина лизпро по 4–6 ЕД перед основными приемами пищи. На этом фоне достигнуты целевые показатели гликемии: натощак – 4,2 ммоль/л, через 2 часа после приема пищи – 7,3 ммоль/л. С целью дифференциальной диагностики типа СД и определения дальнейшей тактики лечения проведено исследование уровня антител к глутаматдекарбоксилазе – 0,52 ЕД/мл (<1,0), к β-клеткам поджелудочной железы – 0,63 (<0,95), к инсулину – 1,17 (<10,0), а также к тирозинфосфатазе – 1,0 мЕД/мл (<8,0). Проведена оценка функционального резерва β-клеток поджелудочной железы: С-пептид базальный – 1193 пмоль/л (298–2350), С-пептид стимулированный – более 2200 пмоль/л. Таким образом, данных за абсолютный дефицит инсулина не получено. Состояние расценено как СД 2 типа, в связи с чем назначена комбинированная сахароснижающая терапия: метформин+саксаглиптин 1000/2,5 мг утром и вечером, на фоне которой гликемия натощак и в течение дня 5,5–7,0 ммоль/л.

При ультразвуковом исследовании ЩЖ в 21 год диагностирован многоузловой зоб: в правой доле гипоэхогенное с нечеткими контурами с мелкими кальцинатами узловое образование 0,4×0,4×0,5 см (TIRADS V); в левой доле гипоэхогенное неоднородной структуры с неровными контурами узловое образование 1,2×1,0×0,9 см (TIRADS V). Регионарные лимфатические узлы: гипоэхогенный надключичный лимфатический узел неоднородной структуры справа 0,9×0,6 см, надключичный лимфатический узел слева аналогичной структуры 1,4×0,6 см. Проведена тонкоигольная аспирационная биопсия узлов правой и левой долей ЩЖ: в отдельных клетках фолликулярного эпителия выявлены единичные признаки, патогномоничные для папиллярного рака – единичные борозды, ядра с неровным контуром (Bethesda V). Поскольку пациентка входит в группу риска после облучения области головы и шеи, проведена экстрафасциальная тиреоидэктомия под контролем околощитовидных желез с микроскопическим невролизом возвратных гортанных нервов. Изменений или увеличения лимфатических узлов шеи VI уровня во время операции не обнаружено. По данным гистологического заключения, выявлены минимально инвазивный фолликулярный рак левой доли ЩЖ и папиллярная микрокарцинома правой доли ЩЖ. Пациентка отнесена к низкой группе риска, в связи с чем терапия радиоактивным йодом не проводилась. После операции назначен левотироксин в дозе 125 мкг/сут. На фоне терапии: тиреотропный гормон (ТТГ) – 0,1 мкМЕ/мл (0,1–0,5), Т3 св. – 4,9 пмоль/л (3,5–6,5), Т4 св. – 18,9 пмоль/л (11,5–23,2), паратгормон – 1,3 (1,2–7,6). Признаков структурного и биохимического рецидива РЩЖ не выявлено: тиреоглобулин – 0,5 нг/мл, антитела к тиреоглобулину <15 МЕ/мл. Пациентка продолжает наблюдаться в клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Обсуждение

Описанный клинический случай демонстрирует развитие множественных эндокринных нарушений у пациентки после комплексного лечения медуллобластомы в возрасте 6 лет. Так, по данным пробы с глюкагоном, диагностирована соматотропная недостаточность – наиболее часто встречаемый дефицит среди гормонов аденогипофиза [13]. На момент обследования в клинике терапия гормоном роста в ростовых дозах пациентке показана не была ввиду закрытия зон роста. Целесообразно назначение метаболических доз препарата СТГ, однако, принимая во внимание наличие в анамнезе онкологического заболевания и эпилепсии, данная терапия должна быть обязательно согласована с нейроонкологом и эпилептологом.

Для исключения гипокортицизма пациентке проведены пробы с глюкагоном и 1–24 АКТГ. Несмотря на то что «золотым» стандартом диагностики вторичной надпочечниковой недостаточности является проба с инсулиновой гипогликемией, проба не проводилась в связи с высоким риском развития эпилептических приступов (по данным ЭЭГ и консультации эпилептолога). На момент обследования данных за наличие надпочечниковой недостаточности получено не было. Однако следует помнить, что возможно развитие гипокортицизма (и дефицита других гормонов аденогипофиза) в отдаленном периоде после проведения лучевой терапии (15–20 и более лет). В связи с чем необходимо динамическое наблюдение с ежегодной оценкой уровней гормонов надпочечников для своевременного решения вопроса о повторном проведении стимуляционных проб [14–16].

У пациентки в возрасте 19 лет было отмечено повышение уровня гликированного гемоглобина максимально до 7,4% и повышение гликемии до 16,9 ммоль/л. Полученные данные свидетельствовали в пользу развития СД. Однако тип СД был до конца не ясен. В результате проведенного дообследования подтвержден сохраненный функцио-нальный резерв β-клеток поджелудочной железы (выраженная стимуляция С-пептида в ходе пробы), а также отсутствие патогномоничных для СД 1 типа антител. Полученные результаты позволили поставить пациентке диагноз СД 2 типа и назначить таблетированную сахароснижающую терапию. Известно, что у пациентов после комплексной терапии злокачественных новообразований могут диагностироваться нарушения углеводного обмена. Лучевая терапия может приводить к непосредственному повреждению β-клеток поджелудочной железы и дефициту инсулина. В то же время ПХТ в сочетании с гипогонадизмом и дефицитом гормона роста способствует развитию ожирения, инсулинорезистентности и нарушению углеводного обмена.

Наибольший интерес в описанном клиническом случае представляет сочетание двух типов РЩЖ (папиллярного и фолликулярного) у одной пациентки. Вторичные опухоли ЩЖ связывают как с облучением области головы и шеи, так и с проведенной ранее ПХТ. Через 30 лет после проведенного в детском возрасте лечения онкологического заболевания совокупная заболеваемость РЩЖ составляет 1,3% (95% ДИ: 1,0–1,6) у женщин и 0,6% (0,4–0,8) у мужчин [17], в то время как распространенность РЩЖ в популяции РФ составляет до 2% от всех злокачественных новообразований [18]. При этом сосуществование двух типов РЩЖ у таких пациентов ранее описано не было.

Следует отметить, что, несмотря на развитие первичного послеоперационного гипотиреоза, у пациентов после лучевой терапии на область головного мозга невозможно использовать уровень ТТГ для адекватной оценки дозы левотироксина. Нельзя исключать сочетание первичного и вторичного гипотиреоза (после облучения области гипофиза, на который при КСО приходится не менее 40% от суммарной дозы). Таким образом, ориентироваться в данном случае необходимо не на уровень ТТГ, который не будет адекватно реагировать на концентрацию тироксина крови, а на уровень св. Т4 (целевой показатель – верхняя половина референсных значений).

Заключение

В связи с высокой распространенностью эндокринных нарушений у пациентов, перенесших комплексное лечение медуллобластомы, им показано пожизненное активное наблюдение, своевременное выявление патологии и назначение заместительной терапии для предотвращения развития осложнений и улучшения качества жизни.

Список литературы

1. Maier H., Dalianis T., Kostopoulou O.N. New Approaches in Targeted Therapy for Medulloblastoma in Children. Anticancer Res. 2021; 41(4):1715–26. Doi: 10.21873/ anticanres.14936.

2. Northcott P.A., Robinson G.W., Kratz C.P., et al. Medulloblastoma. Nature Reviews Disease Primers. 2019;5(1). Doi:10.1038/s41572-019-0063-6.

3. Johnston D.L., Keene D., Kostova M., et al. Survival of children with medulloblastoma in Canada diagnosed between 1990 and 2009 inclusive. J Neuro-Oncol. 2015;124(2):247–53. Doi: 10.1007/s11060-015-1831-0.

4. Мазеркина Н.А. Эндокринные нарушения после комплексной терапии злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и задней черепной ямки у детей. Дисс. докт. мед. Наук. М., 2008.

5. Ris M.D., Packer R., Goldwein J., et al. Intellectual outcome after reduced-dose radiation therapy plus adjuvant chemotherapy for medulloblastoma: a Children’s Cancer Group study. J Clin Oncol. 2001;19(15):3470–76. Doi: 10.1200/ JCO.2001.19.15.3470.

6. Frange P., Alapetite C., Gaboriaud G., et al. From childhood to adulthood: long-term outcome of medulloblastoma patients. The Institut Curie experience (1980–2000). J Neurooncol. 2009;95(2):271–79. Doi: 10.1007/s11060-009-9927-z.

7. Heikens J., Michiels E.M., Behrendt H., et al. Long-term neuro-endocrine sequelae after treatment for childhood medulloblastoma. Eur J Cancer. 1998;34(10):1592–97. Doi: 10.1016/s0959-8049(98)00212-3.

8. Горелышев С.К., Медведева О.А. Медуллобластомы у детей. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2020. 208 с.

9. Uday S., Murray R. D., Picton S., et al. Endocrine sequelae beyond 10 years in survivors of medulloblastoma. Clin Endocrinol. 2015;83(5):663–70. Doi: 10.1111/cen.12815.

10. Ron E., Lubin J.H., Shore R.E., et al. Thyroid cancer after exposure to external radiation: a pooled analysis of seven studies. Radiat Res. 1995;141(3):259–77.

11. Schneider A.B., Ron E., Lubin J., et al. Dose-response relationships for radiation-induced thyroid cancer and thyroid nodules: evidence for the prolonged effects of radiation on the thyroid. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(2):362–69. Doi: 10.1210/jcem.77.2.8345040.

12. Meacham L.R., Chow E.J., Ness K.K., et al. Cardiovascular risk factors in adult survivors of pediatric cancer-a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010;19(1):170–81. Doi: 10.1158/1055-9965.EPI-09-0555.

13. Darzy K.H., Shalet S.M. Hypopituitarism following radiotherapy. Pituitary. 2009;12(1):40–50. Doi: 10.1007/s11102-008-0088-4.

14. Nandagopal R., Laverdière C., Mulrooney D., et al. Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children’s Oncology Group. Horm Res. 2008;69(2):65–74. Doi: 10.1159/000111809.

15. Toogood A.A. Endocrine consequences of brain irradiation. Growth Horm IGF Res. 2004;14 Suppl A:S118–24. Doi: 10.1016/j.ghir.2004.03.038.

16. Юдина А.Е., Павлова М.Г., Сотников В.М. и др. Особенности клинических проявлений и диагностики вторичной надпочечниковой недостаточности после комплексного лечения внегипофизарных опухолей. Проблемы эндокринологии. 2019;65(5):330–40.

17. Veiga L.H., Bhatti P., Ronckers C.M., et al. Chemotherapy and thyroid cancer risk: a report from the childhood cancer survivor study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(1):92–101. Doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0576.

18. Бельцевич Д.Г., Мудунов А.М., Ванушко В.Э. и др. Федеральные клинические рекомендации по лечению рака щитовидной железы. 2020.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: Мария Геннадиевна Павлова, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифософского, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; mgp.med@gmail.com">href="mailto:mgp.med@gmail.com">mgp.med@gmail.com

ORCID:
Хрулева Ю.И. (Yulia I. Khruleva), https://orcid.org/0000-0003-0504-972X
Амергулов И.И. (Ilya I. Amergulov), https://orcid.org/0000-0001-8637-1483
Лиходей Н.В. (Natalia V. Likhodey), https://orcid.org/0000-0002-4680-0746
Дзюба А.С. (Anna S. Dzyuba), https://orcid.org/0000-0002-4837-1893
Сыч Ю.П. (Yulia P. Sych), https://orcid.org/0000-0002-7000-0095
Павлова М.Г. (Maria G. Pavlova), https://orcid.org/0000-0001-6073-328

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.