Определение и фенотипы бронхиальной астмы
Бронхиальная астма (БА) у детей характеризуется периодически возникающими приступами затруднения дыхания или удушья в результате диффузной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком слизистой оболочки бронхов [1]. Респираторная инфекция провоцирует обострение болезни у подавляющего большинства детей, страдающих БА, что подтверждают и собственные исследования [2–4]. По этой причине до недавнего времени в нашей стране А.Д. Адо, П.К. Булатова (1969) выделяли т.н. инфекционно-аллергическую форму БА в соответствии с классификацией. В настоящее время БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поэтому принято выделять аллергическую (атопическую), преобладающую в детском возрасте и неаллергическую формы болезни [5]. По степени тяжести и частоте обострений болезни выделяют интермиттирующую БА, легкую персистирующую БА, персистирующую БА средней тяжести и тяжелую персистирующую БА. В 2006 г. эксперты GINA (Global Initiative for Asthma) рекомендовали выделять на основе оценки состояния больных контролируемую, частично контролируемую и неконтролируемую БА [6].
За последние годы в связи с высокой распространенностью во многих странах БА у детей, существенными отличиями проявлений заболевания у детей и взрослых, а также в различных возрастных группах был создан ряд международных документов, фокусирующихся исключительно на педиатрических проблемах астмы. Это и Консенсус по БА у детей PRACTALL (Practical Allergology, 2008) [7], поддержанный Европейской академией аллергии и клинической иммунологии (EAACI – EuropeanAcademy of Allergy and ClinicalImmunology cordially) и Американской академией аллергии, астмы и иммунологии (AAAAI – American Academy of Allergy Asthma and Immunology), и Международный консенсус по педиатрической астме ICON (International consensus on pediatric asthma, 2012) [8]. В 2013 г. EAACI был подготовлен глобальный атлас астмы (Global Atlas of Asthma), отражающий аспекты профилактики и контроля БА, в т.ч. у детей [9]. БА у детей определена как «повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции» [7]. Выделены понятия «клинический фенотип», «молекулярный фенотип» и «эндотип», характеризующие группы пациентов с позиций соотношения между отдельными генетическими характеристиками и окружающей средой, механизмами развития заболевания, возможностями достижения терапевтического эффекта. В зависимости от основного триггера обострения (аллергены, физическая нагрузка, респираторная инфекция) предложены различные клинические фенотипы БА у детей старше 2 лет: аллерген-индуцированная, вирус-индуцированная, астма физического напряжения и «неуточненная» астма (хотя разные фенотипы БА не исключают наличия атопии у основного большинства пациентов) [7]. Будучи частью «синдрома астмы», фенотипы БА не являются отдельными заболеваниями, однако такой подход позволяет индивидуализировать лечение и улучшить его результаты.
Роль вирусов в патогенезе бронхиальной астмы
Воспалительная концепция БА отражает возможность участия вирусной инфекции в патогенезе болезни. Развитие патологического процесса от аллергической сенсибилизации до атопической БА встречается наиболее часто в тех случаях, когда атопия рано сопровождается респираторными вирусными инфекциями. Вирусные инфекции усиливают ассоциированные с атопией эффекторные механизмы и усиливают развитие аллергического воспаления в инфицированной слизистой оболочке дыхательных путей, ускоряя развитие БА. Кроме того, инфекционные агенты могут вызывать обструкцию бронхов путем неспецифической либерации биологически активных веществ бронхоконстриктивного действия [10].
Все современные ключевые документы по астме выделяют роль респираторной вирусной инфекции в усилении воспалительного процесса при БА, и в настоящее время форма «вирус-индуцированная астма» представляет собой одну из фенотипических видов болезни. В 2007 г. эксперты Европейского респираторного общества опубликовали документ GALEN и InterAirways, в котором представлено современное видение и перспективы изучения вирус-индуцированной астмы у детей и взрослых [11]. В этом обзоре детально рассмотрены экспериментальная модель вирус-индуцированной астмы; вирус-индуцированная бронхиальная гиперчувствительность; структурные клетки и внеклеточный матрикс; иммунные клетки и их функции (нейтрофилы, эозинофилы, тучные клетки, Т- и В-клетки, макрофаги); медиаторы; нейрогенные механизмы; молекулярные пути: взаимодействие между вирусной инфекцией и другими факторами (атопия, аллергены, поллю-танты).
Связь между инфекцией и развитием БА имеет сложный характер, т.к. наличие атопии влияет на реакцию дыхательной системы в ответ на острую респираторную вирусную инфекцию, а вирусная инфекция может влиять на развитие сенсибилизации. Решающее значение имеет одновременное воздействие вирусов и аллергенов на организм больного. Наиболее часто обострение БА вызывают вирусы гриппа, РС-(респираторно синцитиальные)-вирусы, рино-, вирусы парагриппа, аденовирусы, возможно обострение БА при наслоении хламидийной и микоплазменной инфекций, показано участие «новых» вирусов в развитии бронхообструкции – метапневмовируса, бокавируса, коронавируса [3, 10, 12, 13]. Инфекционные агенты могут повреждать дыхательный эпителий, вызывать развитие воспаления, индуцировать гиперпродукцию иммуноглобулина Е (IgE) и бронхиальную гиперреактивность [14]. Одним из механизмов формирования обострения БА на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) является выработка IgE-антител на вирусные антигены [15]. Предполагается, что образующиеся при вирусных инфекциях IgE-антитела могут фиксироваться на тучных клетках и затем взаимодействовать с вирусными антигенами. Это взаимодействие может стимулировать образование медиаторов аллергии, что в свою очередь способствует обструкции дыхательных путей. Доказана IgE-опосредованная дегрануляция тучных клеток после контакта с антигенами вирусов парагриппа типа 3, риновируса, РС-вируса. Снижение супрессорной функции Т-лимфоцитов на фоне вирусной инфекции благоприятствует пролиферации В-лимфоцитов и плазмоцитов, ответственных за выработку IgE [14]. Вирусная инфекция может рассматриваться как самостоятельная причина формирования атопии на фоне наследственной предрасположенности [15]. Комбинированное воздействие респираторных вирусов и аэроаллергенов индуцирует развитие сенсибилизации значительно быстрее, чем эти факторы в отдельности. Было установлено, что РС-вирус провоцирует состояние бронхиальной гиперреактивности и индуцирует аллергическую сенсибилизацию [16, 17]. Эти изменения могут быть связаны со способностью РС-вируса стимулировать эозинофильную инфильтрацию дыхательных путей и активировать синтез цитокинов Th2-системы [18]. Респираторные вирусные инфекции ухудшают мукоцилиарный клиренс, нарушают нейрогенную регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, повышают сосудистую проницаемость, стимулируют синтез IgE [2]. Установлено, что вирусы вызывают деструкцию респираторного эпителия и повышают проницаемость слизистой оболочки дыхательных путей [11]. Это открывает доступ раздражителя к ирритантным рецепторам подслизистого слоя и способствует развитию гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции.
Одним из важных механизмов, объясняющих обострение аллергического воспаления при вирусных инфекциях, является усиление высвобождения провоспалительных цитокинов [15]. Цитокины – основные регуляторы воспалительного процесса, обусловленного как вирусной инфекцией, так и аллергией. В норме респираторные вирусы индуцируют Т-хелперы первого типа (Th1), что влечет за собой повышение продукции цитокинов – интерферона-γ и интерлейкина-2 (ИЛ-2), которые проявляют антивирусную активность путем активации пролиферации NK-клеток. Развитие иммунного ответа, обусловленного Th2-лимфоцитами, может проявляться на фоне респираторной вирусной инфекции у детей с атопией.
С другой стороны, непосредственно РС-вирусная инфекция может индуцировать переключение иммунного ответа, обусловленного Th1-лимфоцитами, на Th2-ответ [18].
Контакт с вирусным антигеном (чаще с РС-вирусом, риновирусом и вирусом парагриппа) запускает раннюю аллергическую реакцию, в результате которой происходит выброс из тучных клеток хемотаксического фактора эозинофилов и нейтрофилов, лейкотриенов (ЛT): ЛT C4, ЛT D4, ЛT E4, фактора активации тромбоцитов (PAF – platelet-activating factor), гистамина, простагландина D2, обладающих бронхоконстриктивным действием, происходит ИЛ-4-зависимое переключение CD8+-T-клеток на синтез ИЛ-5, а также отмечается недостаточная выработка интерферона-γ, что затрудняет элиминацию вируса [2].
Патофизиологическую основу БА составляет нарушение бронхиальной проходимости по обструктивному типу, которое характеризуется развитием учащенного затрудненного свистящего дыхания, сопровождаемого удлинением выдоха, спастическим кашлем и имеющего обратимый характер. У большинства детей возникновение первых симптомов вирус-индуцированной БА приходится на ранний и дошкольный возраст.
Терапия бронхиальной астмы и возможности ее модификации
Программа лечения детей с БА предусматривает комплексный подход с проведением широкого круга мероприятий. Программа ведения детей с БА включает следующее: устранение воздействия причинных факторов (элиминацию); разработку индивидуального плана базисной противовоспалительной терапии, индивидуального плана купирования обострений, плана реабилитации и диспансерного наблюдения; просвещение и обучение больных детей и членов семьи; профилактику прогрессирования заболевания; иммунопрофилактику респираторных инфекций (вакцинация против гриппа, гемофильной и пневмококковой инфекций, профилактическое применение синтетических иммуномодуляторов или бактериальных лизатов) [1, 5, 6, 19–21].
Проведение предсезонной профилактики респираторных инфекций с использованием иммуномодуляторов у детей с БА способствует уменьшению частоты и продолжительности острой респираторной инфекции (ОРИ) в 1,5–2,0 раза, обострений хронических инфекций носоглотки и респираторного тракта, уменьшению необходимости назначения антибиотиков, удлинению периодов ремиссии и уменьшению частоты обострений БА в 1,5 раза; улучшению показателей ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) и ПСВ (пиковая скорость выдоха) на 35–40%; нормализации микробиоценоза верхних дыхательных путей. Однако терапевтический эффект иммунотропных препаратов непродолжителен и обычно не превышает по длительности 6–9 месяцев. При упорно-рецидивирующих респираторных инфекциях перед применением иммуномодуляторов необходимо предварительно проводить этиотропную терапию и санацию очагов хронической инфекции [19].
Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа до начала сезона лиц из группы риска, к которым относятся и пациенты с БА (http://www.who.int/ru/). Для оценки клинической эффективности и целесообразности ежегодной вакцинации против гриппа детей с БА были проанализированы анкетные данные 60 пациентов с атопической БА в возрасте от 7 до 15 лет о частоте, длительности ОРИ и обострений астмы за год у непривитых против гриппа пациентов, однократно привитых и вакцинированных повторно, в т.ч. 2 и 3 раза за последние четыре года с использованием субъединичных вакцин. Исследование показало, что проведение ежегодной специфической иммунопрофилактики гриппа у детей с БА способствует снижению заболеваемости ОРИ и уменьшению числа обострений астмы (p<0,05). Одновременно проведенное лабораторное исследование сывороточных маркеров апоптоза в период иммунопрофилактики не выявило негативного воздействия вакцинации на иммунокомпетентные клетки [21].
Основной целью лечения БА является достижение и поддержание контроля болезни, возможные при применении адекватной базисной (противовоспалительной) терапии [6].
К препаратам базисной (поддерживающей, противовоспалительной) терапии относятся лекарственные средства с противовоспалительным и/или профилактическим действиями (ингаляционные и системные глюкокортикостероиды; модификаторы ЛТ; кромоны – кромоглициевая кислота, недокромил натрия; анти-IgЕ-препараты); пролонгированные бронходилататоры (длительно действующие β2-адреномиметики, препараты теофиллина с медленным высвобождением); аллергенспецифическая иммунотерапия.
Все средства базисной (противовоспалительной) терапии назначают на регулярной основе (принимаются ежедневно и длительно) [5]. Базисную терапию детей старше 5 лет проводят под контролем функции внешнего дыхания.
Наибольшая клиническая и патогенетическая эффективность в настоящее время показана при использовании ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) детьми всех возрастных групп [1, 5, 6, 8]. Однако значимость иГКС в базисной терапии БА, тригерром которой служит вирусная инфекция, ограничена [22]. К тому же ГКС обладают иммуносупрессивным действием. И хотя иммуносупрессия при топическом применении проявляется только местно, этот эффект нежелателен при наличии вирусной инфекции, которая сама вызывает иммуносупрессию и является фактором риска развития бактериальных осложнений, в частности пневмонии.
В настоящее время в случаях бронхообструкций, связанных с вирусной инфекцией, более целесообразным считается применение модификаторов ЛТ [8, 23]. Этот класс препаратов включает антагонисты рецепторов цистеиниловых ЛТ первого типа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст) и ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон). В России в настоящее время разрешены к применению зафирлукаст и монтелукаст.
В воспалительный процесс дыхательных путей при БА вовлечены отдельные клетки воспаления и множество медиаторов [5]. К одним из ключевых медиаторов воспаления относятся цистеиновые (пептидные) ЛТ: ЛТ B4 (опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, участвует в иммунных ответах), ЛТ C4, ЛТ D4, ЛТ E4 (относятся к мощным бронхоконстрикторам). ЛТ играют важную роль также в развитии бронхоспазма, вызванного воздействием вирусной инфекции [2]. Эффект такого бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но более продолжителен. Точка приложения ЛТ – рецепторы ЛТ. Выделяют три основных типа лейкотриеновых рецепторов, среди них два типа рецепторов CysLT-R (они сопряжены с G-белком и их модулируют пептидные лейкотриены). Бронхоспазм обусловливает взаимодействие ЛТ с CysLT-R-рецепторами первого типа, второй тип отвечает за тонус и проницаемость сосудов – увеличение секреции слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек [24].
Предупредить развитие воспалительной реакции, опосредуемой ЛТ, т.е. предотвратить развитие бронхоспазма, не допустить увеличения секреции слизи, уменьшить сосудистую проницаемость, отек можно, заблокировав CysL-R-рецепторы (убрав точку приложения действия ЛТ, обусловливающую бронхоспазм) или ингибировав 5-липоксигеназу (изначально предотвратив продукцию активных ЛТ) [23].
Ингибитор 5-липоксигеназы (зилеутон) прерывает цепочку выработки ЛТ на начальных этапах; антагонисты CysL-R1-рецепторов (монтелукаст, пранлукаст, афирлукаст) блокируют эффекты ЛТ (развитие воспаления, бронхоспазма, гиперреактивности бронхов). Клиническими исследованиями доказано, что модификаторы ЛТ обладают небольшим и вариабельным бронхолитирующим действием, уменьшают выраженность симптомов (включая кашель), улучшают функцию внешнего дыхания, уменьшают воспаление дыхательных путей и обострения астмы [23].
Модификаторы ЛТ, антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), блокирующие рецепторы к ЛТ и препятствующие активации клеток-мишеней, – одно из направлений современной фармакотерапии детей с БА легкой и средней тяжести [25–27]. АЛТР (монтелукаст, зафирлукаст) улучшают симптомы БА и обеспечивают бронхопротективное действие при БА у детей дошкольного возраста.
Лечение АЛТР обеспечивает отчетливый дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих иГКС [25]. Показана эффективность АЛТР в отношении больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств и при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой или холодным воздухом [1, 26]. Монтелукаст применяется у детей с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом с двухлетнего возраста.
До настоящего времени из всех модификаторов ЛТ при детской астме широко изучался только Сингуляр, являющийся оригинальным препаратом монтелукаста – селективного антагониста лейкотриеновых рецепторов первого типа, который продемонстрировал высокий профиль безопасности для детей, в т.ч. раннего возраста.
Сингуляр ингибирует цистеиниловые лейкотриеновые рецепторы и тем самым подавляет бронхоспазм. Начало действия препарата отмечается уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности при его применении не наблюдается, что показано при исследовании эффективности молекулы в течение 8-недельного применения у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмой [27]. Только в отношении оригинального препарата монтелукаста Сингуляр доказаны высокий профиль безопасности и минимальные побочные эффекты лекарственного средства [28, 29, 30].
Результаты многоцентровых исследований по клиническому применению препарата Сингуляр позволили рекомендовать его как альтернативу для лечения бронхиальной астмы у взрослых и детей. Монтелукаст может применяться в качестве дополнительной терапии пациентов с бронхиальной астмой, недостаточно контролируемой использованием иГКС или комбинированием иГКС и селективных β2-агонистов. В 6-месячном открытом исследовании MONICA (The MONtelukast In Chronic Asthma) было продемонстрировано, что add-on (дополнительная) терапия монтелукастом больных астмой, недостаточно контролируемой иГКС, или фиксированной комбинацией иГКС и β2-агониста, позволило улучшить контроль бронхиальной астмы и повысить качество жизни пациентов [31].
В исследовании участвовал 1681 пациент в возрасте старше 18 лет, которому дополнительно к уже проводимой терапии, включившей применение ингаляционных β2-агонистов короткого действия, иГКС, фиксированную комбинацию иГКС и пролонгированных β2-агонистов, теофиллины, а в некоторых случаях и пероральные кортикостероиды, назначался монтелукаст ежедневно внуть по 10 мг. После 6 месяцев лечения монтелукастом число больных с полностью контролируемой БА возросло с 1,2 до 11,4%, с хорошо контролируемой астмой – с 13,9 до 47,5%. Удельное значение пациентов с плохо контролируемой БА снизилось с 25,0 до 21,7%, а с неконтролируемой астмой уменьшилось с 57,5 до 17,6%.
Показано, что дополнительное назначение АЛТР к иГКС улучшает контроль легкой и среднетяжелой астмы по сравнению монотерапией иГКС. В отличие от β2-агонистов длительного действия, назначаемых дополнительно к иГКС с целью повышения контроля астмы, монтелукаст (Сингуляр) имеет лучший профиль безопасности, что является существенным преимуществом лекарственного препарата, особенно в педиатрической практике [32, 33]. Таким образом, применение монтелукаста (Сингуляр) можно рассматривать в качестве альтернативного варианта лечения пациентов с персистирующей БА средней тяжести.
Монтелукаст натрия в комбинации с иГКС эффективен при терапии тяжелой БА и позволяет снижать дозу иГКС [34]. Поскольку синтез цистеиниловых лейкотриенов в дыхательных путях не тормозится ГКС, назначение антагонистов лейкотриеновых рецепторов дает дополнительный положительный эффект. Монтелукаст может применяться на этапе отмены или уменьшения дозы иГКС для сохранения достигнутого контроля астмы [35].
У пациентов с легкой персистирующей формой БА или на 1-й ступени терапии в качестве базисного препарата можно использовать либо низкие дозы иГКС, либо АЛТП, например, в виде монотерапии монтелукастом. Результаты проспективного рандомизированного исследования MOSAIC показали, что у детей в возрасте 6–14 лет с легкой персистирующей формой БА монтелукаст был сопоставим с флутиказоном по такому важному признаку контроля болезни, как увеличение количества дней, не требующих дополнительного назначения антиастматических препаратов по экстренным показаниям. При этом переносимость обоих препаратов была одинаковой и в целом оценивалась как хорошая [36].
Серьезной проблемой при выборе рациональной терапии является кашлевый вариант БА. Показано, что у таких пациентов 2-недельное лечение монтелукастом, кленбутеролом и комбинацией монтелукаст + кленбутерол оказалось эффективным. В группе больных, получающих монтелукаст (Сингуляр) в комбинации с кленбутеролом, значения пиковой скорости выдоха в утренние и вечерние часы значительно увеличились после 2 недель лечения по сравнению с соответствующими показателями до лечения [37].
Был проведен ретроспективный анализ медицинской документации детей с БА в возрасте 6–18 лет с целью определения эффективности применения новых антиастматических препаратов базисной терапии (второго поколения иГКС, β2-агонистов длительного действия, фиксированной комбинации иГКС/пролонгированных β2-агонистов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов) детей с тяжелым течением болезни.
Исследование показало, что у современных пациентов с БА (группа включала больных, получавших лечение в период с 2003 по 2007 г.), принимавших базисные препараты нового поколения, существенно лучше достигался контроль астмы, было меньше случаев, требующих назначения пероральных ГКС, минимальны ГКС-индуцированные неблагоприятные эффекты, чем у пациентов с историей терапии астмы 10-летней давности ( с 1993 по 1997 г.). Данный результат авторы исследования связали с использованием у детей с БА более эффективных современных препаратов, в т.ч. АЛТП [38].
Результаты изучения эффективности 12-недельного курса монтелукаста натрия (Сингуляра) в терапии различных фенотипов БА у 69 детей в возрасте от 3 до 16 лет показали, что препарат существенно уменьшает гипервоздушность легочной ткани, устраняет обструктивный вентиляционный дефект, восстанавливает чувствительность рецепторного аппарата бронхов и контролирует активность эозинофильного воспаления. Положительное влияние на исследуемые параметры детей с неатопической формой астмы было максимальным, включая полное восстановление вентилируемых объемов [39].
Показано, что применение монтелукаста пациентами в возрасте от 5 до 14 лет с БА, нуждавшимися в усилении базисной противовоспалительной терапии, позволило значительно улучшить показатели функции внешнего дыхания (ПСВ, ОФВ1), достичь контроля симптомов болезни в более короткие сроки и без увеличения средней терапевтической суточной дозы иГКС [40]. Использование этими детьми АЛТР в комбинации с иГКС уменьшило потребность в бронходилататорах короткого действия в период обострения болезни.
Установлено, что монтелукаст снижает частоту обострений БА, обусловленных вирусной инфекцией [41, 42]. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором хорошего клинического эффекта на АЛТР [27]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVIA (Prevention of Viral-Induced Asthma) изучалась эффективность применения монтелукаста в дозе 4 мг у детей 2–5 лет с интермиттирующей вирус-индуцированной БА с минимальной симптоматикой между обострениями. Препарат применяли в течение 48 недель [42]. В исследовании приняли участие 549 детей. При оценке эффективности учтены число обострений БА, их продолжительность и тяжесть, число дней без симптомов астмы, число курсов пероральных и иГКС и др. Доказано, что монтелукаст эффективно контролировал БА, триггером которой стали ОРИ. Отмечено снижение частоты обострений БА на 32 % (1,6 по сравнению с 2,34; р = 0,001 по сравнению с плацебо) и уменьшение частоты применения ГКС на 40 % (0,06 по сравнению с 1,10; р = 0,027 по сравнению с плацебо).
В педиатрической практике ценность препарата особенно высока в связи не только с доказанной противовоспалительной активностью, но и с удобством применения, отсутствием побочных эффектов, высоким уровнем безопасности, что подтверждают результаты исследования терапевтической эффективности монтелукаста (Сингуляр) при лечении детей с разными фенотипами БА, проведенного в НЦЗД РАМН [43–46].
Таблетированная форма монтелукаста, а также возможность однократного приема в сутки позволяют эффективно применять этот препарат у детей и достигать хорошей приверженности лечению, особенно при стероидофобии у родителей пациентов [46].
В Российской Федерации монтелукаст зарегистрирован в форме жевательной таблетки 4 мг для применения один раз в сутки детьми 2–5 лет и 5 мг – детьми 6–14 лет в форме таблетки, покрытой оболочкой; 10 мг – детьми 15 лет и старше. За рубежом детям от 6 месяцев до 2 лет показаны гранулы 4 мг (в России эта форма выпуска пока не зарегистрирована).
Сложность патогенеза болезни, широкий спектр и разнообразие вирусных возбудителей объясняют трудности предотвращения обострений вирус-индуцированной БА, что свидетельствует о важности дальнейшего поиска новых терапевтических подходов [47]. Модификаторы ЛТ как средство медиаторспецифической терапии БА на современном этапе считаются эффективными противовоспалительными препаратами профилактики обострений вирус-индуцированной астмы у детей.
